Норадреналин как нейромедиатор и адренорецепторы Основным медиатором

Норадреналин как нейромедиатор и адренорецепторы.

Основным медиатором адренергических систем мозга является норадреналин, в то время как нейромедиаторная функция адреналина у человека и позвоночных остается под сомнением, и этому соединению по мнению многих исследователей отводится функция модулятора. В ЦНС норадреналин выполняет чаще всего роль тормозного медиатора (например в коре больших полушарий), реже (например, в гипоталамусе) он выступает как возбуждающий медиатор.

Норадреналин [норэпинефрин, L-1 -(3, 4 Диоксифенил)-2 -аминоэтанол] выполняет в нервной системе функции нейромедиатора и синтезируется в нейронах из дофамина. Наряду с этим он может синтезироваться как гормон в мозговом веществе надпочечников. Норадреналин является предшественником адреналина. По химическому строению норадреналин отличается от него отсутствием метильной группы у атома азота аминогруппы боковой цепи, его действие как гормона во многом синергично с действием адреналина.

Образование норадреналина из дофамина происходит под влиянием фермента дофамин-β -гидроксилазы, который катализирует реакцию присоединения дофамина Katechol-ometyltransferase к молекуле гидроксильной группы. Epinephrine образуется путем метилирования норадреналина с участием фермента катехол-О Adrenaline, Epinephrine -метилтрасферазы.

Синтез норадреналина из аминокислоты тирозина происходит в аксональной терминали, причем ДОФА, а также дофамин образуются в аксоплазме вне везикул, а затем дофамин проникает через мембраны внутрь везикул, где превращается в норадреналин. аксон Аксо - соматический синапс Известно, что норадреналин концентрируется в области варикозных расширений аксонов, которые могут участвовать в формировании синапсов в качестве пресинаптического компонента. ДФ-декарбоксилаза

ЛАБИЛЬНОЕ (ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИЙ ПУЛ) И СТАБИЛЬНОЕ (ВЕЗИКУЛЯРНЫЙ ПУЛ) ДЕПО НОРАДРЕНАЛИНА В ТЕРМИНАЛИ тирозин + + НА НА НА R Мао. А ДА + НА НА НА R R Под влиянием потенциала действия, . поступающего из аксона к варикозным + расширениям, из них освобождается норадреналин, выделяющийся в синаптическую щель. Пройдя через синаптическую щель, норадреналин вступает в реакцию с постсинаптическими + адренорецепторами, вызывая эффекты, характерные для симпатических импульсов. Время действия норадреналина ограничено временем, т. к. большие его количества (7580%) быстро захватываются белкамитранспортерами и возвращаются обратно в пресинаптическую терминаль. Здесь норадреналин инактивируется ферментом моноаминоксидазой (преимущественно МАОА). Другая часть норадреналина в синаптической Комт щели подвергается действию катехол-Ометилтрансферазы, обычно связанной с постсинаптической мембраной.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ЦЕНТРОВ НОРАДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ NEOCORTEX Bulbus olfactorius Mesence phalon cerebellum 1 Medulla oblongata Telencephalon Diencephalon Pons Varolii 2 Продуцирующие норадреналин нейроны формируют небольшие скопления, которые обозначены как А 1 -А 7. По мнению ряда ученых (Кратин, Сотниченко, 1987) в составе норадренергической системы мозга следует выделять два основных компонента: систему голубого пятна (1, А 6) и латеральную тегментальную систему (2).

СИСТЕМА ГОЛУБОГО ПЯТНА НОРАДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ NEOCORTEX Mesence phalon cerebellum 1 Medulla oblongata Bulbus olfactorius Telencephalon Diencephalon Pons Varolii Система голубого пятна имеет очень широкие проекции. Она иннервирует спинной мозг, ствол мозга, мозжечок, гипоталамус, базальные ганглии и неокортикальные формации. Эту систему путей принято называть дорсальным трактом норадренергической системы.

ЛАТЕРАЛЬНАЯ ТЕГМЕНТАЛЬНАЯ СУБСИСТЕМА НОРАДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ NEOCORTEX Bulbus olfactorius cerebellum Medulla oblongata Pons Varolii Mesence phalon Telencephalon Diencephalon 2 Латеральная тегментальная система берет начало от нескольких групп нейронов в зонах дорсального моторного ядра вагуса, ядра одиночного тракта, в прилежащей и латеральной зонах покрышки. Области ее проекций более ограничены: спинной мозг и ствол мозга, гипоталамус, базальный телэнцефалон. Этот тракт носит название вентрального пути.

АДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА МОЗГА NEOCORTEX cerebellum Bulbus olfactorius Mesence phalon Telencephalon Diencephalon Medulla oblongata Адр Pons Varolii Немногочисленные нейроны, в которых возможно метилирование норадреналина под воздействием КОМТ с образованием адреналина, обнаружены в нижних отделах моста мозга и в продолговатом мозге. Их проекции идут в спинной мозг, в стволовые структуры (в зону голубого пятна, околоводопроводное серое вещество), в таламус и гипоталамус.

Адренорецепторы широко представлены в периферических тканях. В Ц. Н. С они играют большую роль в регуляции психоэмоционального состояния. В зависимости от характеристик связывания с различными лигандами, их биохимических и физиологических ответов на лиганд - рецепторное взаимодействие, адренорецепторы подразделяют на два типа – α- и βадренорецепторы. В свою очередь, они делятся на подтипы: α 1 и α 2, β 1 и β 2. В жировой ткани выделяют подтип β 3 -адренорецепторов, который регуляцию углеводного и жирового обмена. вовлечен в

АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ α-ТИПА α 1 α 2 β-ТИПА β 1 β 2 ЛОКАЛИЗУЮТСЯ В ЦНС. β 3 ЖИРОВАЯ ТКАНЬ

β 2 Аксон β β 2 2 Н А Для α 1 и β 1 - адренорецепторов характерна, преимущественно, постсинаптическая локализация, в то Н А время как для α 2 - и адренорецепторов α 2 β 2 пресинаптическая, β 2– так как это ауторецепторы. α 1 β 1 Часть β 2 - адренорецепторов может находится внесинаптически, для них характерно реагирование на адреналин и другие катехоламины циркулирующей крови.

ПЯТЬ КОМПОНЕНТОВ G- БЕЛОК ЗАВИСИМЫХ СИСТЕМ КЛЕТКИ , ПРИВОДЯЩИХ К R 1 G Метаботропный рецептор, сопряженный с G – белком (GPCR) 2 G-белки АЦ ц. АМФ ПК 3 Аденилатциклаза (АЦ) 4 Циклический аденозинмонофосфат 5 Протеинкизазы, фосфорилирующие белки ИЗМЕНЕНИЮ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ НЕЙРОНА

СХЕМА МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА R 1 ПМ 2 G АЦ 3 АТФ ц. АМФ 4 Протеинкиназа 5 ц. АМФ Сайт фосфорилирования полипептидной цепи Все адренорецепторы относятся к метаботропным рецепторам и имеют характерную структуру. Все они сложные гликопротеины, участки гликозилирования расположены на внеклеточном N -конце молекулы. Длина полипептидной цепи, прошивающей семь раз мембрану, у α - и β - рецепторов несколько различается. Более короткая цепь у β - рецепторов. Состояние рецептора может регулироваться фосфорилированием по нескольким участкам (сайтам ), расположенным на внутриклеточных участках полипептидной цепи.

Рецепторные белки сопряжены с разными видами G- белков, передающими сигнал на фосфолипазу С с запуском фосфоинозитидного каскада (α 1 адренорецепторы) или аденилатциклазу (α 2, β 1 и β 2 -АР) с последующим изменением активности протеинкиназ. Механизмы реализации ответа клетки на взаимодействие медиатора с адренорецептором представлены в таблице.

Рецептор Белок-эффектор и механизм клеточного трансдуктор α 1 Белок- ответа G 0 Фосфолипаза С(активация), запуск фосфоинозитидного цикла с последущей активацией Са 2+-кальмодулинзависимой протеинкиназы и протеикиназы С α 2 Gs Аденилатциклаза (активация), повышение уровня с. АТР, активация с. АТР-зависимых протеинкиназ β 1 Gi Аденилатциклаза (ингибирование), снижение уровня с. АТР, ингибирование с. АТР- зависимых протеинкиназ β 2 Gi Аденилатциклаза (ингибирование), снижение уровня с. АТР, ингибирование зависимых протеинкиназ с. АТР-

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ СО СТИМУЛЯЦИЕЙ ПОСТСИНАПТИЧЕСКИХ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ В СИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ Возбуждение α – адренорецепторов Возбуждение β - адренорецепторов Сужение сосудов (кожи, почек, кишечника, коронарных сосудов и др. ) Расширение сосудов (скелетных мышц, печени, коронарных сосудов и др) Сокращение матки Расслабление матки Сокращение радиальной мышцы радужки Усиление сокращение миокарда Сокращение сфинктеров желудочно-кишечного тракта Расслабление бронхов Снижение моторики и тонуса кишечника Сокращение мышц поднимающих волосы Гликогенолиз, липолиз

Норадренергическая система имеет диффузное распределение в мозге, и ее активность оказывает влияние на уровень активации Ц. Н. С. Она принимает участие в регуляции цикла сонбодрствование, формировании селективного внимания, оказывает влияние на двигательную активность, мотивационное и эмоциональное поведение, обеспечивает вегетативные проявления большинства эмоциональных реакций. Функции норадреналина связывают с его участием в формировании эмоций, процессов обучения, долговременной памяти и стрессреакции.

Множественность путей реализации клеточного ответа через адренорецепторы говорит о возможности участия рецепторов в различных функциях мозга, и нарушение их работы лежит в основе ряда патологических состояний. Так ослабление норадренергической трансмиссии связывают с развитием депрессивных состояний, усиление и извращение норадренергической передачи в отдельных структурах мозга, а также нарушение метаболизма катехоламинов – важные элементы нейрохимических механизмов шизофрении.