НОРМАЛЬНЫЙ ГЕМОПОЭЗ ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОПУХОЛЯХ ГЕМАТОПОЭТИЧЕСКОЙ И

НОРМАЛЬНЫЙ ГЕМОПОЭЗ ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОПУХОЛЯХ ГЕМАТОПОЭТИЧЕСКОЙ И ЛИМФОИДНОЙ ТКАНЕЙ

НОРМАЛЬНОЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ - кроветворный или красный костный мозг - эффект «дома» - стромальное микроокружение - строма (выстилка костномозговых балок) - клетки стромы костного мозга - экстрацеллюлярный матрикс

СХЕМА КРОВЕТВОРЕНИЯ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА

ALL CLL Lymphomas MM naïv e B-lymphocytes Plasma Lymphoid cells progenitor T-lymphocytes AML Myeloproliferative disorders Hematopoietic Myeloid Neutrophils stem cell progenitor Eosinophils Basophils Monocytes Platelets Red cells

1. Лейкозы 2. Парапротеинемические опухоли 3. Лимфома Ходжкина 4. Неходжкинские лимфомы

1994 год A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms REAL проект систематизации злокачественных лимфом Harris N et al. , Blood 1994; 84: 1361 -1392

World Health Оrganization Classification of Tumours

Lymphoma classification (2008 WHO) Ø B-cell neoplasms – precursor – mature Non- Hodgkin Ø T-cell & NK-cell neoplasms Lymphomas – precursor – mature Ø Hodgkin lymphoma

Clinical manifestations Ø Variable § severity: asymptomatic to extremely ill § time course: evolution over weeks, months, or years Ø Systemic manifestations § fever, night sweats, weight loss, anorexia, pruritis Ø Local manifestations § lymphadenopathy, splenomegaly most common § any tissue potentially can be infiltrated

Other complications of lymphoma Ø bone marrow failure (infiltration) Ø CNS infiltration Ø immune hemolysis or thrombocytopenia Ø compression of structures (eg spinal cord, ureters) Ø pleural/pericardial effusions, ascites

Staging of lymphoma Stage III Stage IV A: absence of B symptoms B: fever, night sweats, weight loss

2001 год World Health Organization Classification of Tumours ВОЗ Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей (список/перечень) 1. Клинические данные 2. Характеристики опухолевой ткани • морфологические • иммунофенотипические • молекулярно-генетические WHO. IARC Press: Lyon 2001

2008 год World Health Organization Classification of Tumours ВОЗ Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей (список/перечень) 1. Клинические данные 2. Характеристики опухолевой ткани • морфологические • иммунофенотипические • молекулярно-генетические WHO. IARC Press: Lyon 2008

POSTULATED cell of origin постулируемый неопухолевый эквивалент – Основы систематизации лимфоидных опухолей – Вопросы терминологии

POSTULATED cell of origin POSTULATED normal counterpart постулируемый неопухолевый эквивалент – Основы систематизации лимфоидных опухолей – Вопросы терминологии

Нормальная В-клеточная дифференцировка Ø Этапы – антигеннезависимый – антигензависимый

Антигеннезависимый этап В-клеточной дифференцировки КОСТНЫЙ МОЗГ Стволовая К клетка Р CD 34+ Клетка О предшественница PRO-B В лимфопоэза Rearr. µ Ь CD 19+ PRE-B CD 10 - CD 10+ µ-cyto - PRE-B kλ-germ line µ-cyto + Rearr. k Незрелая Rearr. λ B-клетка CD 20± s Ig. M±D CD 20+ ЛИМФОБЛАСТЫ

Антигензависимый этап дифференцировки (микроанатомия В-клеточного иммунного ответа) АНТИГЕН К Р Зародышевый О центр В Ь Мантийная зона Краевая зона мантии (маргинальная) Наивная (зрелая) B-клетка s Ig. M+D CD 5 - Первичный Вторичный CD 23 - фолликул CD 10 - CD 20+ Паракортикальная Корковая зона зона

Первичный иммунный ответ Зародышевый центр АНТИГЕН В-клетка памяти Наивная B-клетка Плазматическая клетка Экстрафол- T-лимфоцит ликулярный B-бласт Центроцит ФДК Центробласт Короткоживущая плазматическая Фолликулярная клетка В-клетка Первичная Ig. M+ B-клетка активированная CD 5±; CD 23+; Ig. D-

Зародышевый центр Соматические гипермутации, селекция Дифференцировка В-клетка памяти отобранных В-клеток Переключение классов Плазматическая иммуноглобулинов клетка Селекция центроцитов, T-лимфоцит апоптоз Центроцит Захват и презентация антигена фолликулярными ФДК дендритическими Центробласт клетками Пролиферация Фолликулярная центробластов, В-клетка гипермутации

Антигензависимый этап дифференцировки (постфолликулярная дифференцировка В-клеток) CD 20+ Плазма- тическая Центробласт клетка CD 38+ Лимфо- CD 20 - Клетки с плазмо- многодольчатыми цитарная ядрами клетка Ki 1+ CD 20± Плазмобласт CD 30+ Иммунобласт

В-клеточная дифференцировка Стволовая Общий PRO-B PRE-B Незрелая клетка предшест- B-клетка венник КМ лимфопоэза КР Наивная зрелая B-клетка ЛУ Иммунобласт центроцит Фолликулярный Центробласт В-бласт Лимфоплазмо- Плазматическая клетка цитарная клетка CD 38+

Иммунологический фенотип В-клеток различных этапов дифференцировки Незрелые В-клетки Зрелые В-клетки Td. T CD 34 CD 19 CD 79 a PAX-5 CD 10 CD 22 CD 20 BCL-6 Kappa/Lambda Arch Pathol Lab Med. 2008, 132, 462 -475.

КЛЕТОЧНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ антигензависимых этапов дифференцировки Ø В пределах Ø За пределами фолликулярного центра – CD 5 - – CD 10+/- – CD 10 - – CD 23+/- – CD 23 - – CD 30+/- – CD 20+ – BCL 6+ – BCL 2 - Arch Pathol Lab Med. 2008, 132, 462 -475.

Клеточный субстрат лимфом Ø ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ – центроциты, центробласты Ø ДИФФУЗНАЯ В-КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ – центробласты, иммунобласты, клетки с многодольчатыми ядрами, плазмобласты, CD 30+ (Ki 1+) Ø МАНТИЙНОКЛЕТОЧНАЯ – клетки с различной конфигурацией ядер – лимфоцитоподобные, центроцитоподобные, лимфобластоподобные, то есть лимфоидные клетки ТИПА лимфоцитов (пролимфоцитов), ТИПА центроцитов и ТИПА лимфобластов.

Цитология центроциты центробласты лимфоциты, пролимфоциты клетка с иммунобласты CD 30+ Ki 1+ многодольчатым ядром Т. Т. Кондратьева, РОНЦ

Частота лимфом Armitage et al. J Clin Oncol. 1998; 16: 2780– 2795.

Фолликулярная лимфома

Морфоиммунологические варианты лимфом (5 -летняя выживаемость) Ø Фолликулярная лимфома Ø Лимфоцитарная лимфома/В-ХЛЛ Ø Лимфома маргинальной зоны > 50% Ø Анапластическая крупноклеточная Т/0 (ALK+) Ø Диффузная В-крупноклеточная Ø Лимфома Беркитта 30 -50% Ø Лимфобластные лимфомы Ø Мантийноклеточная лимфома Ø Периферические T-клеточные < 30% Ø Анапластическая крупнокл. Т/0 (ALK-)

Мантийноклеточная лимфома

МАНТИЙНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА диагноз Ø Мономорфная популяция клеток с перифолликулярным, нодулярным или диффузным характером роста Ø Мелкие, среднего размера или крупные мономорфные клетки с узкой цитоплазмой и центроцитоподобным ядром Ø CD 5+ Ø CD 10 -, CD 23 -, c. Ig – Ø t(11; 14)(q 13; q 32) Ø Снижение активности p 27

МАНТИЙНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА опухоль характеризуется нарушением регуляции клеточного цикла (нет контроля) Ø t(11; 14)(q 13; q 32) – основной признак опухоли Ø в результате нарушается контроль клеточного цикла на стадии перехода из G 1 в S-фазу Ø гиперэкспрессия циклина D 1 блокирует/снижает экспрессию циклина D 3, который обычно регулирует клеточный цикл при гемобластозах Ø вторичные хромосомные аберрации могут еще более нарушать контроль клеточного цикла, что приводит к дальнейшим изменениям фенотипа

МАНТИЙНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА опухоль, сопровождающаяся нарушением контроля клеточного цикла Ø делеции/мутации p 53 преобладают при бластоидном варианте Greiner et al. , 1996, Hernandez et al. , 1996 Ø делеции или инактивация p 16 преобладают при опухолях с высоким пролиферативным индексом и/или бластоидном варианте Dreyling et al. , 1997, Pinyol et al. , 1998 Ø Делеции или утрата экспрессии р21 наблюдаются при опухолях с агрессивным течением Pinyol et al. , 1998 Ø Бластоидные варианты (особенно плеоморфный тип) часто характеризуются тетрасомией Ott et al. , 1997

B-лимфобластная лимфома, неспецифицированная Ø Морфологических, цитохимических и иммунофенотипических различий НЕТ. Ø Диагноз устанавливается только после цитогенетического исследования опухолевых клеток. B-лимфобластная лимфома с хромосомными нарушениями (7 вариантов)

B-лимфобластная лимфома Ø Основные зоны экстрамедуллярного поражения при В-ОЛЛ: цнс, лимфатические узлы, селезенка, печень, яички Ø B-ЛЛ встречается редко (менее 10%) Ø Основные зоны поражения при В-ЛЛ: кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы Ø При В-ЛЛ практически не встречаются массивные опухолевые образования в средостении

Этапы Т-клеточной дифференцировки в центральных органах иммунной системы Костный мозг (претимический этап) Т-клетка предшественница /Протимоцит (CD 34+, CD 7+) Субкапсулярные тимоциты (c. CD 3+, Td. T+) Кортикальные тимоциты (CD 4+CD 8+, CD 1 a+) CD 4 αβ Медуллярные тимоциты (Td. T-, CD 1 a-) CD 4+ CD 8+ CD 8 Внутритимический этап Тимус (схема Рейнхарца)

Иммунологический фенотип Т-клеток различных этапов дифференцировки Незрелые Т-клетки Зрелые Т-клетки Td. T CD 34 CD 1 а CD 7 CD 2 CD 5 CD 3 Только цитоплазматическая или слабая мембранная экспрессия CD 4+ CD 4/CD 8 Коэкспрессия CD 4/CD 8 CD 8+

Т-лимфобластная лимфома Ø Постулируемый аналог – ранние костномозговые и все этапы тимической дифференцировки Т-клеток Ø Т-ОЛЛ составляет 25% среди всех ОЛЛ взрослых Ø Т-ЛЛ составляет 85 -90% среди всех лимфобластных лимфом Ø Обычно определяется массивное опухолевое образование в переднем средостении

Принципы терапии лимфобластных лимфом Ø Индукция - глюкокортикостероиды + цитостатические препараты (L -аспарагиназа, винкристин, антрациклины, циклофосфан, цитозар, 6 -МП, метотрексат) Ø Профилактика (лечение) нейролейкемии Ø Консолидация - высокодозная Ø Поддерживающая терапия длительная Ø Лучевая терапия (по показаниям)

Лимфома Беркитта Ø Опухолевые клетки среднего размера с округлым ядром и базофильной цитоплазмой. Картина «звездного неба» . Ø CD 20+, Ig. M +, CD 10 +, BCL 6+, BCL 2 -, Ki 67 95 -100% Ø t(8; 14)(q 24; q 32), реже t(2; 8)(р12; q 24) и t(8; 22)(q 24; q 11) Ø Ассоциация с вирусом Эпштейна-Барр в 30 -90% Ø Частота поражения костного мозга – от 10 до 38%

Принципы терапии лимфомы Беркитта Ø Интенсивное блоковое лечение (CODOX-M / IVAC, Hyper-CVAD / MA) Ø Профилактика тумор лизис синдрома (предфаза) Ø Профилактика поражения ЦНС Ø Использование моноклональных анти-CD 20 антител

Спасибо за внимание!