Новые группы препаратов для лечения сахарного диабета 2

Новые группы препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа ФАРМАКОЛОГИЯ

В настоящее время сахарный диабет занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечнососудистых и онкологических заболеваний, поэтому решение многих вопросов, связанных с этим заболеванием, поставлено во многих странах мира на государственный уровень ФАРМАКОЛОГИЯ

Сахарный диабет – группа метаболических нарушений, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или сочетание обоих этих факторов Международный Экспертный Комитет по диагностике и классификации ФАРМАКОЛОГИЯ сахарного диабета, 1997

2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 4

Патогенез сахарного диабета 2 типа • Сниженная чувствительность тканей к инсулину (инсулинорезистентность) • Недостаточная секреция инсулина поджелудочной железой • Повышение секреции глюкагона • Избыточная продукция глюкозы печенью 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 5

Традиционные препараты • Заместительная терапия препаратами инсулина 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 6

Традиционные препараты • Для устранения инсулинрезистентности – бигуаниды, глитазоны • Для стимуляции секреции инсулина – производные сульфонилмочевины, глиниды • Для уменьшения всасывания глюкозы в кишечнике глюкозомодуляторы 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 7

I. Инкретины ФАРМАКОЛОГИЯ

Инкретины • Гормоны ЖКТ, вызывающие секрецию инсулина после приема глюкозы внутрь • Относятся: глюкозозависимый инсулинотропный пептид секретируется клетками 12 -перстной кишки; глюкагоноподобный пептид-1 – секретируется клетками кишечника и другие не идентифицированные гормоны ЖКТ 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 9

Эффекты инкретинов 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 10

История • 1902 г. – Фактор, вырабатываемый в кишечнике, может стимулировать секрецию поджелудочной железы • 1932 г. – Термин «инкретин» (La Barre) • 1964 г. – Открыт «эффект инкретина» разница в инсулиновом ответе • 1973 г. – Открыт «Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид – ГИП» • 1986 г. – Открыт «Глюкагоноподобный пептид-1 – ГПП-1» 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 11

История • 1995 г. – Фермент дипептилпептидаза-4 (ДПП-4) расщепляет ГПП-1 и ГИП, что в итоге привело к созданию двух новых групп препаратов 1. Ингибиторы ДПП-4 – средства, повышающие концентрацию инкретинов 2. Миметики инкретинов – пептидыаналоги ГПП-1, резистентные к воздействию ДПП-4 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 12

Нарушение секреции инсулина проявляется снижением «инкретинового эффекта» секреции инсулина в ответ на пероральный прием глюкозы по сравнению с его секрецией в ответ на внутривенное введение того же количества глюкозы ФАРМАКОЛОГИЯ

2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 14

Глюкагоноподобный пептид-1 • Является основным инкретином в организме • У здоровых людей на долю ГПП-1 приходится 50 -70% инкретинового ответа (повышения инсулина в крови в ответ на пероральный прием глюкозы) • У больных СД 2 типа снижается секреция ГПП-1 в ответ на прием пищи 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 15

Глюкагоноподобный пептид-1 • В норме содержание ГПП-1 натощак 5 -10 пмоль/л, после приема пищи в 2 -3 раза выше • Период полужизни циркулирующего активного ГПП– 1 меньше, чем 2 минуты. • Разрушается ферментом дипептидилпептидаза-4 (ДПП– 4) 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 16

2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 17

Глюкагоноподобный пептид-1 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 18

2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 19

Классификация препаратов 1. Миметики инкретинов или агонисты ГПП-1 (эксенатид=Баета, лираглутид=Виктоза) 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 20

Классификация препаратов 2. Ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин = Янувия, вилдаглиптин = Галвус, саксаглиптин = Онглиза) 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 21

1. Миметики инкретинов или агонисты ГПП-1 Эксенатид=Баета, Лираглутид=Виктоза ФАРМАКОЛОГИЯ

Эксенатид • Первый препарат этой группы (c 2005 г. ) • Синтетический аналог протеина, выделенного из слюны гигантской ящерицы Gila Monster 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 23

Эксенатид • Представляет собой длительно действующий миметик инкретина • Состоит из 39 -аминокислотных остатков и по своей структуре на 53% идентичен ГПП-1 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 24

Эксенатид • Усиливает глюкозозависимую секрецию инсулинак. Секреция инсулина прекращается по мере снижения глюкозы в крови (уменьшается риск гипогликемии) • Подавляет избыточную секрецию глюкагона, не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию • Снижает аппетит и уменьшает потребление пищи; подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 25 опорожнения

Эксенатид – режим дозирования • Вводят п/к в область бедра, живота или предплечья • Вводят 2 раза в день перед утренним и вечерним приемом пищи 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 26

Эксенатид - применение • дополнительная терапия к пероральным гипогликемическим препаратам 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 27

Эксенатид – побочные нежелательные действия • ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, гастроэзофагальный рефлюкс, боли в животе, отрыжка, запоры, нарушение вкуса, метеоризм • ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость • Эндокринная система: гипогликемия, ощущение дрожи, слабость, гипергидроз • Аллергические реакции 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 28

Эксенатид • Разрабатывается новая лекарственная форма эксенатида длительного высвобождения (Эксенатид-ЛАР) • Применение 1 инъекция в неделю 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 29

Лираглутид • Имеет 97% гомологичности с человеческим ГПП-1 • Вводится 1 раз в день п/к • Обладает кардиопротективными свойствами 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 30

Лираглутид • Это происходит за счет замены одной аминокислоты (аргинин на лизин) в позиции 34 и добавления к лизину в позиции 26 через связующую глютаминовую кислоту жирнокислотной цепочки — С 16 пальмитиновой кислоты 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 31

Лираглутид Эти отличия в молекуле по сравнению с человеческим ГПП-1 позволяют предотвратить разрушение препарата ферментом ДПП-4 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 32

2. Ингибиторы ДПП-4 ситаглиптин = Янувия, вилдаглиптин = Галвус, саксаглиптин = Онглиза ФАРМАКОЛОГИЯ

Ситаглиптин • Пероральный препарат, селективный ингибитор ДПП-4 • повышает концентрацию ГПП-1 и ГИП Назначается 1 раз в день внутрь Независимо от приема пищи 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 34

Ситаглиптин • Увеличивает ГПП-1 и ГИП в 2 -3 раза, концентрацию инсулина и С-пептида • Снижает концентрацию глюкагона • Уменьшает гипергликемию натощак и после пищевой нагрузки 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 35

Ситаглиптин - применение — монотерапия: в дополнение к диете и физическим нагрузкам — комбинированная терапия: с другими пероральными препаратами 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 36

Ситаглиптин - побочные нежелательные действия • Дыхательная система: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит • Костно-мышечная система: артралгия • ЦНС: • ЖКТ: • Эндокринная система: 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 37

В РФ зарегистрирован все препараты из группы ингибиторов ДПП-4, включая вилдаглиптин (Галвус) и саксаглиптин (Онглиза) ФАРМАКОЛОГИЯ

В РФ зарегистрированы Комбинированные препараты Галвус. Мет (вилдаглиптин + метформин) Янумет (ситаглиптин + метформин) ФАРМАКОЛОГИЯ

Янумет • Недавно выявленное побочное действие – острый панкреатит 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 40

Противопоказания для применения нового класса препаратов • Сахарный диабет 1 типа • Почечная недостаточность тяжелой степени • Тяжелые заболевания ЖКТ • Беременность • Лактация • Возраст до 18 лет 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 41

II. Агонисты амилина Прамлинтид=Симлин ФАРМАКОЛОГИЯ

Амилин • Гомон поджелудочной железы, синтезируется параллельно инсулину bклетками • Открыт 1987 г. • Замедляет эвакуацию пищи • Замедляет всасывание глюкозы • Снижает секрецию глюкагона • При СД 2 секреция амелина снижается 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 43

Прамлинтид • Синтетический аналог гормона • В организме амилин подвергается самоаргегации • В препарате заменены некоторые аминокислоты, поэтому самоагрегации нет 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 44

Прамлинтид • Вводится подкожно, перед едой • Одобрен FDA как дополнительная терапия к инсулину • Применяется при 2 и 1 подтипе СД 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 45

Прамлинтид • Побочные эффекты 1. ЖКТ 2. Снижение веса 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 46

III. Ингибиторы натрийглюкозного транспортного белка 2 (SGLT 2) Дапаглифлозин=Форксига Канаглифлозин=Инвокана Эмпаглифлозин= Ипраглифлозин= Лузеоглифлозин= ФАРМАКОЛОГИЯ

Ингибиторы натрий-глюкозного транспортного белка 2 Механизм действия • Снижают концентрацию глюкозы за счет увеличения ее выведения с мочой • Блокада белка SGLT 2 приводит к снижению реабсорбции глюкозы 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 48

История создания • В 1930 г. у Флоризина была обнаружена способность тормозить активность транспортеров глюкозы в почках • За счет ингибирования SGLT 1 и SGLT 2 • Имел низкую биодоступность и токсичность • Недостатки были связаны с неселективностью 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 49

Дапаглифлозин=Форксига • • • Высокоселективный ингибитор SGLT 2 Снижает массу тела Большая биодоступность (75%) Назначается 1 раз в сутки ЕМА зарегистрировало препарат в 2012 г. • FDA в регистрации отказало 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 50

Канаглифлозин=Инвокана • Одобрен FDA в марте 2013 г. • Имеет слабое действие на SGLT 1 • Бидоступность 65% 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 51

• Ипраглифлозин подана заявка на получение разрешения в Японии • Эмпаглифлозин проходит в фазу III испытаний и была подана заявка на его разрешение к применению в США 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 52

Мнение экспертов + Новый независимый от инсулина механизм действия + Отсутствие негативного влияния на массу тела + Хорошая фармакокинетика + Хорошая переносимость 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 53

Мнение экспертов - Механизм действия направлен на клинические проявления диабета - Действие зависит от работы почек - У больных СД со временем функция почек снижается - Присутствие глюкозы в моче способствует развитию инфекций мочевыводящих путей и генитальный грибковых инфекций 2/11/2018 ФАРМАКОЛОГИЯ 54