Нормативно-правовое регулирование исследований по оценке биоэквивалентности в Украине Государственные экспертный центр МЗ Украины Директор департамента доклинических исследований к. м. н. Николаева В. В.
Биоэквивалентность два лекарственных средства биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или фармацевтически альтернативны и если их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе подобны в такой степени, что эффекты этих лекарственных средств по эффективности и безопасности будут одинаковыми. (Приказы МЗ Украины № 690 от 23. 09 г. , № 191 от 25. 04. 05 г. и № 426 от 26. 08. 05 г. ) Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат такое же количество того же действующего вещества (тех же действующих веществ) в тех же лекарственных формах, которые отвечают требованиям тех же или сопоставимых стандартов. (п. 3. 3. 5 Приказ МЗ Украины № 191 от 25. 04. 05 г. ) Лекарственные препараты фармацевтически альтернативны, если они содержат тот же активный компонент, но отличаются по его химической форме (соль, эфир и т. д. ) или лекарственной форме, или силе действия (п. 3. 3. 6 Приказа МЗ Украины № 191 от 25. 04. 05 г. ) Биодоступность - скорость и степень, с которыми действующее вещество или его активный компонент абсорбируется (всасывается) из лекарственной формы и становится доступным в месте действия (Приказы МЗ Украины № 690 от 23. 09 г. , № 191 от 25. 04. 05 г. и № 426 от 26. 08. 05 г. )
Нормативные документы, которые регламентируют проведение исследований по оценке биоэквивалентности в Украине • Закон Украины «О лекарственных средствах» , (1996) ст. 7, 8, 12 с изменениями, внесенными Законом Украины «О внесении изменений в некоторые законодательные акты Украины относительно клинических исследований лекарственных средств» от 12. 05. 2011 № 3323 -VI
Продолжение CPMP/ICH/135/95 (E 6) “Note for Guidance on Good Clinical Practice”, Директива 2001/20/ЕС, Хельсинкская декларация Приказ МЗ Украины от 23. 09. 2009 № 690 c изменениями, внесенными приказом МЗ Украины от 12. 07. 2012 № 523 “Порядок проведения КИ лекарственных средств и экспертизы материалов КИ” Порядок устанавливает основные требования к проведению КИ лекарственных средств, которые могут проводится на пациентах(добровольцах) по полной или сокращенной программе, в том числе к исследованиям биодоступности/биоэквивалентности, а также международным многоцентровым КИ (раздел І, п. 2)
Продолжение Рекомендации ВОЗ, изложены в Техническом отчете ВОЗ, серия 937 (WHO Technical Report Series 937, Annex 7 Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchagebility). Приказ МЗ Украины от 17. 04. 2007 № 190 Порядок проведения дополнительных исследований лекарственных средств при проведении экспертизы регистрационных материалов РЕГЛАМЕНТИРУЕТ: - требования к проведению исследований с целью подтверждения эквивалентности генерических лекарственных средств (изложенные в Приложении к Порядку) - внедрение современных дифференцированных подходов к доказательству эквивалентности генериков, что позволяет значительно снизить количество сравнительных КИ при сохранении высокой степени доказательности эквивалентности ЛС
Продолжение Рекомендации ВОЗ «Регуляторное руководство по взаимозаменяемости многоисточниковых (генерических) лекарственных средств» ( «Multisource (generic) pharmaceutical products guidelines on registration reguirements to establish interchangeability» ) WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations/WHO Technical Report Series, No. 937, 2006 Приказ МЗ Украины № 663 от 07. 09. 2009 Перечень референтных лекарственных средств, рекомендуемых для применения при доказательстве эквивалентности (взаимозаменяемости) лекарственных средств
Выбор референтного ЛС для применения при доказательстве эквивалентности ЛС • Утвержден Перечень референтных ЛС • В случае отсутствия в утвержденном Перечне соответствующего референтного ЛС процедуру его выбора осуществлять в соответствии с рекомендациями ВОЗ и порядком, приведенном в "Руководстве по выбору препаратов сравнения для оценки эквивалентности взаимозаменяемых многоисточниковых (генерических) ЛС" / WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations / WHO Technical Report Series, No. 902, 2002 • При отсутствии соответствующего референтного ЛС в Перечне временно, до 01. 2012, с целью минимизации влияния мирового финансово-экономического кризиса на развитие фармацевтической отрасли, для доказательства эквивалентности могут использоваться ЛС, зарегистрированные в Украине и которые имеют доказанную эффективность.
Продолжение CPMP/EWP/QWP/1401/98 “Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence”, 2001 , ЕМЕА-2001 Приказ МЗ Украины № 191 от 25. 04. 2005 Исследования биодоступности и биоэквивалентности Руководство 42 -7. 1: 2005 CPMP/EWP/QWP/1401/98/Rev. 1 “Guideline on the Investigation of Bioequivalence”, ЕМА-2010 Содержит рекомендации по структуре и организации исследований биодоступности и биоэквивалентности, информацию об этих исследованиях, которую следует включать в регистрационные досье на ЛС. Не распространяется на биологические (в том числе иммунобиологические) препараты.
Продовження Директива 2004/10/ЕС Европейского Парламента и Рады ЕС Приказ МЗ Украины от 16. 02. 2009 № 95 Надлежащая лабораторная практика (GLP) Проведение биоаналитической части клинических исследований по оценке биоэквивалентности лекарственных средств осуществляется в сертифицированной лаборатории с соблюдением основных требований и принципов надлежащей лабораторной практики (GLP)
Продовження CPMP/ICH/135/95 (E 6) “Note for Guidance on Good Clinical Practice” (Директива 2001/20/ЕС) Приказ МЗ Украины от 16. 02. 2009 № 95 Надлежащая клиническая практика (GCP) Руководство 42 -7. 0: 2008 Приказ МЗ от 23. 09 № 690 (с изменениями, внесенными приказом МЗ от 12. 07. 2012 № 523) Раздел ІІІ, п. 3. 7: «Планирование, проведение и отчетность всех фаз клинических исследований, в том числе исследований биодоступности / биоэквивалентности, осуществляются с соблюдением требований Руководства "Лекарственные средства. Надлежащая клиническая практика. СТ-Н МЗУ 42 -7. 0: 2008"»
Продолжение • Приказ МЗ Украины № 426 от 26. 08. 2005 (с изменениями и дополнениями, внесенными согласно Приказу МЗ N 95 от 01. 03. 2006, N 536 от 11. 09. 2007, N 543 от 25. 09. 2008): Порядок проведения экспертизы материалов на ЛС, которые подаются на государственную регистрацию (перерегистрацию), а также экспертизы материалов о внесении изменений в регистрационные материалы в течении действия РС - Структура регистрационного досье, в том числе части 4 "клиническая документация", или модуля 5 "отчеты о КИ - Требования к материалам досье, в том числе в части 4, модулю 5 (пункты 5. 3. 3, 5. 3. 4, 5. 3. 5: отчеты о фармакокинетических, фармакодинамических исследованиях у человека, об исследовании эффективности и безопасности)
• Рекомендация к регистрации ЛС осуществляется на основании мотивированных положительных выводов относительно эффективности, безопасности и качества ЛС при проведении экспертизы регистрационных материалов; • Для генерических ЛС необходимо предоставлять документацию, которая доказывает их эквивалентность референтному препарату (за исключением законодательно регламентированных случаев); • Доказательство эквивалентности для регистрции: генерические ЛС считаются взаимозаменяемыми к референтному препарату, если доказано непосредственно или косвенно, что они являются терапевтически эквивалентными к референтному препарату.
Методы доказательства эквивалентности генерических лекарственных средств
Отсутствие необходимости проведения исследований по оценке биоэквивалентности (ЛС с доказанной фармацевтической эквивалентностью) ü Лекарственные средства, которые фармацевтически эквивалентны и являются: - лекарственными формами для парентерального применения (внутривенного, подкожного, внутримышечного) в виде водных растворов; - растворами для орального применения (сиропы, эликсиры, настойки); - ушными или глазными лекарственными средствами в виде водных растворов; - препаратами местного действия в виде водных растворов; - водными растворами в форме ингаляционнораспылительных небулайзером препаратов, или назальные спреи, применяемые с помощью практически одинаковых устройств; - в форме порошков для приготовления растворов; - газами. ЛС, которые соответствуют этим критериям имеют 100 % биодоступность после введения - такое же действующее вещество(а) - в такой же молярной концентрации(ях) - такие же или подобные вспомагательные вещества в сравнимых с референтным препаратом концентрациях - такая же лек. форма - такой же путь введения
Методы доказательства эквивалентности генерических ЛС: 1) Исследования in vivo (клинические исследования): - сравнительные фармакокинетические исследования (измеряется концентрация действующего вещества и / или его метаболита (ов) в доступной биологической жидкости, а именно: крови, плазме, сыворотке или моче для получения фармакокинетических показателей типа AUC и Cмах, отражающих системное действие); - сравнительные фармакодинамические исследования с участием человека; - сравнительные клинические исследования. 2) Сравнительные исследования in vitro (БСК).
Доказательство эквивалентности генерических ЛС методом сравнительных исследований in vitro (БСК) Могут быть проведены для подтверждения эквивалентности лекарственных средств в твердых дозированных формах системного действия для орального применения Биовейвер - это процедура, при которой проводится государственная регистрация генерического лекарственного средства на основе биофармацевтической системы классификации и результатов сравнительных исследований in vitro с использованием теста "Растворение". (Приказ МЗ Украины от 17. 04. 2007 № 190) Биофармацевтическая система класификации (БСК) - это научная система классификации действующих веществ на основе их растворимости в водных растворах и степени проникновения. (Приказ МЗ Украины от 17. 04. 2007 № 190)
Исследования in vivo Нужно проводить в случае, когда существует риск того, что возможные отличия в биодоступности могут привести к терапевтической неэквивалентности препарата Факторы, влияющие на биодоступность: • Физико-химические свойства действующего вещества (степень дисперсности, полиморфизм) • Вспомогательные вещества (состав покрытия таблеток и капсул) • Технологический процесс (грануляция порошков) • Условия хранения и тип упаковки (стекло, пластмасса, бумага и др. )
а) оральные ЛС системного действия с немедленным высвобождением, когда к ним применяется хотя бы один из критериев: критическое применения ЛС; узкое терапевтическое окно (границы эффективности / безопасности), крутая кривой доза-ответ; документально подтвержденные проблемы по биодоступности или бионеэквивалентности, которые связаны с действующим веществом или его лекарственными формами; данные о том, что на биоэквивалентность может влиять полиморфизм действующего вещества, вспомогательные вещества и/или технологические процессы, используемые в производстве; б) неоральные и непарентеральные препараты системного действия (трансдермальные пластыри, суппозитории, никотиновые жевательные резинки и т. д. ); в) препараты с модифицированным высвобождением системного действия; г) препараты с фиксированной комбинацией системного действия, в которых, как минимум, для одного действующего вещества требуется проведение исследования in vivo; д) препараты не в виде растворов несистемного действия (для орального, назального, офтальмологического, дерматологического, ректального или вагинального применения).
КИ по оценке биоэквивалентности ЛС является одним из методов доказательства, с точки зрения доказательной медицины, терапевтической эквивалентности генерика референтному препарату “Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит то же действующее вещество или его терапевтически активную часть и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлены" (п. 3. 3. 4 Приказа МЗ Украины № 191 от 25. 04. 05 г. ) Взаимозаменяемое лекарственное средство - это лекарственное средство, терапевтически эквивалентное референтному препарату и может заменять референтный препарат в клинической практике. (Приказ МЗ Украины от 17. 04. 2007 № 190) Эквивалентность, или альтернативность за фармацевтическими характеристиками не обязательно предполагает терапевтическую эквивалентность, так как разница в наполнителях и / или производственном процессе и некоторых других переменных может привести к разному действию препарата. Фармацевтически эквивалентны ЛС, фармацевтически альтернативные ЛС могут быть или могут не быть биоэквивалентными или терапевтически эквивалентными.
Особенности КИ по оценке биоэквивалентности ЛС В классическом случае: КИ для оценки биоэквивалентности - это исследование биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек – сравнительное фармакокинетическое исследование; по сути - сравнительное изучение биодоступности. Проводится если возможно получить измеряемые концентрации действующего вещества в биологической жидкости, такой как плазма ! по возможности и желанию заявителя Альтернативно: Для оценки биоэквивалентности можно предусмотреть другие виды КИ: - КИ с использованием фармакодинамических конечных точек; - КИ с использованием других клинических конечных точек;
Особенности КИ по оценке биоэквивалентности ЛС – Нетерапевтические клинические исследования – Субъекты исследования – здоровые добровольцы, однако: "Если известно, что исследуемое действующее вещество имеет побочные эффекты, а фармакологическое действие или риск считаются неприемлемыми для здоровых добровольцев, может быть необходимо использование вместо них больных при соблюдении соответствующих мер и под наблюдением"(приказ МЗ Украины № 191 от 25. 04. 2005 г. , п. 5. 3. 2. 3) Например, исследуемое ЛС предназначено для использования в онкологии, для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, или является психотропным ЛС – Объект исследования – генерическое лекарственное средство
Клинические исследования по оценке биоэквивалентности регулируются действующим Порядком проведения клинических исследований лекарственных средств и экспертизы материалов клинических исследований (приказ МЗ Украины от 23. 09. 2009 № 690 с изменениями, внесенными приказом МЗ Украины от 12. 07. 2012 № 523) “КИ может начинаться при наличии положительного заключения Центра, утвержденного МЗ, протокола Комиссии по вопросам этики при ЛПУ, где проводятся КИ и при условии оформления договорных отношений между всеми юридическими и физическими лицами, которые вовлечены в проведение КИ, согласно действующему законодательству" (Раздел IX, пункт 9. 1 Порядка) Для получения заключения Центра, утвержденного МЗ относительно проведения КИ заявитель подает в ГЭЦ пакет документов в соответствии с разделом VII Порядка
Необходимые документы* 1. 1. Сопроводительное письмо по форме. 1. 2. Заявление установленного образца. 1. 3. Протокол клинического исследования лекарственного средства со всеми имеющимися поправками к нему. Перечень вопросов, которые должны быть освещены в протоколе клинического исследования, приведены в Руководстве "Лекарственные средства. Надлежащая клиническая практика. СТ-Н МЗУ 42 -7. 0: 2008", утвержденном приказом МЗ от 16. 02. 2009 № 95. 1. 4. Краткое изложение содержания (синопсис) протокола. 1. 5. Индивидуальная регистрационная форма. 1. 6. Брошюра исследователя. Перечень вопросов, которые должны быть освещены в брошюре исследователя, приведены в Руководстве "Лекарственные средства. Надлежащая клиническая практика. СТ-Н МЗУ 427. 0: 2008", утвержденном приказом МЗ от 16. 02. 2009 № 95. 1. 7. Досье исследуемого лекарственного средства или упрощенное досье исследуемого лекарственного средства, или краткая характеристика лекарственного средства (Sm. PC). 1. 8. Сертификат серии исследуемого лекарственного средства. 1. 9. При проведении КИ лекарственных средств с целью их последующей регистрации в Украине прилагается также заключение лаборатории фармацевтического анализа Центра по качеству на каждую серию, которая будет использована для клинических исследований. * - раздел VII Порядка, приказ МЗ от 23. 09. 2009 г. № 690 с изменениями, внесенными приказом МЗ от 12. 07. 2012 № 523
Продолжение 1. 10. Результаты предыдущих экспертиз и / или решений Центра, касающиеся доклинического изучения и КИ лекарственного средства (при наличии). 1. 11. Перечень уполномоченных компетентных органов других стран, к которым также подавались заявки относительно КИ, и подробная информация о принятых ими решениях (при наличии). 1. 12. Доверенность, выданная спонсором с четко определенными делегированными полномочиями, если заявитель КИ не является спонсором. 1. 13. Проект информированного согласия и другая письменная информация, которую планируется предоставлять пациенту (здоровому добровольцу). 1. 14. Краткие сведения о всех текущих КИ, которые проводятся с применением данного исследуемого лекарственного средства (при наличии). 1. 15. Экспертная оценка клинического исследования (при наличии). 1. 16. Заявление ответственного исследователя (приложение 5), 1. 17. Информация о ЛПУ и месте проведения КИ (приложение 6). 1. 18. CV ответственного исследователя и соисследования, если к КИ необходимо включать врачей других специальностей. 1. 19. На исследуемое ЛС предоставляется подтверждение, что работы на производственном участке или объекте, который занят в производстве данного ЛС, проводятся с соблюдением принципов надлежащей производственной практики с предоставлением сертификата GMP или письменного официального заявления Уполномоченного лица по качеству (производителя) или копия документа, выданного Государственной службой лекарственных средств Украины.
Продолжение 1. 20. Образец маркировки исследуемого ЛС на украинском языке или языке межнационального общения (дополнительно информация может представляться на другом языке). 1. 21. Дополнительная информация об исследуемом ЛС (в случае необходимости). Дополнительно предоставляются: исследования по вирусной безопасности; соответствующие документы на проведение исследований или на препараты с особыми свойствами (при наличии), заявление о соответствии производства действующего биологического вещества требованиям GMP. 1. 22. Копия договора страхования ответственности на случай причинения вреда жизни и здоровью испытуемых, заключенного в предусмотренном законодательством порядке и с соблюдением позиций, изложенных в подпункте 3. 1. 6 раздела IV настоящего Порядка, и копия сертификата к нему. 1. 23. Информация об условиях выплат или компенсации испытуемым за участие в КИ. 1. 24. Информация спонсора/заявителя для исследователя относительно действий в случае возникновения события, которое может быть изложено как страховой случай при проведении КИ.
• Исследуемое ЛС - лекарственная форма активной субстанции или плацебо, которая изучается или используется для сравнения в КИ, включая препараты, на которые уже выдано регистрационное удостоверение, но они используются или производятся (составленные или упакованные) другим способом по сравнению с зарегистрированной лекарственной формой, или используются для получения дополнительной информации о зарегистрированной форме ЛС (Раздел ІІ Порядка, приказ от 23. 09 № 690 с изменениями, внесенными приказом МЗ от 12. 07. 2012 № 523) • • В КИ референтное ЛС – исследуемое ЛС! На исследуемое ЛС предоставляется подтверждение, что работы на производственном участке или объекте, который занят в производстве данного ЛС, проводятся с соблюдением принципов надлежащей производственной практики с предоставлением сертификата GMP или письменного официального заявления Уполномоченного лица качества (производителя) или копию документа, выданного Государственной службой лекарственных средств Украины (раздел VII, пункт 7. 1. 19 Порядка)
Требования к ЛПУ / месту проведения клинического исследования по оценке биоэквивалентности Клинические исследования проводятся в ЛПУ: в случае если *: • • • при ЛПУ создана и действует комиссия по вопросам этики при ЛПУ; имеется необходимая база для оказания квалифицированной неотложной медицинской помощи испытуемым в случае возникновения осложнений во время проведения КИ и действующий блок интенсивной терапии или реанимационное отделение в зависимости от особенностей КИ; в подразделениях ЛПУ (лаборатория, отделение функциональной диагностики) проводится метрологический контроль, в порядке, предусмотренном законодательством; есть условия для хранения исследуемых ЛС (согласно условиям хранения, указанных при маркировке лекарственных средств или в протоколе КИ) и документации, которая относится к КИ; есть возможность включать необходимое количество испытуемых, в соответствии с протоколом; условия хранения материалов КИ (в архивном помещении) не менее 15 лет после завершения КИ * - раздел V Порядка приказ МЗ от 23. 09. 2009 р. № 690 с изменениями, внесенными приказом МЗ от 12. 07. 2012 № 523
Продолжение Для КИ по биоэквивалентности: • имеются отдельные палаты для испытуемых и условия, необходимые для круглосуточного наблюдения за их состоянием; • отдельная манипуляционная, столовая и санитарная комната для испытуемых; • условия хранения биологических образцов при проведении клинических исследований.
Биоаналитическая часть КИ по оценке биоэквивалентности ЛС проводится в соответствующей лаборатории, имеющей сертификат аккредитации и отвечающей требованиям Руководства "Лекарственные средства. Надлежащая лабораторная практика” В такой лаборатории: • имеется необходимое оборудование для проведения фармакокинетических исследований; • созданы надлежащие условия для хранения образцов биопроб; • ведется вся необходимая документация; • исследования осуществляются в соответствии со стандартными операционными процедурами.
МПИ по изучению биоэквивалентности • Клинико-диагностический центр НФа. У (г. Харьков) • НИИ терапии АМН Украины им. Л. Т. Малой (г. Харьков) • Университетская клиника Ивано. Франковского ГМУ (г. Ивано. Франковск) • Национальный научный центр “Институт кардиологии им. М. Д. Стражеска” (г. Киев) • Медицинский центр «Медивит» ООО «Десна» (г. Тернополь) • Лаборатория фармакокинетики ГП “Государственный экспертный центр МЗ Украины” (г. Харьков) • Биоаналитическая лаборатория ООО “Клинфарма” (г. Ирпень)
Требования к исследователям * Исследователи, которые будут принимать участие в клиническом исследовании, должны: • • иметь достаточную профессиональную подготовку; знать международные требования в сфере проведения клинических исследований, в частности надлежащую клиническую практику (GCP) и нормативно-правовые акты о проведении клинических исследований в Украине, принимать участие в соответствующих семинарах, которые проводит Центр; работать в ЛПУ, где планируется проведение клинического исследования (в случае если исследователь является сотрудником кафедры высшего медицинского учебного заведения, необходимо наличие договора о сотрудничестве между высшим медицинским учебным заведением и ЛПУ); исследователи, которые привлекаются к проведению клинических исследований I фазы и биоэквивалентности лекарственных средств, должны иметь опыт проведения клинических исследований, что подтверждается информацией, приведенной в автобиографиях (curriculum vitae) * - раздел V Порядка, приказ МЗ от 23. 09. 2009 р. № 690 c изменениями, внесенными приказом МЗ от 12. 07. 2012 № 523
Заключительный отчет о проведенном клиническом исследовании по оценке биоэквивалентности СРMP/ICH/137/95 (Е 3) "Руководящие указания по структуре и содержанию отчетов по клиническому исследованию" п. 11. 6, раздел ХІ Порядка, приказ МЗ от 23. 09. 2009 г. № 690 ( с изменениями, внесенными приказом МЗ от 12. 07. 2012 № 523): "Не позднее одного года после полного завершения клинического исследования спонсор предоставляет краткую информацию о клиническом исследовании в Центр ". 1. Согласно приказу МЗ Украины № 426 от 26. 08. 05 г. , результаты клинических исследований по оценке биоэквивалентности лекарственных средств в виде отчетов предоставляются в составе регистрационного досье: - часть IV "Клиническая документация" - Модуль 5 "Отчет о КИ" (Формат общетехнического документа)
Клинические исследования лекарственных средств отечественных производителей Количество отечественных КИ в Украине (9 мес)
Клинические исследования лекарственных средств отечественных производителей
Регистрационные досье на генерические лекарственные средства в твердых дозированных лекарственных формах для перорального применения
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
Скачать презентацию Нормативно-правовое регулирование исследований по оценке биоэквивалентности в Украине
75c9ed32cf8b74adb904aad6b1956376.ppt