НОВОЕ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Н

НОВОЕ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Н. А. Мартусевич 3 -я кафедра внутренних болезней БГМУ 19 октября 2010 года, г. Гродно

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

РА - факты Необратимые повреждения суставов развиваются на более ранних стадиях РА, чем это подразумевалось ранее – - у 25% пациентов эрозии выявляются уже при манифестации РА -у 90% пациентов с эрозивными поражениями, эрозии возникают в первые 2 года от начала РА Исходя из этого, стратегия лечения радикально меняется с предпочтением более агрессивной терапии на ранних стадиях заболевания Не уточненный диагноз или недостаточно активная терапия может реально обернутся

Цели терапии ревматоидного артрита в 21 веке 20 век 21 век ØУменьшение болей ØРемиссия ØУлучшение качества жизни ØЗамедление прогрессирования деструкции суставов ØСохранение трудоспособности ØИзлечение ØУвеличение продолжительности жизни до популяционного уровня

2010 г: Ревматоидный артрит- новая парадигма 2010 ACR/EULAR Классификационные критерии ЕULAR рекомендации по тактике ведения пациентов с РА Концепция , определяющая цели терапии 1. Smolen J. et al. Ann Rheum Dis 2010; 69(4); 631 -7 2. Smolen J. et al. Ann Rheum Dis 2010; 69(4); 964 -975 3. Aletacha et. Al/ Ann Rheum Dis 2010; 69; 1580 -1589

ACR/EULAR классификационные критерии

Чем отличаются новые критерии? 1. Убран симметричный артрит, скованность, ревматоидные узелки 2. Применимы для пациентов, не имеющих рентгенологические изменения 3. Определены какие из суставов относятся к мелким, крупным

2010 ACR /EULAR классификационные критерии ревматоидного артрита 1. РА диагностируется, если общий счет не менее 6;

Пояснения к классификационным критериям 1. Цель настоящих критериев- классифицировать дебютирующих пациентов. Пациенты с наличием типичных для РА эрозий, имеющие историю заболевания до появления данных критериев трактуются как имеющие РА 2. Дифференциальный диагноз сложен, учитывая вариабельность дебюта РА. На начальном этапе д б прежде всего исключены: СКВ, подагра и псориатический артрит. При отсутствии ясности – пациент д б осмотрен ревматологом

Пояснения к классификационным критериям 3. Пациент не набравший 6 баллов не классифицируется как имеющий РА и требует дальнейшего наблюдения 4. Вовлечение суставов трактуется, как любой выявляемый при осмотре припухший или болезненный сустав, (при подтверждении при обследовании наличия синовита). Исключены дистальные межфаланговые суставы, 1 -й запястно-пястный сустав и 1 й плюснефал сустав

Мелкие и крупные суставы, учитываемые при постановке диагноза РА

Пояснения к классификационным критериям 6. Отрицательный результат лабораторных исследований трактуется как результат ниже нормативных показателей; -Незначительное повышение – повышение менее, чем в 3 раза по отношению к верхней границе нормы, применяемой в лаборатории; - Значительное повышение- повышение более, чем в 3 раза 5. Продолжительность симптоматики учитывается при непрерывном характере суставного синдрома

Пояснения к классификационным критериям Применение классификационных критериев осуществляется в два этапа I ЭТАП- исключаются другие заболевания и уточняется наличие эрозий (которые при типичной локализации позволяют сразу верифицировать диагноз) II ЭТАП- бальная оценка

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ >10 cуставов (как мин 1 мелкий) СТАРТ нет да 4 -10 мелк суст нет да 1 -3 мелк с нет 2 -4 бол нет да нет РА нет > 6 нед нет ↑ Остр да > 6 недель нет > 6 нед нет да ↑ Остр да нет да да ↑ Остр нет да РА да > 6 нед нет Cер + да да Сер + да нет Сер ++ нет Серол ++ да да Серол +/++ РА РА РА да РА РА РА

Цели терапии ревматоидного артрита 1 Smolen J. et al. Ann Rheum Dis 2010; 69(4); 631 -7

Факторы, которые явились основанием для коррекции стратегии ведения пациентов с РА 1. Раннее назначение препаратов базисной терапии 2. уменьшают деструкцию, улучшают функцию 3. 2. Определение показателей активности 4. 3. Новые «биологические агенты» 5. 4. Определение терапевтической стратегии ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ-ДОСТИЖЕНИЕ РЕМИССИИ

Основные принципы А. Лечение РА должно осуществляться в тесном взаимодействии пациента и ревматолога В. Первичная цель лечения пациентов с РАмаксимально и на длительный период улучшить качество жизни пациентов путем контроля симптомов, ведущих к структурным повреждениям; нормализация функций и социального участия Г. Контроль воспаленияоптимальный путь достижения цели Д. Воздействие на активность заболевания

10 РЕКОМЕНДАЦИЙ 1. Первоочередная цель в лечении РА – достижение ремиссии 2 Клиническая ремиссия определяется как отсутствие симптомов и выраженной активности заболевания 3. Хотя ремиссия определена как основная цель, низкая активность заболевания может быть альтернативной целью у пациентов с установившимся течением заболевания

10 РЕКОМЕНДАЦИЙ 4. Пока не достигнута ремиссия, терапия должна корректироваться каждые 3 месяца 5. Измерение активности заболевания должно осуществляться регулярно с частотой 1 раз в месяц при высокой активности и 1 раз в 3 -6 мес у пациентов с низкой активностью и установившимся течением РА

10 РЕКОМЕНДАЦИЙ 6. Применение валидированных показателей активности заболевания, которые включают пораженные суставы, необходимо для принятия решения о тактике лечения 7. Структурные изменения и функциональные нарушения д б подтверждены, когда принимается решение о дополнительных мерах по коррекции активности заболевания

10 РЕКОМЕНДАЦИЙ 8. Дальнейшая тактика ведения при достижении ремиссии определяется течением заболевания (снижение активности заболевания не означает замедление темпов рентгенологического прогрессирования) 9. При оценке активности заболевания необходимо учитывать ко-морбидные заболевания 10. Обучение пациента, активное взаимодействие с ревматологом позволяет достичь наилучших

Алгоритм лечения РА Основная цель Коррекция терапии с учетом активности Активный РА Коррекция, если Состояние утеряно Ремиссия Мониторинг активности каждые 1 -3 мес Оценка активности каждые 3 -6 мес Низкая активность Альтернативная цель Коррекция терапии с учетом активности Длительная ремиссия Длительная низкая активность Коррекция, если Состояние утеряно

Рекомендации EULAR по стратегии ведения пациентов с РА

ЕВРОПЕЙСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по лечению пациентов с ревматоидным артритом синтетическими и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), EULAR 2010

EULAR 2010 25 ревматологов 1 инфекционист 1 экономист 2 пациента 5 - сопровождающих 12 стран Европы и США Pab. Med, Embase, Medline Cochrane library

EULAR 2010 А. Синтетические болезнь-модифицирующие препараты в виде монотерапии или комбинации без ГКС Б. ГКС моно или в комбинации с болезньмодифицирующими препаратами В. Биологические болезнь-модифицирующие препараты Г. Статегия лечения

Категории доказательности, используемые в публикациях по консенсусам EULAR Степень доказательности Категория (сила) доказательности I а – метаанализ РКИ А- прямо основана на I категории I b –хотя бы одно РКИ В- прямо основана на II категории или экстраполирована из I категории II а- хотя бы одно контролируемое исследование без рандомизации С- прямо основана на III категории или экстраполирована из I или II категории II в- хотя бы одно квазиэкспериментальное исследование D- прямо основана на IV категории или экстраполирована из II или III – описательные исследования (сравнительные, корреляционные, случай-контроль) IV-мнение экспертных комитетов, опыт авторитетных специалистов Oxford Centre for Evidence Based Medicine

EULAR рекомендации 2010 г 1. Лечение синтетическими болезньмодифицирующими лекарственными средствами должно начинаться настолько быстро, насколько быстро можно поставить диагноз ( I а; А)

EULAR рекомендации 2010 г 2. Цель лечения: достижение ремиссии или низкой активности болезни, которые подтверждаются при регулярном мониторинге 1 раз в 1 -3 мес с оценкой клинического, рентгенологического и функционального статуса (1 в; А) Цель д. б реализована в течение 3 -6 месяцев Для оценки рекомендованы индексы: DAS, DAS 28, SDAI , CDAI

EULAR рекомендации 2010 г 3. Метотрексат – препарат выбора для стартовой терапии (1 а; А) Имеет большую доказательную базу

EULAR рекомендации 2010 г - Доза 20 -30 мг/неделю более эффективна, чем доза 7, 5 -15 мг/нед - Имеет хороший профиль безопасности - Эффективен у пациентов с ранним ревматоидным артритом - Комбинируется при необходимости с другими препаратами

EULAR рекомендации 2010 г 4. При наличии противопоказаний к назначению метотрексата применяются: лефлюномид, сульфасалазин или инъекции препаратов золота (1 а; А) Эти препараты обладают меньшей эффективностью, чем метотрексат Допустимо так же применение плаквенила при низкой активности болезни (не ингибируют структурное повреждение)

EULAR рекомендации 2010 г 5. Монотерапия синтетическими болезньмодифицирующими препаратами применяется чаще, чем комбинированная терапия (1 а; А) -Комбинированная терапия менее эффективна? -Разные режимы назначения ГКС в случае применения комбини рованной терапии и в контрольной группе- не позволяют дать адекватную оценку преимуществ -Ответ схож при комбинированной терапии и монотерапии

EULAR рекомендации 2010 г Глюкокортикоиды (1 а; А) Обладают не только противовоспалитиельным эффектом, но и чертами болезнь-модифицирующего препарата Наиболее эффективна комбинация малых доз ГКС (менее 10 мг/сут) и болезнь-модифицирующих препаратов, хотя более выраженный эффект достигается применении больших доз ГКС при кратковременном применении

EULAR рекомендации 2010 г 7. Если цель не достигнута применении выше указанной стратегии, то (5; D): А. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза рекомендрована замена другим синтетическим болезнь -модифицирующим препаратом

EULAR рекомендации 2010 г Б. В случае наличия маркеров неблагоприятного прогноза рекомендовано присоединение биологического генноинженерного препарата (БГИП): 1. Высокая активность заболевания (DAS, DAS 28; SDAI, CDAI) 2. Высокие титры РФ, АЦЦП. 3. Высокий уровень острофазовых показателей (СРБ) 4. Число припухших суставов. 5. Развитие ранних структурных изменений (стратификация факторов риска отсутствует)

БГИП, зарегистрированные в РБ, 2010 год Инфликсимаб (Ремикейд)- химерное моноклональное антитело к ФНО-ά Ритуксимаб (Мабтера) -химерное моноклональное антитело к CD 20 рецепторов Влимфоцитов, экспрессирующее CD 20 антиген Тоцилизумаб (Актемра) -рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к человеческому рецептору интерлейкина-6 из подкласса иммуноглобулинов Ig G 1

EULAR рекомендации 2010 г У пациентов с недостаточным ответом на метотрексат или другие синтетические болезнь-модифицирующие препараты, должны назначаться ГИБП (1 в; А). Препаратом для стартовой биологической терапии (в Европе) являются блокаторы ФНО-ά в сочетании с метотрексатом США- ритуксимаб, абатацепт 1. Почему ингибиторы ФНО-ά -накоплен наибольший опыт; -мнение экспертов

ATTRACT Суб-анализ пацинтов с активным, ранним РА Po изменения от начального уровня Прогрессирование: медиана изменения в счете эрозии 10 8 Только MTX 6 INF 3 mg/kg 8 нед 4 Весь INF 2 0 -2 -4 Baseline Week 30 Week 54 Week 102 Breedveld FC et al. , Ann Rheum Dis 2004; 63(2): 149 -155

Эффективность ритуксимаба при РА по данным рандомизированных контролируемых исследований Авторы Лечение (число больных) ACR 20 6 мес 12 мес ACR 50 6 мес 12 мес ACR 70 6 мес 12 мес Развернутый активный РА, не смотря на лечение МТ Edwards РТ 1000 мг (п=40) РТ 1000 мг + ЦФ (п=41) РТ 1000 мг + МТ (п=40) 65* 76*** 73** 38 33 49* 65*** 20 33 41** 43** 13 15 27* 35** 5 15 15 23* 5 10 10 15* 0 Emery РТ 500 мг + МТ (п=105) РТ 1000 мг + МТ (п=122) ПЛ + МТ (п=122) 55*** 54*** 28 67 59 45 33*** 34*** 13 42 36 20 13 20*** 5 20 17 8 Emery РТ 500 мг + МТ (п=167) РТ 1000 мг + МТ (п=170) ПЛ + МТ (п=172) 55**** 51**** 23 57 59 26**** 9 33 36 9 10 5 13 14 12**** 1 14 4 DANCER SERENA Развернутый активный РА, с неадекватным ответом на ингибиторы ФНО- и/или МТ Cohen РТ 1000 мг + МТ (n=298) ПЛ + МТ (n=214) Rubbert-Roth РТ 500 мг/2 + МТ (п=134) РТ 500 мг/1000 мг (п=119) РТ 1000 мг/2 (п=93) REFLEX MIRROR 51**** 16 51 33 62 64 71 27**** 5 34 5 37 39 48 DANCER - Dose-ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA REFLEX - Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumоr Necrosis Factor Therapy SERENA – Study Evaluating Rituximab`s Efficacy in methotrexate inadequate responders MIRROR – Methotrexate inadequate responders randomised study of Rituximab *P<0. 05; **P<0. 005; ***P<0. 0001; ****P<0. 0001; 19 19 23

Эффективность ритуксимаба при ревматоидном артрите P=0. 025 -0. 001 p=0. 0001 -<0. 001 p=0. 002 P=0. 005 P=0. 048 p=0. 001 p=0. 004 p=0. 001 – 0. 002 p=0. 03 • Комбинированная терапия ритуксимабом и метотрексатом более эффективна, чем монотерапия ритуксимабом

EULAR рекомендации 2010 г Потенциальный препарат первой линии при неэффективности синтетических болезньмодифицирующих препаратов - в Европе –тоцилизумаб - в США -абатацепт 2. Почему в сочетании с метотрексатом (? ) - доказанно лучшая эффективность - тоцилизумаб в виде монотерапии эффективнее, чем метотрексат

Актемра (Тоцилизумаб) Гуманизированное моноклональное антитело Связывается с мембранным и растворимым ИЛ-6 Р Блокирует связывание ИЛ-6 с рецептором Блокирует сигнализацию ИЛ-6 Р и активацию гена Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006; 8 (Suppl 2): S 5

Интерлейкин-6: плеотропный цитокин Макрофаги В клетки Т клетки Эндотелиальная Мезангиальная Синцитотрофобласт Фибробласт Кератиноцит Моноцит клетка а ИЛ-6 Мегакариоцит Гемопоэтическая Остеокласт Кератиноцит стволовая Мезангиальная клетка В клетка Образование Формирование Пролиферация тромбоцитов ростовых колоний Синтез Активация Naka N, et al. Arthritis Res 2002; 4: (Suppl 3): S 233 -242 СРБ SAA и др. Ig Гепатоцит Т клетка РС 12 клетка Миеломная клетка Дифференцировка нейрональных клеток

Тоцилизумаб (Tocilizumab)– гуманизированные антитела к рецептору ИЛ-6 Моноклональные анти-ИЛ-6 Р антитела мыши Химерные анти-ИЛ-6 Р моноклональные антитела Гуманизированные анти-ИЛ-6 Р моноклональные антитела Вариабельная область Константная область Гуманизированная область Антигенность у человека +++ + +/-

Тоцилизумаб, связываясь как с м. ИЛ-6 Р, так и р. ИЛ-6 Р ингибирует передачу сигнала, индуцированного ИЛ-6 ИЛ 6 р. ИЛ-6 Р м. ИЛ-6 Р gp 130 Мембранная сигнализация Транс-сигнализация

Клинические исследования тоцилизумаба при ревматоидном артрите t. Ocilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate resp. ONders (OPTION)1 Tocilizumab in c. Ombination With traditional DMARD therapy study (TOWARD)2 Rheum. Atoi. D arthrit. Is study in Anti-TNF failur. Es (RADIATE) Actemra versus Methotrexate double-Blind Investigative Trial In m. ONotherapy (AMBITION)

Тоцилизумаб: исследования III фазы Описание исследовани я Объективны еи субъективны е признаки Объективны еи субъективн ые признаки Ингибировани е прогрессирова ния деструкции суставов Популяция БПВП ФНО MT неадекватны й ответ MT наивные 6 месяцев MT неадекватный ответ ТЦЗ + MT 1196 Терапия N ТЦЗ + MT ТЦЗ + БПВП ТЦЗ + MT ТЦЗ монотерапи я 623 1220 499 683 2 года Длительност ь 6 месяцев (24 недели / 1 год промежуточны й анализ)

EULAR рекомендации 2010 г 9. Пациенты не ответившие на первый ингибитор ФНОά должны получать другой ингибитор ФНОά , ритуксимаб, тоцилизумаб или абатацепт (1 в; А) III фаза клин испытаний для абатацепта, ритуксимаба, тоцилизумаба и голимумаба

EULAR рекомендации 2010 г 10. Азатиоприн, циклоспорин или циклофосфамид назначаются при рефрактерности к синтетическим болезнь-модифицирующим препаратам и биологической терапии (1 а; В)

EULAR рекомендации 2010 г 11. Интенсивная медицинская стратегия (1 в; В) У пациентов с прогностически неблагоприятным течением ( с агрессивным течением РА ) недостаточно монотерапии болезньмодифицирующими препаратами или комбинированной терапии без включения в схему лечение ГКС или ГИБП

EULAR рекомендации 2010 г 12. Прерывание терапии ГИБП при достижении пациентом ремиссии (3 в; В) На первом этапе снимают ГКС, при сохранении ремиссии -БГИП, снижая дозу и удлиняя периоды между введениями на фоне продолжающейся терапии синтетическими болезньмодифицирующими препаратами. Стойкая ремиссия по мнению экспертов- ремиссия в течение 12 месяцев

КРИТЕРИИ РЕМИССИИ РА ACR 1. Утренняя скованность менее 15 мин 2. Нет недомогания 3. Нет болей в суставах 4. Нет блолей в суставах при движении 5. Нет припухлости суставов 6. СОЭ менее 30 мм/час у женщин и менее 20 мм/час у мужчин Сохранение пяти из 6 признаков на протяжение 2 месяцев ПО КРИТЕРИЯМ ЕВРОПЕЙСКОЙ АНТИРЕВМАТИЧЕСКОЙ ЛИГИ DAS 28 < 2, 6

РЕМИССИЯ ПО КРИТЕРИЯМ FDA Клиническая ремиссия по критериям ACR и отсутствие прогрессирования деструкции суставов по рентгенологическим признакам в течение 6 мес без приема БПВП (ремиссия) Клиническая ремиссия по критериям ACR и отсутствие прогрессирования деструкции суставов по рентгенологическим признакам в течение 6 мес на фоне приема БПВП ( клиническая ремиссия)

EULAR рекомендации 2010 г 13. Прерывание стандартной терапии болезньмодифицирующими препаратами (4; С) Первоначально отменяются ГКС, затем синтетические болезнь-модифицирующие препараты. Процедура отмены (темпы снижения дозы, увеличение интервала между введением препарата) не разработаны и решаются в индивидуальном порядке в процессе взаимодействия пациента и врача

EULAR рекомендации 2010 г 14. Применение БГИП у пациентов, принимавших синтетические модифицирующие препараты (2 в; С) ранее не болезнь- Назначаются в качестве стартовой терапии у пациентов с неблагопрятным прогнозом: -комбинированная терапия БГИП и метотрексатом предпочтительнее -комбинированная терапия БГИП плюс МТ более эффективна у пациентов не принимавших ранее метотрексат

EULAR рекомендации 2010 г 15. Дополнительная терапия определяется с учетом токсичности препаратов и сопутствующей патологии

EULAR рекомендации 2010 г Экономические аспекты Все рекомендации эффективны с точки зрения экономических расчетов - Экономически не оправдано назначение биологических агентов как препаратов первой линии

Фаза 1 Нет противопоказан к назначению метотрексата + Назначение метотрексата Переход Ко II фазе НЕТ Клинический диагноз РА + Комбинирование с непродолжительным курсом ГКС в малых или бол дозах Достижение ремиссии или низкой активности через 3 -6 мес Противопоказания для метотрексата ЛЕФЛЮНОМИД, ЗОЛОТО, СУЛЬФАСАЛАЗИН ДА Продолжение

Фаза 2 Прогностически неблаг факторы Недостаточный эффект или развитие побочных реакций Присоединение биолог агентов (инг ФНОά) НЕТ Переход Ко IIIфазе НЕТ Неблагоприятн факт отсутств ЛЕФЛЮНОМИД, ЗОЛОТО, СУЛЬФАСАЛАЗИН в виде монотерапии или комбинированной терапии Достижение ремиссии или низкой активности через 3 -6 мес ДА Продолжение

Фаза 3 Биологические агенты + синтетические БМ Недостаточный эффект или развитие побочных реакций на 2 фазе Изменить биологическую терапию: -второй ингибитор ФНО; или Ритуксимаб Тоцилизумаб абатацепт Достижение ремиссии или низкой активности через 3 -6 мес НЕТ ДА Продолжение