Neželjena dejstva lijekova Neželjeno dejstvo lijeka NDL

Neželjena dejstva lijekova

Neželjeno dejstvo lijeka (NDL) Svako dejstvo lijeka koje izazove štetnu neželjenu reakciju na lijek koji se koristi u uobičajenoj dozi za profilaktičke, dijagnostičke ili terapijske svrhe, ili za promjenu fiziološke funkcje. n uslov da postoji uzročno posljedična veza ili da ona ne može biti isključena. n n Adverse drug reaction (engl. ) WHO, 1972

Farmakovigilanca n Aktivnosti usmjerene na otkrivanje, razumjevnje, procjenu i sprečavanje neželjenih dejstava na lijekove i svih drugih problema pri njihovoj primjeni. WHO, 1972

Registrovanje NDL n n n PREDKLINIČKA ISPITIVANJA LIJEKOVA (experimenti na životinjama i in vitro istraživanja) Ograničen broj NDL Ne mogu se registrovati NDL kao alergijske reakcije, zavisne od pola, starosti, fizioloških stanja i interakcija. KLINIČKIH ISPITIVANJA LIJEKOVA (ispitivanje lijekova na zdravim ispitanicima i pacijentima) NDL -u toku ispitivanja lijeka, prije nego se odredi njegova terapijska doza i lijek donese na tržište (I-III faza). U prve 3 faze broj NDL nije veliki (2%), jer je uključen ograničen broj pacijenata, kratko vrijeme. Najveći broj NDL u IV fazi, nakon stavljanja lijeka u promet (postmarketinšo praćenje)

n Neželjeni događaj (Adverse event) Nenamjerni i neželjeni znak ili bolest (i laboratorijski nalazi) vremenski povezan sa uzimanjem lijeka, a koji nije i ne mora biti povezan sa primjenom lijeka. Prati se u predkliničkim ispitivanjima, radi uočavanja eventualne veze sa lijekom. n NDL se javljaju u svakom životnom dobu i organima. NDL na fetusu: teratogenost, embriotoksičnost. n NDL mogu podstaći razvoj malignih bolesti-onkogenost. n

Ozbiljno neželjeno dejstvo lijeka Štetno i ne namjerno dejstvo lijeka n Može imati za posljedicu: Smrt Neposrednu životnu ugroženost Bolničko liječenje/produžetak liječenja Kongenitalnu anomaliju, odnosno defekt pri rođenju Zahtjeva intervencijske mjere u cilju sprečavanja navedenih posljedica n

Signal n Informacija o mogućoj uzročno-posljedičnoj povezanosti lijeka i neželjenog događaja, koja ranije bila poznata i dokumentovana. n Potrebno je više od jednog prijavljenog slučaja da bi se definisao-SIGNAL

Osnovna podjela NDL 1. 2. Poznata NDL – navedena u upustvu za primjenu lijeka Nepoznata ili neočekivana NDL -otkrivaju se u toku IV faze kliničkog ispitivanja odnosno nakon dolaska lijeka na tržište. Analiza NDL dovela je do definicije tri tipa NDL

NDL tip A n n n Vezana za farmakološke osobine i interakcije lijeka. Lako se prepoznaju poznavanjem farmakoloških i farmakokinetskih osobina. Poznate su iz pred- i kliničkih ispitivanja. Mogu se sprečiti ili ublažiti (promjenom doze lijeka). Mogu se reprodukovati na experimentalnim životinjama Lijek NDL tip A Oralni antikoagulans Orlani antidijabetik Nifedipin ACE inhibitor Amninoglikozidi Verapamil ili Metoprolol Krvarenje Hipoglikemija Hipotenzija Angioedem Nefrotox. Bradikardija i hipotenzija

NDL tip B n n n n Zavise od osobenosti organizma Nepoznate, neočekivane, rijetke (1: 105) Idioskinkrazije, imunoalergijske i metabolička intolerancija. Mehanizam nepoznat. Ne zavise od doze lijeka Često uzrokuju povlačenje lijeka Ne mogu se reprodukovati na experimentalnim životinjama Lijek NDL tip B Hloramfenikol Meticilin Prokainamid Betalaktami (penicilini) Metamizol Aplastična anemija Nefritis Sistemski lupus Anafilaksa Agranulocitoza

NDL tip C n n n Češće se javljaju od B tipa NDL Povećana učestalost neke bolesti tokom primjene lijeka Otkrivajnu se nakon duže primjene lijeka Nekada teško utvrditi vezu sa lijekom, jer se ljudi i spontano razboljevaju od istih bolesti Nije ih lako reprodukovati na experimantalnim životinjama Lijek NDL tip C (bolest) Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi Ulkus želuca Fibrati Tm digestivnog trakta Rofekoksib, celekoksib Srčani i moždani udar

n n n Sve informacije o NDL šalju se u regulatrono tijelo jedne država (Drug Regulathory Authority). Kod nas: Agencija za lijekove, Republike Srpske. , stručna provjera, analiza i procjena prikupljenih podataka i preuzimaju određene mjera. MJERE 1. Prvi stepen upozorenja Korekcija upustva za primjenu lijeka, indikacija ili NDL 2. Drugi stepen upozorenja Povlačenje lijeka sa tržišta

Cilj aktivnosti na praćenju i prikupljanju NDL jeste postizanje racionalne terapije, odnosno primjena najdjelotvornijeg lijeka sa najmanje NDL. n Oblasti: kliničke farmakologije, kliničke farmacije, farmakoinformatike, bazične farmakologije, ordinirajući ljekari i stomatolozi. n n Moralna, profesionalna i zakonska dužnost!

Značaj prijavljivanja NDL n n n Značajan dio morbiditeta i mortaliteta je posljedica NDL Veliki broj novih lijekova (preko 50%) ispoljava ozbiljne NDL, koje nisu bile detektovane prije puštanja u promet. Greške u doziranju uzrokuju najveći broj NDL 42 -60% NDL posljedica previsokih doza u odnosu na starost, težinu, osnovna oboljenja i funkciju bubrega. Rizik od smrti se udvostručava usljed pojave NDL Prosječno 10% od svih prijema u bolnicu posljedica primjene lijekova. Moore TJ JAMA, 1998;

Značaj prijavljivanja NDL n n n prosječno 4% hospitaliziranih pacijenata pojavi NDL. U SAD, milion pacijenata godišnje bude oštećeno za vrijeme hospitalizacije i oko 100 000 pacijenata umre od NDL. Meta-analize podataka o incidenci ozbiljnih NDL: četvrti uzrok smrtnosti u SAD, nakon KVS oboljenja, karcinoma i inzulta Troškovi morbiditeta i mortaliteta koji su posljedica NDL u SAD 1997. godine iznosili više od 136 milijardi dolara, a u 2000. 177 milijardi što je više od ukupnih troškova za zbrinjavanje KVS oboljenja i dijabetesa Classen et al. , 1997, Kohn et al. , 2004

Značaj prijavljivanja NDL n n n NDL produžuje boravak u bolnici za oko 2 dana i povećava troškove hospitalizacije za oko 2. 000 dolara. Thomas i sur. su 2000. objavili da prema rezultatima njihove studije 9. 7% NDL uzrokuje trajnu nesposobnost. U nekim zemljama 15 -20% bolničkog budžeta se troši na liječenje stanja usljed NDL. Classen et al. , 2001.

Potreba za praćenjem i prijavom NDL Podaci prikupljeni u toku ispitivanja lijeka ne mogu predvidjeti sva moguća NDL: n Ispitivanja na životinjama (predklinička) su nedovoljna za predviđanje bezbjednosti lijeka kod ljudi n Ispitivanja lijeka na ljudima (klinička) uključuju ograničen broj odabranih pacijenata, a uslovi primjene su drugačiji od kliničke prakse. n Oko 5000 ispitanika se uključe u predregistracionu fazu lijeka, tako da se mogu uočiti samo česta NDL. n Potrebno je oko 30 000 pacijenata da se uoče rijetka NDL. n Rijetka NDL (toksičnost, karcinogenest, NDL kod djece, trudnica), nisu dostupna, pa je bezbjednost potrebno pratiti nakon stavljanja lijeka u promet.

Prijava NDL može spriječiti tragedije izazvane lijekovima Lijek n n “Talidomidska katastrofa”-60 tih godina propisivan trudnicama za uspavljivanje i smanjenje mučnine. Talidomid izazvao oko 1000015 000 slučajeva teške deformacije udova-fokomelija, kod djece čije su majke uzimale ovaj lijek. NDL God. Praktolol sljepilo 1975. Benoksaprofen Nekroza jetre 1982. Temafloksacin Hemol. anemija 1992. Terfenadin Fatalne aritmije 1998. Bromfenak Hepatotox. 1998. Mibefradil interakcije 1998. Rofekoksib Infarkt srca i CVI 2004. valdekoksib Kožne reakcije 2005.

“Krize izazvane lijekovima” “Drug crisis” Godina Lijek NDL 1880 Hloroform Cardiac arrest 1937 Sulfanilamid Trovanje dietilenglikolom 1952 Hloramfenikol Aplastičn anemija 1954 Stalinon Fatalna trovanja 1961 Talidomid Focomelija 1966 Kontraceptivi Tromboembolija 1967 Simpatikomimetici Fatalna astma 1972 Dietilstilbestrol Vaginali karcinom 2001 Cerivastatin Rabdomioliza, smrt

Bolest Broj slučajeva u odnosu na lijek (%) Toksična epidermalna nekroliza 80 Agranulocitoza 70 Eritema multiforme 50 Anafilaksa 45 GI hemoragija 30 Aplastična Anemija 20 Astma 10 Uraemija (hronična) 10 Akutnie Pankreatitis <10

NDL prema učestalosti: WHO terminologija Broj NDL/broj izloženih pacijenata Vrlo česte > 1/10 Česte > 1/100 Povremene/umjereno česte < 1/100 Rijetke < 1/1000 Vrlo rijetke < 1/10000

n Prijava NDL proširuje znanje o lijeku, koje se naknadno unosi u upustvo za primjenu. : Ciklofosfamid (citostatik) dugo u primjeni. Od 2001. ima dodato još jeno NDL-Stiven Džonsonov sindrom i tosična nekroliza kože. Losartan (antihipertenziv)-nova NDL od vaskulitis, alergijska purpura i anafilatički šok. Levofloksacin-od 2000. novo NDL –opasne srčane aritmije (torsades de pointes). Ljekari, stomatolozi, farmaceuti i medicinski tehničari-profesionalna dužnost prijave NDL.

Uzroci NDL Lijek, pomoćno ljekovito sredstvo ili biljni preparat n Aktivna supstanca lijeka-najčešće n Farmakološki aktivni metaboliti lijeka-rijetkonpr. hepatotksičnost n Farmakološki neaktivne supstance (adjuvansi, konzervansi, vehikulumi. . )-otežavaju dijagnozu NDL. n n n Najčešće prijave NDL odnose se na : Nesteroidne aniinflamatorne lijekove (aspirin, ibuprofen) Antibiotike Lijekove za liječenje bolesti srca Lijekove za liječenje psihijatrijskih i neuroloških bolesti CITOSTATICI i ANIVIRUSNI lijekovi-najteža NDL

Faktori rizika za nastanak NDL Lijek Vrsta lijeka, oblik, način davanja, doziranje n (parenteralna primjena ima veći rizik za pojavu NDL) Bolesnik Genetska osnova (npr. nedostatak enzima) Uzrast (nerazvijenost enzimskih sistema i povećana osjetljivost kod djece, promjene n u farmakokinetici i dinamici kod starijih) Prisustvo bolesti (mjenja farmakokinetiku i dinamiku) Pol Samoliječenje (npr. biljni preparati, sredstva za mršavljenje u SAD)

Greške u liječenju koje utiču na pojavu NDL n Ljekar (izbor lijeka i doziranje): 3949% n Medicinski tehničari (primjena): 26 -38 % n Farmaceut (izdavanje lijekova): 11 -20% Sličnosti u nazivu lijekova (naročito strani lijekovi) Nemogućnost čitanja sa recepta ljekara Bates DW, JAMA 1995; Leape LL, Bates DW, JAMA 1995.

percent Najčešće greške u primjeni lijekova koje imaju za posljedicu pojavu NDL. Bates DW, Boyle DL, Vander Vliet MB, et al. Relationship between medication errors and adverse drug events. J Gen Intern M Leape LL, Bates DW, Cullen DJ, et al. Systems analysis of adverse drug events. JAMA 1995; 274(1): 35 -43. Lesar TS, Briceland L, Stein DS. Factors related to errors in medication prescribing. JAMA 1997; 277(4): 312 -7. Thomas EJ, Studdert DM, Newhouse JP, et al. Costs of medical injuries in Utah and Colorado. Inquiry 1999; 36(3): 255 -64.

Ko ima visok rizik za pojavu NDL Pacijenti: n Mlađi (djeca), stariji i žene n koji uzimaju 5 lijekova i više n Prisustvo više bolesti n Imaju alergiju ili predhodno opisanu preosjetljivost na lijek

Vrijeme pojave NDL ZA VRIJEME PRIMJENE LIJEKA NA POČETKU PRIMJENE - EFEKAT PRVE DOZE UNUTAR 30 -90 min od prve doze Mogu biti prolazna i zahtjevati smanjenje doze lijeka Anafilaktična reakcija (pencilini) – zahtjeva prekid liječenja n NAKON DUŽEG PERIODA Ginekomastija nakon 7 mjeseci kod anti HIV terapija Diskinezija nakon 2 -12 godina kod primjene neuroleptika n POSLIJE PRESTANKA PRIMJENE n SINDROM OBUSTAVE (WITHDRAWAL SYNDROM) - u prvih 24 h ATENOLOL – NAKON PREKIDA JAVLJAJU SE FEKTI SUPROTNI TERAPIJSKIM (REBOUND FENOMEN)-tahikardija i angina pektoris HEROIN, METADON, TRAMDOL-APSTINENCIJALNI SINDROM n ODLOŽENI EFEKTI LIJEKA NDL javljaju se nakon latentnog perioda od pretana uzimanja lijeka.

Ishod NDL Reverzibilna NDL Povlače se spontano nakon obustave lijeka Povlače se tokom primjene lijeka n Ireverzibilna NDL Ne povlače se nakon prekida primjene lijeka i odgovarajućeg liječenja Mogu imati nepovoljan ishod: smrt, invalidnost i trajna oštećenja n

Najčešća lokalizacija NDL n n n n Koža (akne, bule, pustule, Steven J sy) Gastrointestinalni trakt (mučnina, povraćanje, proliv, hemoragija) Neuropsihijatrijski pormećaji (vertigo, pospanost) Elementi krvne loze (agranulocitza, anemija, trombocitopenija) Bubrezi (retencija urina, edemi, ABI) Kardiovaskularni sistem (lupanje srca, anginozni napad) Pojedina čula (diplopije, smanjen ukus) Poremećaji metabolizma (hipglikemija, porast lipida)

Da li su danas lijekovi bezbjedni? n U periodu od 1960 -1999 došlo je do povlačenja 121 lijeka širom svijeta n U periodu 1972 -1994 in 583 novih aktivnih supstanci je odobreno za liječenje ljudi – Od tih 59 je povučeno sa tržišta n Od 1990 -2001 u UK 24 lijeka su povučena zbog bezbjedonosnih razloga Fung et al. Drug Information Journal, 2001;

Da li se NDL mogu spriječiti? 30 -50% NDL je moguće spriječiti n Očekivane – Mnogi lijekovi stupaju u interakcije sa varfarinom n Primjena – lijeka u kontraindikaciji Neselektivni beta blokator kod astme bronhospazam n Primjena – interakcije lijekova lijeka u neadekvatnoj indikaciji antibiotici u virusnoj infekciji

Kako prepoznati NDL? n n n Farmakološka anamneza!!!!! Da li je pacijent uzimao taj lijek u propisanoj dozi? Provjeriti povezanost NDL sa uzimanjem lijeka? Vremenski period između uzimanja lijeka i pojave NDL? ? Ukoliko je moguće ponoviti davanje lijeka ili smanjivanje doze? Provjeriti u literaturi, Agenciji za lijekove ili Sažetku karakteristika lijeka!!!

Šta treba prijaviti? n n n n Za “nove” lijekove (registrovani prije 5 ili manje godina) treba prijaviti sva NDL, bez obzira na očekivanost i ozbiljnost. Za dobro poznate lijekove, prijaviti SVA OZBILJNA I SVA NEOČEKIVANA NDL (bez obzira na njihovu težinu) Prijaviti POVEĆANU UČESTALOST Prijaviti sve sumnje na NDL koje su posljedica INTERAKCIJA lijeka sa drugim lijekovima (i vitamini, biljni proizvodi i minerali) NDL-posljedica zloupotrebe, ili kod djece i trudnica NDL kod predoziranja ili medicinskih grešaka Izostanak efikasnosti ili sumlja u kvalitet lijeka

PROGRAM SZO ZA MEĐUNARODNI MONITORING LIJEKOVA n Ustanovljen 1968. n Predstavlja mrežu Nacionalnih informativnih centara različitih zemalja i SZO centrala u Ženevi i Upsali (Švedska) za međunarodni monitornig lijekova. (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) n U avgustu 2003, 71 zemlja je pristupilo programu SZO za monitoring lijekova, a 9 je dobilo status pridruženog člana. n Bosna i Hercegovina još nije član.

WHO Programme for International Drug Monitoring In August 2003, 71 countries had joined the WHO Drug Monitoring Programme. In addition 9 countries were considered 'associate members'

WHO Programme for International Drug Monitoring ARGENTINA (1994) ARMENIA (2001) AUSTRALIA (1968) AUSTRIA (1991) BELGIUM (1977) BRAZIL (2001) BULGARIA (1975) CANADA (1968) CHILE (1996) CHINA (1998) COSTA RICA (1991) CROATIA (1992) CUBA (1994) CYPRUS (2000) CZECH REP. (1992) DENMARK (1968) EGYPT (2001) ESTONIA (1998) FIJI (1999) FINLAND (1974) FRANCE (1986) TURKEY (1987) GERMANY (1968) NETHERLANDS (1968) UKRAINE (2002) GHANA (2001) NEW ZEALAND (1968) UK (1968) GREECE (1990) NORWAY (1971) URUGUAY (2001) GUATEMALA (2002) OMAN (1995) U. S. A. (1968) HUNGARY (1990) PERU (2002) ICELAND (1990) PHILIPPINES (1995) VENEZUELA (1995 VIETNAM (1999) INDIA (1998) POLAND (1972) INDONESIA (1990) PORTUGAL (1993) ZIMBABWE (1998) IRAN (1998) ROMANIA (1976) IRELAND (1968) RUSSIA (1998) ISRAEL (1973) SERBIA & MONTENEGRO (2000) ITALY (1975) SINGAPORE (1993) JAPAN (1972) SLOVAKIA (1993) JORDAN (2002) SOUTH AFRICA (1992) KOREA, REP OF (1992) SPAIN (1984) LATVIA (2002) SRI LANKA (2000) MACEDONIA (2000) SWEDEN (1968) MALAYSIA (1990) SWITZERLAND (1991) MEXICO (1999) TANZANIA (1993) MOLDOVA (2003) THAILAND (1984) MOROCCO (1992) TUNISIA (1993)

Uppsala Monitoring Centre (UMC) www. who-umc. org n Glavne aktivnosti-saradnja sa Nacionalnim informativnim centrima: Skupljanje NDL i obrada podataka Baza pdataka oko sadrži 3 miliona izvještaja Razmjena informacija Eduakcija i savjetovanje Naučno istraživački rad Detekcija SIGNALA-obrada za NDL n Utvrđivanje termina-WHO-ART Dictionary n n n

PRIJAVA NDL U EVROPI Number of reports/million inhabitant "National Pharmacovigilance Systems - Country Profiles (II edition) and overview" ed. by Sten Olsson, August 1999

ØU Bosni i Hercegovini postoje prijavljivanja NRL, međutim: zakonske obaveze ØNe postoji razvijen sistem bilježenja, prikupljanja, analiziranja i izvještavanja o ovim događajima. ØPrijava NRL putem obrasca iz Registara lijekova RS, pokazala se neuspješnom. Prvenstveno je potrebno: Øedukovati zdravstvene radnike o svim aspektima NRL Øna državnom nivou periodično izvještavati kolege o incidenci pojedinih NDL, kao i ostalim pitanjima vezanim za oblast farmakovigilance.

Kako i gdje prijaviti NDL? n n n Obrazac za prijavu NDL www. al. rs. ba Registar lijekova Republike Srpske Obrazac poslati: Agenciju za lijekove Republike Srpske Veljka Mlađenovića bb Banja Luka E-mail: ndl@al. rs. ba

Obrazac za prijavu NDL n yellow card-UK Sastoji se od 5 osnovnih djelova n Podaci o izvještaču n Podaci o pacijentu i NDL Pacijent (starost, tjelesna masa, pol, država) NDL: vrijeme pojave, dijagnoza NDL, opis reakcije, ishod n Podaci o suspektnom lijeku (ime, oblik, jačina, način primjene, indikacija), reakcije prestaju nakon obustave lijeka? n Podaci o istovremeno primjenjenim lijekovima n Ostali podaci (proizvođač lijeka, broj serije lijeka. . ) n NA KRAJU PROCJENITI POVEZANOST NDL SA LIJEKOM: SIGURNA ili VJEROVATNA ili MOGUĆA ili NIJE VJEROVATNA ili NE POSTOJI

Posljedice NDL Uopšteno!!!! n Medicinske Narušavanje zdravlja, tok bolesti, prekid terapije (15% pacijenata prestaje uzimati aspirin zbog NDL) n Ekonomske Porast troškova, saniranje, hospitalizacija, odsustvo s posla, invalidnost i smrt. n Socijalne Utiče na samopouzdanje oboljelih osoba, stavlja u neravnopravan položaj u odnosu na zdrave ljude

DOKTORE, NE UZIMAM VIŠE LIJEKOVE, VIŠE VOLIM SVOJU VLASTITU BOLEST