НОВЫЕ МАРКЕРЫ И МИШЕНИ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Метельская

НОВЫЕ МАРКЕРЫ И МИШЕНИ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Метельская В. А. д. б. н. , профессор ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины» Минздрава России ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России Кафедра биохимии 1

ЧТО ТАКОЕ БИОМАРКЕР? Биомаркеры – это параметры (характеристики), которые объективно измеряются и оцениваются как показатели нормальных биологических процессов, патогенетических процессов или фармакологических ответов на медикаментозное или немедикаментозное вмешательство Биомаркер должен быть надежным, легко измеряемым стандартизованными методами, специфичным и обладать прогностической ценностью Биомаркеры: - ключевые звенья метаболических нарушений? - дополнительные маркеры ранней диагностики? - мишени терапии? 2

Сегодня проводится множество исследований по идентификации новых биомаркеров, оценке их значимости Возникает вопрос: есть ли необходимость в поиске новых факторов (маркеров) риска)?

Атеросклероз – заболевание многофакторное К традиционным модифицируемым факторам риска атеросклероза относятся: артериальная гипертония, дислипопротеинемия, сахарный 4 диабет, курение, ожирение, гиподинамия

Факторы риска атеросклеротических заболеваний Модифицируемые – Курение – Дислипидемия • Повышенный ХС ЛНП • Низкий ХС ЛВП • Повышенный уровень ТГ – Артериальная гипертония – Сахарный диабет – Ожирение – Нерациоональное питание – Тромбогенные факторы – Гиподинамия – Избыточное потребление алкоголя Немодифицируемые - Случаи раннего развития КБС у близких родственников (в возрасте< 55 лет у мужчин и < 65 лет у женщин - Возраст 45 лет у мужчин и 55 лет у женщин - Мужской пол 5

Связь между уровнем ХС ЛНП и ХС ЛВП и риском развития ИБС в популяции 6

Липиды – физиологическая роль Источник энергии (1 г жира – 9, 3 ккал) (белки – 4, 1, углеводы – 4, этанол – 7, 0) 2. Структурный и функциональный компонент мембран клеток 3. Источник незаменимых жирных кислот, необходимых для биосинтеза эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов) 4. Транспортная форма жирорастворимых витаминов (А, D, E, K) 5. Регулируют уровень и биологические свойства липопротеидов плазмы крови 1. 7

Химическая структура основных липидов, входящих в состав липопротеидной частицы Холестерин Эфир холестерина Триглицериды Фосфатидилхолин Сфингомиелин 8

9

Классификация липопротеинов по плотности и размеру частиц Хиломикроны ЛО НП ЛПП ЛНП Ремнанты хиломикронов ЛВП 2 ЛВП 3 10

11

Аполипопротеины • Важнейшие функции: – – Структурный компонент липопротеидной частицы Активаторы трех основных ферментов, вовлеченных в метаболизм липидов: • Лецитин: холестерин ацилтрансфераза (ЛХАТ) • Липопротеинлипаза (ЛПЛ) • Печеночная триглицеридлипаза (ПТГЛ) – Лиганды, обеспечивающие связывание липопротеинов с рецепторами на поверхности клеток 12

Атерогенный баланс 13

Апо В/апо AI • Показывает соотношение между потенциально атерогенными апо В-содержащими ЛОНП, ЛПП, ЛНП, с одной стороны и антиатерогенными апо AI-содержащими ЛВП, с другой • Позволяет идентифицировать лиц с «обманчиво» нормальным уровнем ХС ЛНП (<3. 3 ммоль/л), но с высоким содержанием апо В, свидетельствуя о повышенном уровне мелких плотных частиц ЛНП • Методы количественного апо B и апо AI стандартизованы международными организациями (ВОЗ-МФКХ) • Низкие ошибки метода (CV <5%) • На измерение не влияет уровень ТГ вплоть до концентрации 10 ммоль/л • Забор крови может проводиться не натощак • Аналитическая процедура автоматизирована, определение стоит примерно столько же, сколько все остальные липиды или вч. СРБ 14

Транспорт липидов в составе липопротеинов плазмы крови 15

Прямой и обратный транспорт холестерина 16

Рецепторы ЛНП печени играют ключевую роль в регуляции уровня ХС ЛНП плазмы LDL 1. Brown MS, Goldstein JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979; 76: 3330 -3337. 2. Steinberg D, Witztum JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106: 9546 -9547. 3. Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 431 -438. 17

Баланс холестерина в организме Внепеченочные ткани Печень Кишечник ХС пищи и желчных кислот 300 мг ЛНП Холестерин ЛОНП Холестерин ГМГ-Co. A редуктаза ЛВП 1200 мг Ацетил-Co. A Синтезированный ХС 900 мг Стеролы фекалий Эндогенный синтез ХС в печени и внепеченочных тканях составляет около 900 мг/сутки; около 300 мг/сутки поступает с пищей из кишечника. В нормальных физиологических 18 условиях примерно столько же ХС (около 1200 мг/сутки) выводится из организма

Итак, • Уровень холестерина в плазме (сыворотке) крови) определяется активностью процессов его биосинтеза в печени и абсорбции в кишечнике • Регуляция синтеза и выведения холестерина из организма контролируется рядом механизмов, функционирующих по принципу «обратной связи» • При нарушении процессов синтеза, абсорбции и транспорта холестерина в составе липопротеинов развивается дислипопротеинемия 19

Определение ХС ЛОНП и ХС ЛНП в плазме (сыворотке) крови Общий ХС= ХС ЛНП + ХС ЛОНП + ХС ЛВП Расчет ХС ЛОНП : в ммоль/л: ХС ЛОНП = ТГ/2, 2 в мг /дл: ХС ЛОНП = ТГ/5 Расчет ХС ЛНП( формулa Friedwald, 1972)* в ммоль/л: ХС ЛНП=ОХС - ТГ 2. 2 -ХС ЛВП / в мг/дл: ХС ЛНП=ОХС ТГ/5 -ХС ЛВП *если уровень ТГ менее 4. 5 ммоль/л или 400 мг/дл 20

Лабораторная диагностика дислипидемий (ДЛП) 1. Скрининговые исследования Цель: выявление ДЛП 2. Диагностические исследования Цель: выявление характера ДЛП, оценка суммарного риска ИБС 3. Мониторинг терапии Цель: оценка эффективности, диагностика осложнений 21

Вторичные дислипидемии, причины Метаболические Сахарный диабет Липодистрофия Болезни накопления гликогена Заболевания почек Хроническая почечная недостаточность Гломерулонефрит Заболевания печени Цирроз Гормональные Эстрогены Прогестероны Гормон роста Заболевания щитовидной железы (гипотироидизм) Кортикостероиды Стиль жизни Гиподинамия Ожирение Диета, обогащенная жирами (насыщенными) Избыточное потребление алкоголя Лекарственные препараты Глюкокортикоиды; Эстрогены, Тиазидные диуретики, Бета-адреноблокаторы; Тестостерон; Иммуносупрессанты (циклоспорин); Антивирусные 22 препараты (ингибиторы протеаз)

Методы измерения ХС ЛНП Расчетная величина ХС ЛНП включает ряд ограничений: - Накопление методологических ошибок (3 измерения: ОХС, ТГ, ХС ЛВП) - При ТГ> 4. 5 ммоль/л не всегда сохраняется постоянство соотношения ХС/ТГ в ЛОНП Применение формулы Фридвальда не показано, если кровь взята не натощак (III C). В данном случае целесообразно определять уровень ХС не. ЛВП По возможности следует определять ХС ЛНП прямыми методами • Гомогенные методы (3 -го поколения), характеризуются хорошей воспроизводимостью и высокой специфичностью; их преимуществом является одноэтапность определения и нечувствительность к вариациям уровня ТГ • Получено хорошее совпадение результатов при определении ХС ЛНП прямыми методами и его расчетом по формуле Фридвальда • Хотя в большинстве клинических исследований уровень ХС ЛНП был рассчитан по формуле Фридвальда, в рекомендациях 2011 г. предложено использовать именно прямые методы количественного определения ХС ЛНП в сыворотке крови 23

Методы определения уровня ХС липопротеинов плазмы крови 1. 2. 3. 4. Ультрацентрифугирование Электрофорез Расчет по формуле Фридвальда Прямые методы 5. 6. 4. 1. Химическая преципитация (гепарин, поливинилсульфат, декстрансульфат) 1 -е поколение 7. 4. 2. Иммунопреципитация (поликлональные антитела к апо AI, E - 2 -поколение 8. 9. 4. 3. Гомогенные – 3 -е поколение Основные преимущества – полная автоматизация и прямое определение ХС ЛНП; CV <4% 10. В настоящее время доступно 5 прямых методов определения ХС ЛНП: Kyowa Medex (Roche Diagnostics) Daiichi Pure Chemicals Wako Pure Chemical Industries Denka Seiken International Reagents Corp. 24

Какой параметр следует оценивать: ХС ЛНП, ХСне ЛВП, апо В или количество и качество частиц ЛНП? Уровень ХС ЛНП – суррогатный маркер количества частиц ЛНП Доказана связь повышенного уровня ХС ЛНП с риском развития ИБС ХС ЛНП – мишень липид-снижающей терапии ХСне. ЛВП = Общий ХС – ХС ЛВП характеризует все апо В-содержащие липопротеиды, осуществляющие прямой транспорт ХСне. ЛВП/ХС ЛВП – отражение отношения апо В/AI – лучший маркер развития ИМ в INTERHEART Study 25

Таблица определения риска смерти от ССЗ на ближайшие 10 лет для пациентов из регионов Европы с высоким риском развития ССЗ Женщины Мужчины EUROPEAN GUIDELINES ON CVD PREVENTION Third joint European societies’ task force on cardiovascular disease prevention in clinical practice, 2003 26

Изменение величины риска при учете уровня ХС ЛВП для мужчин 27

30 -year risk of cardiovascular disease Показатель, единицы измерения Факторы риска ССЗ В калькулятор 30 -летнего риска ССЗ вводятся значения отдельных факторов риска Пример 1 Пример 2 м/ж м ж лет 29 50 мм рт. ст. 130 180 Общий ХС мг/дл (ммоль/л) 150 (4, 0) 200 (5, 3) ХС ЛВП мг/дл (ммоль/л) 55 (1, 5) 60 (1, 6) Курение да / нет нет да / нет да да / нет нет 7% 51% 3% 27% Пол Возраст САД Прием антигипертензивных препаратов Сахарный диабет Суммарный риск всех проявлений ССЗ Суммарный риск «жестких» конечных точек ССЗ 28 Примечание: величина значений ХС в ммоль/л определяется делением величины в мг/дл на 37, 5

Целевые уровни - 2011 Рекомендации У пациентов с ОЧЕНЬ ВЫСОКИМ уровнем кардиоваскулярного риска (документированная ИБС, сахарный диабет типа 2 и типа 1 с поражением органовмишеней, умеренная или выраженная хроническая почечная недостаточность или уровень риска по шкале SCORE ≥ 10%) Целевой уровень ХС ЛНП < 1. 8 ммоль/л ( 70 мг/дл) и/или, если не удается достичь целевого уровня, снижение уровня ХС ЛНП на 50% и более Класс Уровень I A У пациентов с ВЫСОКИМ уровнем кардиоваскулярного риска (значительно повышен уровень отдельных факторов риска, или уровень риска по шкале SCORE ≥ 5%, но <10%) Целевой уровень ХС ЛНП < 2. 5 ммоль/л ( 100 мг/дл) IIa A У лиц с УМЕРЕННЫМ уровнем кардиоваскулярного риска (по шкале SCORE ≥ 1%, но <5%) Целевой уровень ХС ЛНП < 3. 0 ммоль/л ( 115 мг/дл) IIa С Если мишенью терапии служит уровень ХС не. ЛВП, целевые значения для пациентов очень высокого риска < 2. 6 ммоль/л (100 мг/дл), для пациентов высокого риска <3, 3 ммоль/л (130 мг/дл) (IIa B) Целевой уровень апо В <80 мг/дл и <100 мг/дл для лиц очень высокого и высокого риска (IIa B) 29

Приблизительно 20% всех сосудистых событий происходит в отсутствие этих факторов риска, а половина из них происходит у лиц без выраженного нарушения липидного спектра Иными словами, существует «добавочный» или «остаточный» риск, который, не удается объяснить с помощью традиционных факторов риска и который, вероятно, связан с наличием каких-то других, «новых» факторов или маркеров Возникает необходимость скрининга этих маркеров с целью идентифицировать пациентов на ранних (доклинических) стадиях заболевания и пациентов высокого риска Успехи молекулярной биологии и генетики и бурное развитие новых технологий, позволяющих проводить детекцию множества маркеров, могут внести существенный вклад в расширение использования биомаркеров и как факторов риска, и как мишеней целенаправленного воздействия, и как маркеров определения эффективности лечения 30

Ø К «нетрадиционным» факторам риска (биомаркерам) относят: - нарушения в системе регуляции транспорта липидов в составе липопротеидов; метаболические нарушения жировой ткани, сопряженные с абдоминальным ожирением; дисфункцию сосудистого эндотелия; воспаление сосудистой стенки тромбогенные факторы сопряженные с дислипидемиями нарушения обмена углеводов; биологические маркеры хронического стресса другие (неизвестные? ) 31

«Нормальный» уровень ХС ЛНП может быть обманчив. . . 32

Механизмы образования высокоатерогенных мелких плотных ЛНП при абдоминальном ожирении l Ожирение l l l Высокоуглеводная диета Инсулинорезистентность Наследственность Пул ТГ Pattern (Тип) A ЛПЛ Мелкие ЛОНП ЛПП <1. 0 ммоль/л Крупные ЛНП Низ кий Высо кий ЛНП-R ТГ плазмы ЛПЛ Крупные ЛОНП ЛПЛ/ПЛ Ремнанты ХС CETP Мелкие ЛНП ПЛ Мелкие ЛНП >2. 0 TG ммоль/л ЛВП Мелкие ЛВП Pattern (Тип) B Adapted from Berneis KK, Krauss RM. J Lipid Res. 2002; 43: 1363 -1379. 33

Связь между плотностью, размером и подвижностью липопротеиновых частиц 34

35

Система Липопринт (“Lipoprint” компании Quantimetrix, США) -это устройство, позволяющее оценить уровень ХС во всех фракциях и подфракциях липопротеинов в плазме или сыворотке крови - разделение липопротеинов по размеру частиц происходит в полиакриламидном геле - результаты анализируются с помощью специальной программы, которая позволяет: рассчитать уровень ХС в каждой субфракции представить результаты в виде цветного спектра, что обеспечивает простоту интерпретации результатов 36

Подфракции ЛНП (в % от площади ЛНП+ЛПП) «ЛИПОПРИНТ» -СИСТЕМА Подфракции ЛНП и размер частиц Степень поражения коронарных артерий Без выраженных стенозов (n=10) 2 -3 сосуда стеноз > 75% (n=75) ЛНП 1 35, 2 ± 1, 5 30, 1 ± 0, 8* ЛНП 2 12, 6 ± 2, 4 16, 8 ± 0, 8* ЛНП 3 следы 4, 5 ± 0, 5 ЛНП 4 ЛНП 5 нет 1, 6 ± 0, 2 2 -3 сосуда стеноз >75% (n=75) * p < 0, 05 Наличие мелких плотных частиц ЛНП можно рассматривать как маркер выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий у лиц с одинаковым уровнем ХС ЛНП 37 Метельская В. А. , Гаврилова Н. Е. , Перова Н. В. , Озерова И. Н.

38

Четко установлено и общепринято, что повышенный уровни ЛП(а) – фактор риска ССЗ, ЦВЗ, заболеваний периферических сосудов Физиологическая роль: не ясна. Патофизиологическая роль: проатерогенный эффект - за счет ЛНП); протромботический эффект - за счет угнетения фибринолиза; ЛП(а) обнаруживают в атеросклеротических бляшках Апо(а) конкурирует с плазминогеном за места связывания на фибрине и на эндотелиальных клетках и, тем самым, вытесняет плазминоген, который, превращаясь в плазмин, расщепляет фибрин для растворения сгустков крови 39

Измерять уровни ЛП(а) следует: – у пациентов с ранними случаями ССЗ, в том числе при подозрении на генетическую предрасположенность), – у больных ССЗ без традиционных факторов риска, – у тех, у кого гиперхолестеринемия не снижается при терапии статинами, – у пациентов с заболеваниями почек, – у тех, кому назначена ангиопластика, – у тех, кому назначено АКШ – при СД 1 и 2 типа – при очень высоких уровнях ХС ЛНП и/или апо В Уровень ЛП(а) в крови определяется генетически – длиной гена, кодирующего апо(а). Уровень ЛП(a) в плазме обратно пропорционален размеру белка апо(а): чем меньше размер апо(а), т. е. чем меньше в нем доменов «kringle IV» , тем выше уровень ЛП(а) в плазме и наоборот. Диапазон концентраций ЛП(а) у разных лиц колеблется от 0, 1 до 200 мг/дл; Низкий риск: 14 -30 мг/дл; высокий: 31 -50 мг/дл; очень высокий: >50 мг/дл 40

Эндогенный биосинтез холестерина Статины 41

МОНИТОРИРОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БЕЗОПАСНОСТИ К нежелательным явлениям при терапии статинами относят: - Увеличение в сыворотке крови печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) - Увеличение в сыворотке крови уровня билирубина, креатинина - Повышение в сыворотке крови КФК Контроль показателей безопасности осуществляют: - На старте терапии - Через 12 недель от начала терапии - При титровании дозы препарата - При повышении значений выше 3 -кратного значения верхнего предела нормы В большинстве случаев повышение показателей безопасности носит преходящий характер; при снижении дозы или отмене препарата показатели нормализуются 42

Существуют группы пациентов, у которых терапия статинами не приводит к достижению целевых уровней ХС и ХС ЛНП к ним относятся: 1. Пациенты очень высокого риска, у которых не удается достичь целевых значений ХС ЛНП или снизить его уровень на 50% 2. Пациенты, устойчивые к терапии статинами 3. Пациенты, непереносящие статины 4. Больные гетерозиготной (гомозиготной) гиперхолестеренемией 43

Новые мишени снижения уровня ХС ЛНП Снижение продукции ЛОНП в печени Секреция в кровь ЛОНП триглицериды ЛОНП Липидация апо В Гидролиз триглицеридов Деградация ЛНП-рецептора Усиление захвата ЛНП печенью ЛНП Антитело Мишени новых липид-снижающих препаратов и механизмы их действия: • ЛОНП-апо В (ингибирование синтеза апо В - антисмысловые олигонуклеотиды, мипомерсен) • ЛОНП-апо В (ингибирование липидной нагрузки на насцентный апо В - ингибитор микросомального ТГтранспортного белка (МТР), ломитапид) • ЛНП (влияние на катаболизм - сохранение/усиление рециклирования ЛНП-рецептора -ингибиторы PCSK 9) 44 M. Cuchel, et al, 2014

Мипомерсен – антисмысловой олигонуклеотид Холестерин ЛОНП Мипомерсен Апо В Триглицериды ЛОНП ЛПП ЛНП 1 ЛНП 2 ЛНП 3 ЛП(а) Мипомерсен связывается с м. РНК апо В, блокирует его синтез. ХС ЛНП снижается на 26%, апо B на 31%, ЛП(a) на 14 -18% 45

46

PCSK 9 - новый маркер гиперхолестеринемии/ новая мишень терапии ü PCSK 9 (proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9 – субтилизин/кексин тип 9 -подобная пропротеинконвертаза) – протеаза, секретируемая печенью и опосредующая деградацию ЛНП-рецепторов ü Избыточная экспрессия PCSK 9 у трансгенных мышей или инфузия рекомбинантного PCSK 9 мышам снижает уровень рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцитов, приводя к гиперхолестеринемии ü Обнаружены мутации, сопряженные с низкой активностью PCSK 9 и, соответственно, с низким уровнем ХС ЛНП и с высокой активностью PCSK 9 и гиперхолестеринемией ü Подавление активности PCSK 9 (с помощью моноклональных АТ) представляет собой потенциально новый механизм снижения ХС ЛНП (на 70%) и ЛП(а) на 30% 47

PCSK 9 регулирует экспрессию рецепторов ЛНП на гепатоцитах 1. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, et al. J Lipid Res. 2007; 48: 1488 -1498. 2. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. J Lipid Res. 2009; 50(suppl): S 172 -S 177 48

Экспрессия Р-ЛНП и PCSK 9 активируются при снижении уровня внутриклеточного холестерина *[SREBP] = белок, связывающий стеролрегулирующие элементы Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 431 -438. 49 1. Dubuc G, Chamberland A, Wassef H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 1454 -1459.

Анти-PCSK 9 моноклональные антитела (m. ABs) блокируют взаимодействие PCSK 9/Р-ЛНП и могут снизить уровень ХС ЛНП 1. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106: 9820 -9825. 50

Достижения в области изучения PCSK 9 2003 2004 Открытие мутаций, повышающих активность протеинконвертазы субтилизин/кексин тип 9 (PCSK 9) , обуславливающих аутосомнодоминантную гиперхолестеринем и 1 Было показано, что гиперэкспрессия PCSK 9 у мышей приводит к фенотипу с отсутствием ЛПНПрецептора 2 2007 2009 2010 Исследователи Моноклональные Амджен опубликовали Амджен сообщают, антитела против кристаллическую что антитела PCSK 9 начинают структуру PCSK 9 против PCSK 9 могут снижать уровень холестерина у мышей и приматов 4 Перепечатано из "Кристаллическая структура PCSK 9: регулятора уровня ЛПНП-холестерина в плазме", стр. 545 -552, Copyright (2007), с разрешения Elsevier Structure, т. 15, Piper DE, et al. 1. Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003; 34: 154 -156. 2. Maxwell KN, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101: 7100 -7105. 3. Piper DE, et al. Structure. 2007; 15: 545 -552. 4. Chan JCY, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106: 9820 -9825. 5. Dias C, et al. Circulation. 2011; 124: Abstract 10701. исследовать у людей 5 Первый образец PCSK 9 - нейтрализующего антитела, снижающего ХС ЛПНП in vivo 51

Полигенная природа гипертриглицеридемии: значение в определении (дефиниции), диагностике и контроле Citation: The Polygenic Nature of Hypertriglyceridaemia: Implications for Definition, Diagnosis and Management Lancet Diabetes Endocrinol 2013. Published Online: 23 декабря 2013 От лица группы экспертов Европейского Общества по изучению Атеросклероза RA Hegele, HN Ginsberg, MJ Chapman, et al 52

ICD No Тип ГЛП (Фредриксон) MIM No Уровни липидов Уровни ЛП E 78· 3 ГЛП тип 1 Семейная гиперхиломикронемия 238600 ↑ТГ ↑ХМ E 78· 0 ГЛП тип 2 A Семейная гиперхолестеринемия 143890 ↑ХС ↑ЛНП E 78· 4 ГЛП тип 2 B Комбинированная гиперлипопротеинемия 144250 ↑ХС ↑ТГ ↑ЛОНП ↑ЛНП E 78· 2 ГЛП тип 3 Дисбеталипопротеинемия 107741 ↑ХС ↑ТГ ↑ЛПП E 78· 1 ГЛП тип 4 Первичная гипертриглицеридемия 144600 и 145750 ↑ТГ ↑ЛОНП E 783 ГЛП тип 5 Смешанная гипертриглицеридемия 144650 ↑ХС ↑ТГ ↑ЛОНП ↑ХМ 53

• Уровень триглицеридов в плазме крови служит биомаркером циркулирующих в кровотоке триглицерид-богатых липопротеинов и продуктов их метаболизма (ремнантов ЛОНП - натощак и ХМ – после приема пищи) • Согласно генетической шкале риска (genetic risk scores, GRS) гипертриглицеридемия (Гипер. ТГ) – мягкая или умеренно выраженная – носит полигенный характер и определяется совокупным влиянием обычных и редких вариантов более чем 30 генов • Причиной редких аутосомно-рецессивных форм моногенной гипертриглицеридемии могут быть приводящие к заметным отклонениям мутации в 6 генах • Гипертриглицеридемия усиливается под влиянием ненаследственных факторов : избыток жира и простых углеводов в пище, заболевания (СД, панкреатит и др. ), приём лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды и др. ) 54

Липопротеины и артериальная стенка Частицы липопротеидов разных классов в просвете сосуда: ХМ, ЛОНП (преβ-ЛП) ЛНП (β-ЛП) ЛВП ( -ЛП) интима медия Хиломикроны ЛВП ЛОНП ЛНП 55

Стратегии терапии гипертриглицеридемии (1) Уровень ТГ Цели терапии Стратегии терапии Умеренно повышен: 2, 0 -9, 9 ммоль/л (175 -885 мг/дл) Приоритетная: профилактика ССЗ • Выявление и коррекция вторичных факторов • Стратегия немедикаментозной терапии: - снижение веса - снижение потребления алкоголя - снижение потребления простых сахаров - увеличение аэробных физических нагрузок - снижение потребления углеводов - замена транс-жиров и насыщенных жиров на мононенасыщенные - увеличение в диете омега-3 -жирных кислот • Терапия статинами при необходимости контроля уровня ХС ЛНП: - если ХС ЛНП близок к целевому - титровать дозу статина до достижения целевого ХС ЛНП и ХС не-ЛВП - если уровень ХС ЛНП на целевых значениях, но ХС не-ЛВП повышен, титровать дозу статина или добавить фибрат, ниацин или 56 омега-3 -ПНЖК Первичная: достижение целевого уровня ХС ЛНП Вторичная: достижение целевого уровня ХС не-ЛВП, который на 0, 8 ммоль/л выше целевого ХС ЛНП, или апо В<0, 8 г/л

Стратегии терапии гипертриглицеридемии (2) Уровень ТГ Цели терапии Высокий: ≥ 10 ммоль/л ( 885 мг/дл) Приоритетная: снижение уровня ТГ и профилактика острого панкреатита Другие цели: Достижение целевых уровней ХС ЛНП и ХС не. ЛВП после снижения риска панкреатита (см. выше) Стратегии терапии • Выявление и коррекция вторичных факторов • Немедикаментозная терапия: - При остром панкреатите заменить пероральное питание внутривенной регидратацией, затем постепенное введение пищи (часто и небольшими порциями), затем длительный период строгого ограничения жиров (<20% суточного калоража за счет жиров) - снижение веса - снижение потребления алкоголя - снижение потребления простых сахаров - снижение потребления углеводов - замена транс-жиров и насыщенных жиров на мононенасыщенные • Рассмотреть возможность перорального приема жиров, содержащих ЖК средней длины 57 - увеличение аэробных физических нагрузок - увеличение в диете омега-3 ПНЖК

Активаторы PPAR : комплекс действий на факторы, вовлеченные в атерогенез PPAR Апо CIII ß –окисление Ингибитор ЛПЛ î ЖК ì ЛПЛ ì Апo A-I ì Aпo A-II ì ЛОНП î ЛНПî TГ î Хиломикроныî ЛОНП î ЛВП ì

MTP - микросомальный белокпереносчик триглицеридов - участвует в сборке ЛОНП в печени и ХМ в кишечнике - ингибиторы МТР – потенциальные холестерин-снижающие препараты Однако повышение ферментов печени и гепатостеатоз как основные побочные явления, приостановили испытания (Lomitapide) 59

60

• Согласно современным рекомендациям, определение уровня ТГ следует проводить в плазме/сыворотке крови, взятой натощак, т. е. через 12 -14 часов голодания • Большинство людей значительное время суток находятся в постпрандиальном состоянии • Вопрос о необходимости оценки уровня ТГ и ХС в ремнантных липопротеинах после приема пищи приобретает значимость с точки зрения улучшения стратификации кардиоваскулярного риска, поскольку эти данные могут, по крайне мере отчасти, свидетельствовать о скорости клиренса постпрандиальных липидов • Если при нормолипидемии уровень постпрандиальных липидов и апобелков незначительно отличается от состояния натощак, то улиц с ДЛП площадь под кривой для ТГ-богатых липопротеинов в 3 -4 раза больше, что увеличивает атерогеный потенциал 61

Антиатерогенные свойства ЛВП Обратный транспорт холестерина Антиапоптоз Антитромбогенное действие Антивоспалительное действие Антиоксидантное действие Усиление действия NO и улучшение функции эндотелия 62

ФУНКЦИИ ЛВП • Низкий уровень ХС ЛВП считается независимым фактором риска ССЗ у мужчин и женщин • Частицы ЛВП отличаются сложной структурой, которая может обеспечивать как антиатерогенные, так и проатерогенные (провоспалительные) свойства • Проводятся исследования по изучению значимости количественного определения ЛВП (ХС ЛВП) и их роли в снижении риска ССЗ 63

64

Являются ли ЛВП мишенью терапии? Поскольку ЛВП высокогетерогенны по размеру, плотности, заряду, белково-липидному составу, что обусловливает различные функции тех или иных подфракций ЛВП Очевидно, что измерение только уровня ХС ЛВП не дает информации о функционировании этих липопротеидов в норме и нарушениях при патологии 65

Механизм переноса холестерина из ЛВП в ЛНП 1)CETP (БПЭХС) проникает в HDL (ЛВП) 2)Образование пор с обоих концов CETP 3)Поры сопрягаются с полостью в молекуле CETP, образуя канал для переноса ЭХС Препараты (3 фаза): anacetrapib and evacetrapib Иллюстрация Gang Ren / Berkeley Lab. ) 66

Немедикаментозная терапия - модификации стиля жизни на уровень ХС ЛВП и компоненты ЛВП Терапевтическое воздействие Увеличение ХС ЛВП, % Механизм действия Увеличение физической (аэробной) нагрузки: 5 30 мин занятий в неделю 5 -10 Увеличение: продукции пре-β-ЛВП; активности ОТХС; ЛПЛ; атеропротективных субпопуляций ЛВП Отказ от курения 5 -10 Увеличение: ЛХАТ; активности ОТХС Снижение: БПЭХС Снижение массы тела 0. 35 мг/дл Увеличение: ЛХАТ, ЛПЛ, ОТХС на кг снижения веса Потребление алкоголя (умеренное) Модификация диеты (n-3 ПНЖК, n-6 ПНЖК, МНЖК) 5 -15 Увеличение: ABCA 1, апо AI, PON Снижение: БПЭХС 0 -5 Увеличение: атеропротективных субпопуляций ЛВП Снижение: ХС ЛНП/ХСЛВП 67

Двойное ингибирование поступления холестерина в организм человека: воздействие на продукциюхолестерина (статин) и его всасывание (эзетимиб) 68

Новая пирамида здорового питания – ежедневный пищевой рацион Молочные продукты Овощи, фрукты Растительные масла: оливковое. подсолнечное соевое, кукурузное 69

У лиц, не потребляющих алкоголь, риск КБС выше, чем у потребляющих регулярно в умеренных количествах Риск резко возрастает при увеличении потребления алкоголя, в основном из-за увеличения частоты АГ, цереброваскулярных заболеваний, жизнеугрожающих аритмий, внезапной смерти Доказана J (U)-образная связь между потреблением алкоголя и риском ИБС 70

Сегодня проводится множество исследований по идентификации новых биомаркеров, оценке их значимости Возникает вопрос: есть ли необходимость в поиске новых факторов (маркеров) риска)? Поскольку 40 -50% больных ИБС не имеют сильно выраженных факторов риска, Ответ – ДА Это лица промежуточным риском, который необходимо вовремя выявить с помощью биохимических, генетических, инструментальных маркеров, чтобы он не перешел в категорию высокого риска или уже больного

Итак, что такое биомаркер? Это некий показатель, содержание и/или активность и/или наличие/отсутствие которого свидетельствует о нарушениях той или иной (или одновременно нескольких) метаболических систем организма Что такое персонализированная медицина? Это умение (возможность) назначить нужный препарат именно тому пациенту, которому он необходим, в адекватной дозе и в подходящее время (срок), а также получение информации от пациента о том, удалось ли достичь целевых уровней того или иного показателя и/или уменьшить (устранить) проявления заболевания или их выраженность Появление и использование новых биомаркеров тесно связано с развитием новых технологий, включая генетику/геномику, протеомику, метаболомику, липомику, а также биоинформатику, которые в совокупности позволят получить данные, и затем обработать, оценить и интерпретировать получаемую информацию 72

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Знания о новых биомаркерах, механизмах их действия, способах их количественного определения и умение интерпретировать результаты лежат в основе выбора той комбинации (сочетания, набора, панели) измеряемых в крови биохимических показателей, которая позволит установить, характер и выраженность метаболических нарушений, детерминирующих ранние стадии формирования атеросклеротического поражения и его прогрессирования и выбрать адекватную (персонализированную) 73 терапию

Что изучают «-омики» ? 74

Биомаркеры: - ключевые звенья метаболических нарушений? - Да - дополнительные маркеры ранней диагностики? - Да - мишени терапии? - Да 75

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! 76