Новые лекарственные формы Санкт-Петербургская государственная химико-

Структура фармрынка России Больничные 15% Оригинальные ЛС ОТС Отечественные ЛС 20% закупки 25% Прямые 5% 32% гос. закупки Импортные Аптечные 80% Дженерики 80% продажи 75% Rx ЛС 68% каналы дистрибуции патентный статус ЛС происхождение Источник: RMBC USPC© 2000 * Job # *

Виды конкурентных преимуществ Д Более низкие и Специализация издержки а Ши п рок а ий з А-1 А-2 о Снижение издержек Уникальность и качество н к о Узк н ий к у р Б-1 Б-2 е Акцент на низкие Дискретная н издержки специализация ц и и USPC© 2000 * Job # *

Виды модификаций • Более удобный режим дозирования (медленно высвобождающаяся форма лекарственного препарата, позволяющая, например, изменить режим дозирования с 3 -х до 2 -х раз в сутки) • Новая фармацевтическая форма оригинального лекарственного препарата (например, препарат был только в форме таблеток, дополнительно разработана форма лекарственного препарата в виде пластыря, спрея и т. п. ) • Новые показания и новые области применения оригинального лекарственного препарата в результате проведения дополнительных клинических испытаний • Расширение применения лекарственного препарата другими возрастными группами (например, создание новой формы оригинального лекарственного препарата для детей) • Модификация упаковки лекарственного препарата (более характерно для безрецептурных препаратов) USPC© 2000 * Job # • Перевод оригинального лекарственного препарата из рецептурной в безрецептурную категорию отпуска *

Разработка нового лекарственного средства (с клинической точки зрения) 10, 000 • (био)химический синтез Субстанций ФАЗА 1: Здоровые пациенты: Эффекты на организм, Определение дозы, фармакокинетика • Отдельные ткани ФАЗА 2: • Клетки Отобранные пациенты: • Изолированные органы Влияние на заболевание; 4. Животные безопасность, эффективность, дозировка, фармакокинетика ФАЗА 4 ФАЗА 3: Обширное Группа пациентов: использование Сравнение со USPC© 2000 стандартной * Job # Появление рисков, 1 * отсроченных по терапией времени 0

От фармацевтической субстанции до лекарственного препарата (с технологической точки зрения). Звенья

Алгоритм разработки ЛС USPC© 2000 * Job # *

История развития и совершенствования ЛФ • Вероятно, самой древней лекарственной формой являются порошки. О них упоминается в древнеегипетских папирусах, в работах Гиппократа, Диоскорида, Авиценны. Прописи порошков встречаются во всех известных нам диспенсаториях, антидотариях и, наконец, в фармакопеях. • Пилюли как лекарственная форма существуют в течение многих тысячелетий. О пилюлях упоминалось еще в папирусе Эберса, пилюли готовил в своей аптеке Гален. В диспенсатории В. Корда имелось 17 прописей этой лекарственной формы, в Венском диспенсатории — 27, а в Эдинбургской фармакопее (1758) — 50 наименований • Желатиновые капсулы в 1839 г. предложил Мозес, и их производство было сравнительно неплохо поставлено во Франции уже к 1841 г. В Германии желатиновые капсулы были разработаны в 1841 г. фармацевтом Симоненом • Из всех твердых лекарственных форм наиболее прогрессивной является форма таблеток, предшественниками которых являлись лепешки и пастилки. Пресс для изготовления таблеток был предложен Брокодоном в 1842 г. и внедрен в практику Розенталем И. в 1872 г. • Мази были известны уже древним египтянам — сохранились фрески в храмах, показывающие весь технологический процесс приготовления этой лекарственной формы, начиная от измельчения веществ, входящих в состав мазей, и заканчивая их расфасовкой в специальные формы. USPC© 2000 * Job # *

История развития и совершенствования ЛФ USPC© 2000 * Job #

История развития и совершенствования ЛФ • Особое место в истории развития лекарственных форм принадлежит парентеральным формам, началом которых следует считать внутривенное введение в 1656 г. раствора опия в вине собаке, которое осуществил английский профессор хирургии в Лондоне Кристофер Врен. • Термин «эмульсия» впервые встречается в Оксфордском энциклопедическом словаре 1612 года издания и относится к фармацевтической эмульсии из сладкого миндаля. • Термин «decoctum» встречается впервые в Нюрнбергской фармакопее (1665), а термин «infusum» — в Эдинбургской (1758). USPC© 2000 * Job # *

Какие существуют классификации ЛФ в России • 1. По агрегатному состоянию • - наиболее старая, • - удобна для первичного разделения ЛФ. • - частично определяет скорость действия лекарственного препарата • - в известной мере сопряжено с определенными технологическими процессами. • 2. Основанная на способе применения • - более совершенная • - имеет важное значение для врача, • - однако ее недостатком является то, что разные ЛФ, отличающие друг от друга по виду, технологии, относятся к единой группе. • - путь ведения определяет силу и скорость проявления действия лекарственного вещества. • 3. Дисперсиологическая (на основе строения дисперсных систем). • - структурный тип ЛФ определяет технологическую схему. - позволяет предвидеть стабильность ЛФ в процессе хранения как гомогенных USPC© 2000 * Job # (устойчивых), так и гетерогенных (нестабильных) систем. * - дает возможность визуально оценивать качество приготовленного препарата

По агрегатному состоянию • Твердые ЛФ: сборы, порошки, таблетки, свечи, горчичники, капсулы. Жидкие ЛФ: растворы, суспензии, эмульсии, капли, настои, отвары, микстуры, примочки. Мягкие ЛФ: мази, пластыри, суппозитории, капсулы желатиновые, пасты. Газообразные ЛФ: газы, пары, аэрозоли. USPC© 2000 * Job # *

По пути введения • Энтеральный • -через рот • -под язык • -через прямую кишку • Парентеральный • - нанесение на кожу • - на слизистые (глазные, назальные, • ушные) • - в кровеное русло (инъекционные) USPC© 2000 * Job # *

По дисперсионной классификации • Свободнодисперсные • Связаннодисперсные USPC© 2000

USP Expert Committee on Pharmaceutical Dosage Forms Categories of Pharmaceutical Dosage Forms ® A “Taxonomy” Proposal The taxonomy charts given here only incorporate dosage forms that are actually named in monogrphs of the USP/NF. FIRST TIER Delineated by the tissues to which the active is first delivered by the dosage form. SECOND TIER The criterion for this grouping is based on the general type of dosage form involved. THIRD TIER Individual dosage forms grouped depending on the release pattern of the active. NOTE: In some dosage forms it may be advisable to preface titles with a descriptor. For example “Topical Cream”, “Vaginal Insert” or “Otic Solution”. USPC© 2000 * Job # *

Categories of Pharmaceutical Dosage Forms FIRST TIER CATEGORY DELIVERY ROUTE [i. e. based on tissues to which active delivered] ® Gastro-intestinal Tract Mucosal Membranes lungs Tissues or Body Fluids IV IM SC Skin surface [by injection] etc nasal otic vaginal trans- dermal oral ophth- urethral topical almic oro- rectal phary ngeal 7 8 9 4 3 4 5 6 10 SECOND TIER CATEGORY DOSAGE FORM [i. e. based on the general type of dosage form] [ Indicates page number of second tier] USPC© 2000 * Job # *

Categories of Pharmaceutical Dosage Forms Skin surface [Dermal] ® topical [NOTE: May preface titles with “topical”, e. g. “Topical cream”] SECOND TIER CATEGORY DOSAGE FORM [i. e. based on the general type of dosage form] 8 semi-solids solids liquids powders patches collodions solutions suspensions plasters foams ointments aerosols films pastes emulsions creams gauzes tapes w/o o/w gels sticks THIRD TIER CATEGORY TYPE OF RELEASE [i. e. based on the RELEASE PATTERN OF THE ACTIVE] USPC© 2000 * Job # *

Categories of Pharmaceutical Dosage Forms [possible common Third Tier categorization] THIRD TIER CATEGORY ® TYPE OF RELEASE [i. e. based on the RELEASE PATTERN OF THE ACTIVE] Conventional release Modified release * (immediate release) Extended release [Slower rate] Delayed release [Delayed onset] * Use of “conventional release” is encouraged. The term “immediate” has been widely used in place of Targeted release the less misleading and more appropriate term [Specific organ/tissue] “conventional” with reference to dosage form nomenclature. Pulsatile release [Fractions released at time intervals] Orally disintegrating [Faster rate than conventional] Orally dispersing [Faster rate than conventional] USPC© 2000 * Job # *

Лекарственные формы по систематической классификации • Поколения ЛФ • 1 st пок. – неизменное (немодифицированное высвобождение) • 2 nd пок. – модифицированное высвобождение • 3 rd пок. – направленные системы доставки ЛС (targeted distribution drug delivery systems – TDDS) USPC© 2000 * Job # *

Модифицированные и немодифицированные ЛФ • I. Пок. . – распадаемость ЛФ и растворение ЛС – спонтанный процесс • всасывание и распределение ЛС основано только на физико-химических свойствах ЛС • II. пок. Высвобождение ЛС находится под контролем системы доставки ЛС • Преимущества: § Избегается пики концентрации в плазме крови → лучше переносимость и эффективность § Снижение частоты принемения ЛП→ лучшее соблюдение курса лечения § Может быть более экономичным • Пролонгированного высвобождения (SR) • Контролируемого высвобождения (CR) • Пульсирующего высвобождения USPC© 2000 * Job # *

Основные принципы развития ЛФ в мире I Модифицирование и усовершенствование уже существующих ЛФ 2 и 3 поколения по направлениям: • 1. возможность постоянного неинвазивного введения лек. вещества (continuous release system) • 2. ЛФ пролонгированного действия (delayed delivery system) • 3. ЛФ контролируемого высвобождения (в определенные ткани, органы) – controlled delivery system • 4. улучшение внешнего вида, вкуса ЛФ II Поиск новых возможностей лечения рака III Использование нано- и биотехнологий при разработке новых систем доставки лекарственных средств IV Исследования корреляции in vivo и in vitro изучения биодоступности существующих ЛФ USPC© 2000 * Job # * V Разработка новых носителей иммунной информации в вакцинах

Несколько цифр • Мировой рынок улучшенных систем доставки ЛС в 2000 году был около 37, 9 биллионов и по оценкам должен был увеличиться и достичь 75 биллионов к 2005 году • Это: • Контролируемое высвобождение – 19, 8 биллионов • Инъекции без использования иглы – 0, 8 биллионов • Инъекционные/имплантационные полимерные системы – 5, 4 биллиона • Трансдермальные системы – 9, 6 б • Назальные – 12, 0 б • Пульмонологические – 17, 0 б • Липосомы – 2, 5 б • Клеточно-генная терапия – 3, 8 б • Различные другие – 1, 9 б USPC© 2000 * Job # *

Несколько цифр • В США 17% вкладывается в фармацевтическую отрасль , • В 2001 г. В США на научные исследования и разработку лекарств фармацевтическими компаниями было затрачено 31 млрд. долларов, а в рамках государственных программ - 18 млрд. долларов • Темпы роста инвестиций в разработку новых препаратов: за 1970 -1996 гг. было затрачено 130 млрд. долларов за 26 лет, а в 1996 -2002 гг. – тоже 130 млрд. долларов, но всего за 6 лет. USPC© 2000 * Job # *

ЛФ с немодифицированным высвобождением Придание ЛФ новых привлекательных органолептических свойств (вкуса, цвета) Например, появление жевательных таблеток, буккальные таблетки, буккальные пластинки с ЛВ Появление таблеток, капсул разной формы и окраски (перламутровые) USPC© 2000 * Job # *

BEMA® буккальные пленки 1. Запатентованная система доставки ЛВ – буккальные пленки 2. Состоят из маленькой биополимерной пленки 3. Наносится на слизистые мембраны (нижняя внутренняя часть щеки 4. Разработаны для быстрой доставки дозы ЛВ 5. Приклеиваются к слизистой в течение 5 сек 6. Полностью растворяются в течение 15 -30 мин 7. На рынке за рубежом препарат с этой технологией - is Onsolis® (На рынке за рубежом препарат с этой технологией - is Onsolis® (буккальная растворимая пленка с фентанилом. На рынке за рубежом препарат с этой технологией - is Onsolis® (буккальная USPC© 2000 растворимая пленка с фентанилом). * Job # *

Совершенствование технологии разных ЛФ • В последнее время идет активный • Появление двухслойных поиск по разработке методов приготовления двухслойных таблеток суппозиториев, которые состоят из оболочки и стержня. Это дает возможность использовать вспомога-тельные вещества с разной температурой плавления, а также совме-щать лекарственные вещества с разными свойствами. USPC© 2000 * Job # *

ЛФ с модифицированным высвобождением • 1. С пролонгированным высвобождением (sustained release – SR) • это ЛФ с замедленным высвобождением и увеличенной продолжительностью действия ЛВ • 2. С контролированным • высвобождением • (controlled release - CR) • группа ЛФ с удлиненным временем • поступления ЛВ в биофазу и его • высвобождением, соответствующим • реальной потребности организма. USPC© 2000 * Job # *

ЛФ с пролонгированным высвобождением • ДЕПО • М. б. инъекционные (суспензия, раствор или суспензия масляная, суспензия микрокристаллическая или микронизированная масляная, суспензия инсулинов, микрокапсулы, микросферы) и имплантационными (таблетки, таблетки подкожные (капсулы депо), пленки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные) • РЕТАРД • может иметь вид гранул, драже, таблеток или капсул с кишечнорастворимым покрытием, капсул ретард и ретард форте, раствора ретард или рапид ретард, суспензии ретард, таблеток двуслойных, многослойных и каркасных, с покрытием многофазным или пленочным, таблеток ретард, рапид ретард, ретард мите, ретард форте, ультраретард и др. USPC© 2000 * Job # *

ЛФ с пролонгированным высвобождением USPC© 2000 * Job # *

Имплантанты • - контролируемое высвобождение действующих веществ на протяжении долгого времени (месяцы, годы) • - принцип: резервуарная система, матричная система • - преимущества- решена проблема комплайенса • - недостатки- необходима мини- операция для инстилляции, возможны местные реакции • Пример: гормоны, контрацептивы (например, Норплант) USPC© 2000 * Job # *

ЛФ с контролируемым высвобождением • Достигается путем использования: • 1. Матричных систем • 2. Инкапсулирования ЛВ • 3. Пленочных покрытий • 4. Комплексов ЛВ и ионно-обменных носителей • 5. ЛВ с виде малорастворимых солей и комплексов USPC© 2000 * Job # *

ЛФ с контролируемым высвобождением • ЛФ инсулина модификация продолжительности действия обозначается терминами «лонг» , «семилонг» , «ультралонг» , сочетание модификации скорости наступления эффекта и продолжительности действия - «ленте» , «семиленте» , «ультраленте» . • • Рапид (от лат. rapidus - скорый, быстрый сильный) - ЛФ с модифицированным (ускоренным) наступлением действия лекарственного средства. • Форте (от лат. fortis - сильный) - ЛФ с модифицированным действием, с максимальной дозировкой ЛВ и максимально выраженным терапевтическим действием. • Семи - ЛФ с модифицированным действием, средней дозировкой ЛВ и средневыраженным терапевтическим действием. • Мите - (от лат. mitis - тихий) - ЛФ с модифицированным действием, минимальной дозировкой ЛВ и минимально выраженным терапевтическим действием. USPC© 2000 * Job # *

Трансдермальные терапевтические системы ПРЕИМУЩЕСТВА • более быстрое действие лекарств чем per os • Возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции. • Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций. • Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций. • Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени. • Улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата). • Уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери препарата, связанные с метаболизмом. USPC© 2000 * Job # *

Структура ТТС • Основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги из вне. • Лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата. • Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства. • Клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей. • Защитная пленка для хранения системы. USPC© 2000 * Job # *

Существующие ТТС в России Продолжи- Активный Раство- Фирма Название тельность Тип ингредиент ритель назначения Novartis Никотин Consumer Никотинелл 24 ч. Нет Матрикс Health Нитроглицери Schering- Нитро-дур 12 - 14 ч. Нет Матрикс н Plough Нитроглицери Schwarz Депонит 12 -14 ч. Нет Матрикс н Pharma Фентанил Janssen Cilag Дюрогезик 3 дня Этанол Raviolli USPC© 2000 * Job # *

Трансдермальные терапевтические системы USPC© 2000 * Job #

Усовершенствование ТТС Физических химическое биохимическое свойств • Улучшение Использовани • Использование • проникновения ЛВ измененных е ионофореза, путем разрушения молекул ЛВ сонофореза, упорядоченной (пролекарств) электрофореза структуры чтобы увеличить межклеточного проницаемость жирового слоя через кожу USPC© 2000 * Job # *

Таблетки с микрокапсулами • Таблетки с микрокапсулами - пероральные таблетки с контролируемым высвобождением ЛВ, представляющие собой прессованную многослойную таблетку, средний слой которой состоит из микрокапсул, содержащих ЛВ. Внешние слои состоят из гранул вспомогательного вещества, предохраняющего микрокапсулы от механического разрушения (удар, сжатие). (Нифелат 20, Нитронг, Сустак Мите, Сустак Форте). USPC© 2000 * Job # *

Таблетки с оболочками • Модифицированное высвобождение достигается пленочным покрытием • Используются

Матричные таблетки • Пролонгированное высвобождение лекарственного вещества из таких таблеток достигается путем использования техники литья под давлением, при которой лекарственное вещество заключается в матрицу, например, при использовании в качестве матрицы катионо- или анионозависимых пластмасс. Начальная доза заключается в растворимый в желудочном соке термопласт из эпоксидной смолы, а запаздывающая доза -- в нерастворимый в желудочном соке сополимер. В случае же использования инертной, нерастворимой матрицы (например, полиэтиленовой) высвобождение лекарства из нее происходит путем диффузии. USPC© 2000 * Job # *

Терапевтические системы направленной доставки ЛВ • Обеспечивают направленную доставку ЛВ к конкретному органу/ткани – мишени. • Позволяет избежать проблем с биодоступностью малораствирых или легкоразрушающихся в организме ЛВ • Увеличивает эффективность • Улучшает переносимость/снижает токсичность ЛВ • Существует Пассивная доставка Активная доставка • Накопление ЛВ в • Активная доставка ЛВ патологических органах за счет переносчиком, имеющим сниженного кровоснабжения, сродство к рецепторам, клеткам отека и т. д. (например, раковым) USPC© 2000 * Job # *

Нанотехнологии • 1 нанометр (нм) – это 1 к биллиону или 10 в -9 степени метров • Для сравнения: • 1 человеческий волос (с сечении) – примерно 100000 нм • Примерно несколько десятков нм – диаметр нескольких атомов • ДНК-молекулы шириной примерно 2, 5 нм • Эритроциты диаметром примерно 1000 нм USPC© 2000 * Job # *

Нанотехнологии в медицине • Нанофармакология – это использование нанотехнологий для обнаружения новых лекарственных молекул, отбора лекарств для того, чтобы максимизировать эффективность и минимизировать побочные эффекты, и для доставки лекарственные вещества к конкретным органам или тканям-мишеням. Наноносители позволяют растворять ЛВ, нерастворимые в воде, делая доступным введение их в виде инъекций Доказано, что новые системы доставки увеличивают стабильность широкого спектра ЛВ, в том числе гидрофобные молекулы, пептиды и олигонуклеотиды USPC© 2000 * Job # *

Виды наноструктур, разработанных для медицины S. No Type of Nanoparticles Material Used Application 1 Polymeric Nanoparticles Biodegradable Polymers Controlled and targeted drug delivery 2 Quantum Dots Cd. Se–Cd. S core-shell Targeting, Imaging Agent 3 Nanopores Aerogel, which is produced by sol-gel Controlled release chemistry drug carriers 4 Nanowires or Metals, semiconductors or carbon Gene and DNA delivery Carbon. Nanotubes 5 Nanoshells coated with Dielectric (typically gold sulfide or Tumor Targeting gold silica) core and a metal (gold) shell. S. No 6 Liposomes Phospholipd Vesicles Controlled and targeted drug delivery 7. Ceramic nanoparticles Silica, alumina, titania Drug targeting, Bio-molecules delivery 8. Polymeric micelles Amphiphilic block copolymers Systemic and controlled delivery of water-insoluble drugs 9. Polymeric Nanoparticles Biodegradable Polymers Controlled and USPC© 2000 * Job # targeted drug delivery *

Активные переносчики USPC© 2000 * Job # *

Липосомы • Были открыты в 1960 -е годы как метод инкапсулирования ЛВ • В 1980 -е годы были разработаны липосомы, способные длительно циркулировать в • организме, оставаясь • интактными USPC© 2000 * Job # *

Структура липосом • Это объем жидкости, окруженный фосфолипидной мембраной •

Преимущества липосом 1 - лекарственное вещество доставляется до тканей в неизменном виде 2 - липосомы могут быть использованы как для гидрофильных, так и гидрофобных ЛВ 3 - возможность направленного действия и снижение токсичности 4 -размер и другие характеристики липосом могут изменяться в зависимости от ЛВ и ткани-мишени USPC© 2000 * Job # *

Недостатки липосом 1 - Для доставки к той или иной ткани или органу

Примеры использования • Доксорубицин • Амфотерицин

Капсосомы (capsosome) • Команда ученых под руководством Франка Карузо в университете Мельбурна разработана каспосомы как микроконтейнеры, в которых может поместиться несколько тысяч «частиц- переносчиков « - липосом USPC© 2000 * Job # *

Мицеллы 1. Мицеллы блок-сополимера состоит из полимерных цепей с последовательностями гидрофильных и гидрофобных блоков. 2. В разбавленных водных растворах они образуют сферические или цилиндрические нано-объекты, состоящие из нескольких цепочек с гидрофобным ядром и расширенной гидрофильных короной. 3. Липофильные препараты могут находиться в основе этих мицелл, а корона обеспечивает нахождение этого нано-контейнера в водной среде. 4. Кроме того, если корона состоит из блока, который не вызывает иммунной реакции (например, ПЭО) ЛВ внутри мицеллы будут нераспознанное USPC© 2000 * Job # нашей иммунной системой, таким образом, не вызовет аллергию. *

Гели Наиболее перспективная система доставки лекарств Управление структурой геля (структура и размер сшивки, расстояния между гидрофобным ядер, который будет хранить препарат, сила наркотиков обязательным, препарат коэффициент распределения и коэффициентов диффузии. ) позволяет регулировки скорости высвобождения ЛВ профиля Особый интерес представляет система гидрогелей ПЭО-PLA-ПЭО, где ядер гели образуются поли-молочная кислота, разрушающаяся в физиологических условиях на метаболиты. SPC© 2000 U * Job # *

Наноэмульсии • Наноэмульсии – это дисперсионные системы, в которых частицы дисперсионной фазы являются наночастицы около 20 -200 nm. • Являются термодинамически стабильными • Наноэмульсии позволяют гораздо большую площадь контакта фаз, т. к. это наночастицы. • Например, биораспределение Винкристин наноэмульсии в частях ткани значительно выше. USPC© 2000 * Job # • *

Наночастицы • 1. Наночастицы на основе полимеров • 2. Наночастицы на основе жиров • 3. Наночастицы на основе керамических материалов • 4. Наночастицы альбумина • 5. Наногели • 6. Дендримеры • 7. Микросферы USPC© 2000 * Job # *

Углеродные нанотрубки для доставки ЛВ • Добавление • Тех

Микроскопическая фотография USPC© 2000 * Job # *

Преимущества и области применения • Доставка пептидов (реагирует с системой комплемента, иммунный ответ) – в вакцинопрофилактике • Способен проникать внутрь клетки (посредством эндоцитоза) – доставка веществ внутрь клетки – лечение заболеваний и диагностика USPC© 2000 * Job # *

Недостаток • Введение с помощью инъекций • НО • Разработана новая

Дендримеры Полимерные комплексы, которые включают в себя ряд ответвлений вокруг внутреннего ядра с размерами 1 -10 нм, поэтому могут соединяться с углеводами, пептидами, формировать глико- и пептидендримеры. Размер дендримера влияет на проникновение их через эндотелий. ЛВ инкапсулируется дендримерами и доставляется к тканям. Таким образом, доставляется индометацин, флюороурацил, олигонуклеотиды. USPC© 2000 * Job # *

Микросферы • Это твердые, премущественно круглые частицы размером 1 -1000 нм • Из полимеров: желатин, альбумин, крахмал и т. д. • Применяют для: • Направленной доставки ЛВ • Для сохранения стабильности некоторых ЛВ, протеинов, пептидов. • Для доставки генетической информации • Примеры ЛП (лупролин – Lupron Depot, гозерелин ацетат – Zoladex, бромокриптин – Pareodel) • Вакцинопрофилактика USPC© 2000 * Job # *

Лечение рака • Основные принципы и направления исследований • 1. Направленное воздействие только в поврежденной ткани • 2. Возможно контролирования биодоступности и дозы • 2. Преимущественное неинъекционная терапия • 3. Минимальная токсичность • 4. Использование нанотехнологий и биотехнологий USPC© 2000 * Job # *

Одно из решений проблемы доставки ЛВ внутрь раковых клеток • Ученые поместили ЛВ вещества в крошечные капсулы которые доставили направлено на раковые клетки, а затем «распаковали» с лазерным импульсом. Лазерного излучения дает трещины при нагревании полимерной оболочки капсулы и высвобождается ЛВ USPC© 2000 * Job # *

Применение нанотехнологий для лечения рака USPC© 2000 * Job #

Другие системы доставки ЛВ • 1. Помпы (инсулиновые) • 2. Внутрикожная доставка ЛВ без иглы – импульсная система микроструй, которые подаются в верхние слои кожи под высокой скоростью (более 100 метров в секунду) с очень небольшим диаметром струи (от 50 до 100 микрометров), обеспечивая лишь от 2 до 15 нанолитров жидкого препарата одновременно. • 3. Интраназальные для инсулина USPC© 2000 * Job # *

Глазные лекарственные формы …это ЛФ, предназначенные для инстилляции в глаз

Глазные лекарственные формы 1. Капли 2. Мази 3. Пленки USPC©

Требования, предъявляемые к глазным каплям • - стерильность; • - отсутствие механических включений; • - комфортность (изотоничность, оптимальное значение р. Н); • - химическая стабильность; • - пролонгирование действия. USPC© 2000 * Job # *

Виды консервантов Химический класс Соединения Торговое название Бензалкония хлорид (БАХ) Четвертичные Цетримид аммониевые соединения Поликватерниум-1 Поликвад® - Алкон Производные ртути Тиомерсал или тимеросал Натрия перборат Na. BO 3 Ген Аква® - Новартис Окислительные комплексы S. O. C. (Stabilized Oxychloro Complex - Пьюрите® - Аллерган Стабилизированный оксихлоро комплекс) (мягкие Окупью® - AMO консерванты) S. C. P. (Stabilized Chlorite Peroxide – Оксид ® - Тубилюкс Стабилизированный пероксид хлорита) Амидины Хлоргексидин Хлорбутанол Спирты USPC© 2000 Фенилэтанол * Job # Парабены Метилпарабен *

Виды консервантов Четвертичные аммониевые соединения Наиболее часто используются в офтальмологии § особенно БАХ: Патанол®, Акулар®, Тобрекс®, Ксалатан® … Биполярные соединения с поверхностно- активными свойствами (очищающее действие) Способны эмульгировать жиры и растворять липидные мембраны USPC© 2000 * Job # *

Виды консервантов Окислительные комплексы Соединения Торговое название Механизм действия 1/заявления Натрия перборат Ген. Аква® В присутствии воды перборат превращается в ион бората и перекись водорода (H 2 O 2), которая в линии Ген. Тил® является окислительным соединением. (Новартис) Заявление: «При контакте с глазами он превратится в чистую воду и кислород» S. O. C - Пьюрите® Хлориты образуют соединение с наивысшей (Стабилизированный В Рефреш Тиэз® степенью окисления глютатиона, тем самым оксихлоро комплекс) (Аллерган) снижая клеточную защиту от окисления Производные хлора, Заявление: «превращается в воду и натрия состоящие, главным - Окупью® хлорид, компоненты натуральной слезы, при образом, из хлорит- действии рассеянного света» (Na. Cl. O 2) и хлорат-хлорина в Блинк Тиэз® (A. M. O) S. C. P Оксид® Хлориты образуют соединение с наивысшей (Стабилизированный в Оксиал® степенью окисления глютатиона, тем самым пероксид хлорита) (Тубилюкс) снижая клеточную защиту от окисления Хлорит (Na. Cl. O 2) + H 2 O 2 выводится в виде воды и кислорода H 2 O 2 под действием ферментов тканей. USPC© 2000 * Job # 1. - R. Noecker - Effects of common Ophthalmic Preservatives on Ocular Health – Advances in Therapies Vol. 13 n° 5 Sept / Oct 2004 *

Побочное действие консервантов Аллергический блефарит

Системы доставки глазных капель • 1. Однодозовые полимерные тюбик- капельницы •

Однодозовые капли • 0, 3 – 0, 4 мл (10 капель) • Риск контаминации, если формы для однократного использования не утилизировать после закапывания • Небольшие размеры • Негибкость • Сложны в использовании для пожилых людей • Утилизация после закапывания • Высокая стоимость • Пригодны для редкого применения • Не содержат консервантов. Возможно для линз USPC© 2000 * Job # *

Система КОМОД Без консервантов • Одинаковые по размеру капли • Металлические части и клапаны контейнера, контактирующие с раствором, покрыты тонким слоем серебра, • Центральными элементами этой системы являются насос и флакон. Последний содержит гибкий мешок с раствором внутри. После нанесения капли, перепад давления уравновешивается и поток воздуха попадает не в контейнер, а в пространство между стеной из флаконом и (эластичная емкость). Таким образом, микроорганизмы не могут проникнуть внутрь флакона USPC© 2000 * Job # *

АБАК® Характеристики Дозатор для длительного использования глазных капель, не содержащий консервантов Фильтрующая мембрана с диаметром пор 0, 2 микрона Содержит, в среднем, 300 капель (10 мл) Выверенный и воспроизводимый объем капли (30 мкл) возможность использования в течение 8 недель после вскрытия USPC© 2000 * Job # *

Новые системы доставки ЛВ в глаз • 1. Глазные пленки • 2.

Глазные пленки • Твердые пластинки овальной формы с ровными краями (длиной 6 – 9 мм , шириной 3 – 4, 5 мм, толщиной 0, 35 мм , масса 0, 015 г ). • С их помощью удается продлить действие и повысить концентрацию ЛВ в тканях глаза, уменьшить число введений с 5 – 8 до 1 – 2 раз в сутки. • Приблизительно 90 минут после нанесения полностью растворяется, создавая тонкую равномерную пленку. • В качестве пленкообразователя – полиакриламид или его сополимеры с мономерами акрилового и винилового ряда, спирт поливиниловый, Nа. КМЦ. USPC© 2000 * Job # *

Контактные линзы • Желатиновые в форме чашечек, заполненных ЛВ, которые обеспечивают пролонгированное действие • Разработаны в 1950 году • На основе полимерного • гидрогелевого материала USPC© 2000 * Job # *

Интраокулярные ЛП • Получаемые на основе коллагена с гентамицина сульфатом и тримекаином. • Подшиваются в переднюю камеру глаза при хирургических операциях, постепенно высвобождая ЛВ. • ГЛП полностью растворяются на 10 сутки. USPC© 2000 * Job # *