Нежељена дејства цитостатика Проф Др Предраг Ђурђевић
Хемиотерапија - Једна од веома моћних метода у борби против малигних болести - Представља примену одређених лекова који уништавају малигне ћелије или инхибирају њихову деобу - Тиме се спречава раст и ширење малигне болести - Спречавање и успоравање деобе малигних ћелија се назива цитостаза, па су лекови који имају овај ефекат названи цитостатицима
Врсте цитостатика - Алкилирајући лекови циклофосфамид, ифосфамид, меклоретамин, мелфалан, клорамбуцил, бусулфан, кармустин, ломустин, семустин, дакарбазин, комплекси платине и др) - Антиметаболити • • • Аналози фолне киселине (метотрексат) Аналози пиримидина (5 -флуороурацил, 5 -флуородеоксиуридин, цитарабин) Аналози пурина (меркаптопурин, тиогванин, пентостатин, кладрибин) - Противтуморски антибиотици антрациклини, блеомицин, актиномицин, митимицин, пликамицин и др - Средства биљног порекла винка алкалоиди, таксани, подофилотоксини и др - Остали
Цитостатици - Цитостатици делују на ћелију различитим механизмима - Малигне ћелије испољавају различиту осетљивост на цитостатике - Зато се поједини цитостатици примењују у лечењу више малигних болести, док се други користе у лечењу само одређених малигних болести - На жалост, цитостатици нису селективни и не делују само за малигне ћелије, већ и на здраве ћелије и то нарочито на оне које се брзо деле
Нежељена дејства цитостатика - Оштећење здравих ћелија услед примене цитостатика доводи до настанка симптома и/или клиничких знакова који заједно чине нежељена дејства цитостатика - Већина цитостатика доводи до настанка нежељених дејстава. - Неки болесници се, и поред примене хемиотерапије, осећају довољно добро да обављају уобичајене животне активности, док други, пак, због испољених нежељених дејстава, мењају начин живота, активности и навике. - И поред познавања механизма дејства цитостатика, није увек могуће прецизно предвидети сва нежељена дејства - Потребно је да лекар одреди сваком болеснику адекватну цитостатску терапију (обично комбинација цитостатика) која ће уз максимално антитуморско дејство, изазвати минималне нежељене ефекте, за чије ублажавање, такође, постоје лекови.
Нежељена дејства цитостатика - Различит значај нежељених ефеката цитостатика - Неки нежељени ефекти су веома непријатни за болесника али не угрожавају живот и обично трају кратко - Други нежељени ефекти настају као последица оштећења виталних органа као што су срце, бубрези, јетра, плућа и други, чиме може да буде угрожен живот болесника. Ови нежељени ефекти могу да оставе трајне последице на здравље болесника.
Нежељена дејства цитостатика На појаву нежељених дејстава лека утичу бројни фактори: 1. фактор болесник 2. фактор лекар 3. фактор лек 4. ? ? ? ?
Нежељена дејства цитостатика Фактор болесник: - старост болесника - функција јетре - функција бубрега - коморбидитети - специфичне навике (алкохолизам, пушење и др)
Нежељена дејства цитостатика Фактор лекар: - недовољно познавање фармакотерапије - неадекватан или неправилан избор цитостатика - неадекватно дозирање - неадекватна дужина примене лека - неправилан начин примене лека
Нежељена дејства цитостатика Фактор лек: - Интеракције између лекова при истовременој примени више лекова - Неадекватна фармацеутска формулација лека
Нежељена дејства цитостатика - Поједина нежељена дејства се јављају чешће и то код већине болесника: мучнина и повраћање алопеција умор и малаксалост оштећење хематопоезног система стоматитис
Нежељена дејства цитостатика - Поједина нежељена дејства се јављају ређе: неуротоксичност кардиотоксичност нефротоксичност хепатотоксичност и др
Мучнина и повраћање - - Најчешће могу бити: Акутна – наступа у току прва 24 сата од примене хемиотерапије Одложена – наступа после прва 24 сата и може трајати и до 7 дана од примене хемиотерапије Антиципациона („упозоравајућа”) мучнина и повраћање –јавља се као одговор на одређене стимулусе повезане са хемиотерапијом (призори, мириси болнице, инфузионе боце и др) - јављају се чак и пре примене хемиотерапије, али и у току примене Веома непријатне за болесника, али не угрожавају живот
Lista hemoterapeutskih lekova po nazivu i njihovom riziku za pojavu mučnine i povraćanja Lekovi sa minimalnim rizikom povraćanja (do 10%) Alemtuzumab (Campath®) Asparaginase (Elspar®) Bevacizumab (Avastin®) Bleomycin (Blenoxane®) Busulfan (mala doza) Chlorambucil (Leukeran®) Cladribine (Leustatin®) Cytarabine (Cytosar®) Dasatinib (Sprycel®) Decitabine (Dacogen®) Denileukin diftitox (Ontak®) Dexrazoxane (Zinecard®) Erlotinib (Tarceva®) Fludarabine (Fludara®) Gefitinib (Iressa®) Gemtuzumab (Mylotarg®) Hydroxyurea (Hydrea®) Lenalidomide (Revlimid®) Melphalan (Alkeran®) Mercaptopurine (Purinethol®) Methotrexate (mala doza ) Nelarabine (Arranon®) Pegaspargase (Oncaspar®) Pentostatin (Nipent®) Rituximab (Rituxan®) Sorafenib (Nexavar®) Sunitinib (Sutent®) Temsirolimus (Torisel®) Thalidomide (Thalomid®) Thioguanine Valrubicin (Valstar®) Vinblastine (Velban®) Vincristine (Oncovin®) • Vinorelbine (Navelbine®) Lekovi sa niskim rizikom povraćanja (od 10% - 30%) • Aldesleukin (mala doza) • Amifostine (Ethyol®) • Bexarotene (Targretin®) • Bortezomib (Velcade®) • Capecitabine (Xeloda®) • Cetuximab (Erbitux®) • Cytarabine (Cytosar®) • Docetaxel (Taxotere®) • Doxorubicin (Doxil®) • Etoposide (Vepesid®) • Everolimus (Afinitor®) • Fludarabine (Fludara®) • 5 -Fluorouracil (5 -FU®) • Gemcitabine (Gemzar®) • Imatinib (Gleevec®) • Interferon alfa (podešena doza) (Intron. A®, Roferon-A®) • Ixabepilone • Lapatinib (Tykerb®) • Methotrexate • Mitomycin (Mutamycin®) • Mitoxantrone (Novantrone®) • Nilotinib (Tasigna®) • Paclitaxel (Taxol®) • Paclitaxel-albumin (Abraxane®) • Pemetrexed (Alimta®) • Topotecan (Hycamtin®) • Trastuzumab (Herceptin®) • Vorinostat (Zolinza®) Lekovi sa umerenim rizikom povraćanja (od 30% - 90%) • Aldesleukin (Proleukin®) • Amifostine (Ethyol®) • Arsenic trioxide (Trisenox®) • Azacitidine (Vidaza®) • Bendamustine (Treanda®) • Busulfan (visoke doze) • Carboplatin • Carmustine (BCNU®) • Cisplatin (male doze) • Clofarabine (Clolar®) • Cyclophosphamide (Cytoxan®) • Cytarabine (Cytosar®, ara-c) • Dactinomycin • Daunorubicin • Doxorubicin (Adriamycin®) • Epirubicin (Ellence®) • Etoposide (Vepesid®, VP-16®) • Idarubicin (Idamycin®) • Ifosfamide (Ifex®) • Irinotecan (Camptosar®) • Lomustine (Cee. NU®) • Melphalan (Alkeran®) • Methotrexate (high-dose) • Oxaliplatin (Eloxatin®) • Temozolomide (Temodar®) Lekovi sa visokim rizikom povraćanja (većim od 90%) Altretamine (Hexalen®) Carmustine (BCNU®) Cisplatin Cyclophosphamide (Cytoxan®) Dacarbazine (DTIC®) Doxorubicin (Adriamycin®) Mechlorethamine (Mustine®) • Procarbazine • Streptozocin (Zanosar®)
Мучнина и повраћање - Контрола мучнине и повраћања изазваних хемиотерапијом подразумева примену одређених лекова превентивно или по настанку симптома - У терапији мучнине и повраћања обично се примењују комбинације лекова - Ови лекови се обично примењују интравенски (болус или интравенска инфузија), али могу да се примењују и перорално или поткожно - Обично се примењују: - сетрони (ондасетрон, гранисетрон, палоностерон, трописетрон и др) - кортикостероиди - антагонисти НК-1 рецептора (апрепитант, фосапрепитант и др) - лекови који убрзавају перисталтику (метоклопрамид, цисаприд) - анксиолитици
Алопеција - Не угрожава живот болесника, али обично највећи извор стреса - Индивидуално испољавање – од проређености косе, кртости длака до потпуне алопеције - Реверзибилна појава - Правилно одржавање косе – користити благе и неутралне шампоне, сушити на собном ваздуху, за чешљање примењивати меке четке - Предлаже се да се естетски недостаци коригују применом мараме, капе, а ако је неопходно и применом перике
Умор и малаксалост - Може да варира од благе летаргије до осећаја потпуне неспособности - Не губи се после спавања или након одмора - Обично постоји само током примене, али може трајати и данима по завршетку хемиотерапије - Ограничава активности болесника - Постојање анемије потенцира осећај умора и малаксалости
Оштећење хематопоезног система - Увек присутно због особина ћелија хематопоезног система да се брзо деле. - Може да се испољи различитим симптомима и знацима - Неутропенија представља најчешћи хематолошки нежељени ефекат. - Степен и дужина трајања неутропеније повећавају склоност ка инфекцијама. - Инфекције су и данас водећи узрок морбидитета и морталитета болесника који се лече антинеопластичном терапијом. - Испољавање инфекције код неутропеничних болесника може бити различито, баш због поремећеног антиинфламаторног одговора. - Често је неутропенија праћена моноцитопенијом и лимфоцитопенијом, чиме се још више повећава склоност ка инфекцијама.
Хемиотерапија Grade Неутропенија Фебрилна неутропенија 0 1 2 3 4 Absolute neutrophile count (x 109/l) within normal limits 1, 5 - 2, 0 1, 0 - 1, 5 0, 5 - 1, 0 <0, 5
ФЕБРИЛНА НЕУТРОПЕНИЈА 1. Једнократни пораст телесне температуре преко 38, 30 C или телесна температура већа од 380 C која траје дуже од једног сата 2. Број неутрофила мањи од 0, 5 x 109/l или мањи од 1 x 109/l али са предикцијом пада на мање од 0, 5 x 109/l 1 + 2 = фебрилна неутропенија
Клиничко испољавање фебрилне неутропеније - Брзо ширење инфекције - Честе инфекције дигестивног система (због нарушене мукозне баријере) - Симптоми и знаци запаљења могу бити минимални, неопажени или одсутни (одсуство индурације, еритема и пустулизације код инфекције коже, менинигитис без плеиоцитозе, уринарна инфекција без пиурије идр). - Често постоји само бол у захваћеном ткиву или органу (периодонцијум, ждрело, једњак, анус и др).
Одређивање степена ризика код болесника са фебрилном неутропенијом - - MASCC (Multinational Association for Supportative score систем: Тежина болести: без симптома благи симптоми умерени симптоми Без хипотензије Без ХОБП Солидни тумор и без гљивичне инфекције Без дехидратације Амбулантни болесници Старост < 60 година score > 21 je low risk score < 21 je high risk Care in Cancer) 5 5 3 5 4 4 3 3 2 Marti FM et al. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Recommendations. Ann Oncol 2009; 20: 166 -69.
Одређивање степена ризика код болесника са фебрилном неутропенијом - MASCC score систем адекватнији за болеснике са солидним туморима и са лимфомима (највише има low risk болесника). - За болесник са малигним хемопатијама користи се адаптиран MASCC score систем који подразумева више фактора ризика: старост, тип хематолошке болести, број леукоцита, редукција броја леукоцита, примена профилактичке антибиотске терапије, стерилизација црева, албуминурија, креатинин, ЦРП Nakagawa Y et al, J Infect Chemother 2009.
Фебрилна неутропенија Лечење фебрилне неутропеније мора да буде примењено одмах и подразумева: - изолацију болесника у стерилном простору - хигијена коже и видљивих слузница - хигијена телесних отвора - примену антимикробне терапије широког спектра дејства (антибиотици увек, антимикотици веома често, антивиротици повремено) - рехидратацију - парентералну исхрану - антидолорозну терапију - факторе раста гранулоцита - симптоматску терапију
Алгоритам иницијалне терапије фебрилне неутропеније „high risk” „low risk” oral Vancomycin not needed iv Ciprofloxacin monotherapy + Cefepime, Amoxicillinclavulonate Ceftazidime or Carbapenem (imipenemcilastatin ili meropenem) Vancomycin needed Two drugs Aminoglycoside + Cefepime, Ceftazidime, Carbapenem (imipenem-cilastatin ili meropenem), Antipseudomonal penicillin Vancomycin + Cefepime, Ceftazidime, Carbapenem (imipenem-cilastatin ili meropenem) ± aminoglycoside Reassess after 3 -5 days Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002; 34: 730 -51.
Оштећење хематопоезног система - Као последица примењене хемиотерапије погођена је и мегакариоцитопоеза - Обично постоји тромбоцитопенија - Тромбоцитопенија тешког степена доводи до појаве хеморагијског синдрома: - крварење из носа - крварење из десни - хематоми и/или петехије по кожи - црно пребојена столица или присуство свеже крви у столици - црвена или црвенкасто пребојена мокраћа - Обично пролази спонтано услед опоравка мегакариоцитопоезе, али је некада потребна примена трансфузија тромбоцита
Оштећење хематопоезног система - Анемија се најређе јавља - Обично се испољава умором, замарањем и малаксалосшћу - Треба је лечити истовремено са применом цитостатика - У терапији се примењују трансфузије еритроцита, витамини, еритропоетин, препарати гвожђа
Оштећења коже - Зависе од врсте хемиотерапије и индивидуалне осетљивости - Обично се испољава црвенилом коже, уртикаријалном оспом, хиперпигментацијом, фотосензитивношћу, хиперкератозом, акнама, телеангиектазијама, ретко постоји васкулитис коже - Трају различито дуго, а неке и до краја живота (телеангиектазије)
Оштећења поткожног ткива • Изливање или екстравазација односно инфилтрација је продор цитостатика у поткожно ткиво на месту или у околину убода. • Доводи до бола, црвенила, отока, индурације и/или некрозе ткива. - Треба одмах прекинути примену цитостатика • Место екстравазације се према потреби може третирати кортикостероидном кремом и стерилним завојем у циљу превенције инфекције • На место излива лека стављају се хладне облоге (може и лед) како би се процес локализовао и смањила апсорпција цитостатика у околно ткиво • Све време прати се стање повређеног места, а у историји болести евидентирају промене.
Стоматитис - Упала слузнице усне дупље - Манифестује се болом, црвенилом, отежаним гутањем, непријатним задахом, улцерацијама у усној дупљи, крварењем - Бол може да буде и јаког интензитета и захтева примену аналгетика - Може да се јаве и знаци опште инфекције - Неопходна адекватна и свакодневна нега усне дупље, примена аналгетика, антисептичких раствора за испирање, парентерална исхрана, а некад и антимикробна терапија
Нежељена дејства цитостатика у дигестивном систему - Честа због интензивне пролиферације епителних ћелија дигестивног тракта - Честа појава дијареје - Ако траје дуже до 24 сата неопходно агресивно лечење - Ређе се јавља затвор - Хепатотоксичност се испољава због улоге јетре у метаболисању бројних цитостатика - Може да се манифестује порастом серумске активности трансаминаза, појавом хипербилирубинемије, а ретко и акутном инсуфицијенцијом јетре.
Нежељена дејства цитостатика у репродуктивном систему - Погођена оба пола - Код жена, због оштећења јајника, постоји поремећај синтезе полних хормона - Промене могу бити пролазне и трајне - Промене су веома различите: - стерилитет (пролазни или трајни) – зависи од употребљених цитостатика, њихове дозе и старости болеснице приликом примене хемиотерапије - поремећаји менструалног циклуса- нередовни циклуси, налети топлоте, појава бола при менструалном циклусу, менопауза - утицај на трудноћу - Код мушкараца цитостатска терапија доводи до смањења броја и покретљивости сперматозоида (привремени или трајни стерилитет), промене у генетском материјалу сперматозоида, импотенције, губитка либида, гинекомастије
Нежељена дејства цитостатика у неуромишићном систему - Јављају се најчешће примени одређених цитостатика (бортезомиб, винкристин и др) - Могу да се јаве осећај печења, утрнулости, слабости, нестабилности, бол различитог интензитета, оштећење слуха и др - Ови нежељени ефекти су веома непријатни, али најчешће не угрожавају живот болесника - Најчешће су реверзибилног карактера - Често потребна консултација неуролога ради примене одговарајуће терапије – витамини Б комплекса, тиоктинска киселина, прегабалинум и др)
Нежељена дејства цитостатика у уринарном систему - Јављају се као последица излучивања цитостатика или њихових метаболита путем бубрега - Симптоми могу да буду различити – болови и пецкање током мокрења, учестало мокрење, отежано мокрење, хематурија - Симптоми су обично пролазни, али постоје и трајна оштећења бубрежне функције (цисплатина и др) - Током примене хемиотерапије неопходна добра хидрација болесника - Некада потребно примењивати и уропротективе (уримитексан - МЕСНА)
Кардиотоксичност хемиотерапије - - Релативно честа појава примени хемиотерапије Пре примене хемиотерапије неопходно обавити кардиолошки преглед Некада се, због постојећих болести срца, неким цитостатицима редукује доза или потпуно забрањује примена код одређених болесника Кардиотоксичност може бити акутна, субакутна и хронична Акутна кардиотоксичност се испољава у току или непосредно после примене хемиотерапије и обично се манифестује различитим поремећајима ритма, а ретко се јављају миокардитис, перикардитис или инфаркт миокарда Субакутна кардиотоксичност се јавља неколико дана или недеља по примени хемиотерапије и обично је реверзибилна Хронична кардиотоксичност се најчешће испољава конгестивном срчаном инсуфицијенцијом Кардиотоксичност честа код примене појединих цитостатика (антрациклини) и корелира са кумулативном дозом Чешћа ако је хемиотерапија примењивана у комбинацији са радиотерапијом грудног коша
ЗАКЉУЧАК - Примена хемиотерапије је неопходна у лечењу многих малигних болести - При примени хемиотерапије често долази до појаве нежељених дејстава цитостатика - Пре примене хемиотерапије неопходно обратити пажњу на старост болесника, сагледати функцију бубрега, јетре и срца болесника, као и присутних коморбидитета - Адекватном комбинацијом цитостатика смањити учесталост и интензитет нежељених дејстава - Ако се појаве нежељена дејства, неопходна примена одговарајуће терапије усмерене ка санацији или ублажавању нежељених дејстава цитостатика
Скачать презентацию Нежељена дејства цитостатика Проф Др Предраг Ђурђевић
19ef3f2701aee933ec7829a9bb954f9a.ppt