НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ Доцент кафедры акушерства и гинекологии им. С. Н. Давыдова СЗГМУ им. И. И. Мечникова Мельникова С. Е.
Актуальность проблемы невынашивания беременности • Риск репродуктивных потерь возрастает с увеличением числа неудач и достигает 50% после 3 самопроизвольных потерь беременности • Мировая тенденция и тенденция в нашей стране: планирование беременности в старшем репродуктивном возрасте, каждая беременность становится уникальной, а возможно и единственной. • Рост числа преждевременных родов и, как следствие, недоношенных детей • переход на международную систему регистрации перинатальной смертности, начиная с массы плода 500 г и срока беременности 22 недели. Г. Т. Сухих «Невынашивание беременности: социальная проблема, медицинские решения» , 2012
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ Невынашивание беременности - это самопроизвольное прерывание беременности в сроке от зачатия до 37 недель. Частота невынашивания составляет от 15 до 20% от всех диагностированных беременностей. Частота прерывания беременности в 1 триместре достигает 50%, во 2 триместре составляет около 20%, а в 3 триместре - до 30%. Прерывание беременности в сроке от зачатия до 22 недель называется самопроизвольным выкидышем/абортом. Согласно определению ВОЗ, преждевременными называют роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 36 недель и 6 дней (154 – 259 дней), начиная с первого дня последней нормальной менструации при регулярном менструальном цикле, при этом масса тела плода составляет от 500 до 2500 г.
Привычное невынашивание беременности Руководства ВОЗ* рекомендуют ставить такой диагноз лишь после трёх спонтанных прерываний беременности и более, вероятнее всего, этот вопрос будет пересмотрен 2. Привычная ранняя потеря беременности — состояние, при котором у пациентки в анамнезе подряд два эпизода спонтанного прерывания гестации и более в сроки до 12 нед 3. RUDFS 151307 01. 10. 2015 Диагноз «привычное невынашивание беременности» устанавливают пациенткам с двумя самопроизвольными прерываниями гестации подряд и более как в России, так и Голландии и США 1. Акушерство: Национальное руководство / Под ред. Э. К. Айламазяна, В. И. Кулакова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1200 с. 2. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion // Fertil. Steril. 2013. Vol. 99. № 1. P. 63. 3. Couples with recurrent miscarriage: What the RCOG guideline means for you Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. 2011. Apr. 18 p.
КЛАССИФИКАЦИЯ САМОПРОИЗВОЛЬНЫХ ВЫКИДЫШЕЙ Проводится на основании различных критериев: 1. Срока беременности при самопроизвольном аборте: • ранние (до 12 нед. ) • поздние (от 12 до 20 нед. ) 2. Клинической формы СВ: • угрожающий • начавшийся • аборт в ходу • неполный • несостоявшийся • инфицированный • привычный аборт
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ Проводится на основании срока гестации при ПР и перинатального прогноза для новорожденного. Выделяют: 1. Преждевременные роды в 22 -27 недель (масса плода 500 -1000 г, неблагоприятный перинатальный прогноз). 2. Преждевременные роды в 28 -33 недели (масса плода 1000 -1800 г, сомнительный перинатальный прогноз). 3. Преждевременные роды в 34 -37 недель гестации (масса плода 1900 -2500 г, достаточно благоприятный перинатальный прогноз).
приказ Минздравсоцразвития России № 1687 н от 27. 12. 2011 г. Медицинскими критериями рождения являются: • Срок беременности 22 недели и более • Масса тела ребенка при рождении 500 грамм и более ( или менее 500 грамм при многоплодной беременности) • Длина тела ребенка при рождении 25 см и более (в случае, если масса тела неизвестна)
Основные причины невынашивания беременности
Основные медицинскиепричины невынашивания беременности (R. Bick et all. , 2002, Долгушина Н. В. , Макацария А. Д. , 2004, Подзолкова Н. М. и соавт. , 2006 и др. )
Факторы, достоверно не влияющие на риск ранних потерь беременности (результаты исследования, проведенного в Великобритании) • Социальный уровень матери, уровень образования • Небольшой временной промежуток между беременностями • Преэклампсия при предыдущей беременности • Интенсивная работа, в том числе физическая • Курение, умеренное употребление алкоголя, кофе, крепкого чая (оба родителя) • авиаперелет
ПРИЧИНЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ А. Социально-демографические причины • неустроенность семейной жизни • экстремально высокий или низкий репродуктивный возраст матери • низкий социальный статус • недостаточное питание • профессиональные вредности • действие неблагоприятных условий внешней среды • вредные привычки Б. Медицинские причины. I. Со стороны эмбриона/плода: • генные и хромосомные аномалии II. Со стороны материнского и отцовского организма: 1. Генетические факторы. 2. Особенности акушерско-гинекологического анамнеза матери. 3. Соматический статус женщины.
4. Анатомические факторы: • • миома матки (наиболее неблагоприятно - наличие субмукозного узла миомы) аномалии строения матки (седловидная, двурогая матка, внутриматочная перегородка) внутриматочные синехии истмико-цервикальная недостаточность 5. Эндокринные нарушения: • недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла при наступлении беременности • гиперандрогения (стёртые формы нарушения функции коры надпочечников, СПКЯ, сочетанные формы) • нарушение жирового обмена • сахарный диабет • нарушение функции щитовидной железы
6. Факторы воспалительного генеза: • • ВЗОТ , ИППП хронические инфекции (мочевыделительной, дыхательной системы) • инфекции, перенесенные во время беременности (острые инфекции бактериального и вирусного генеза любой локализации) 7. Осложнения/особенности течения данной беременности: • длительно существующая угроза прерывания беременности • гестоз • ФПН • многоводие • многоплодие • аномалии расположения плаценты • анемии беременных
8. Иммунологические причины: Аутоиммунные (АФС, образование аутоантител к Е, Р, ХГЧ) Аллоиммунные (HLA совместимость пары, активность NK и др) 9. Тромбофилитические причины (патология гемостаза).
Исследования последних лет показали 1. Частота причинных факторов одинакова у женщин, как с двумя, так и с тремя и более выкидышами в анамнезе. 2. Целесообразно проводить обследование и лечение супружеских пар уже после двух последовательных самопроизвольных потерь беременности.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ • При самопроизвольных абортах частота хромосомных нарушений у плода очень высокая: до 4 -6 недель - 70%, 6 -10 нед. – 45%; до 20 нед. – 20%. • Из 1000 беременностей, зарегистрированных с 5 нед, к 28 -й нед 227 заканчивается самопроизвольным абортом • У человека более 95% мутаций элиминируются внутриутробно • При более старшем возрасте родителей чаще встречаются аномалии развития • Хромосомная патология появляется в результате нарушения мейоза или митоза. • Причины: инфекция, облучение, химические вредности, лекарственные средства, нарушение гормонального баланса, старение гамет, дефектность по генам, контролирующим мейоз и митоз.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ Среди хромосомных аномалий выделяют: • Изменения количества хромосом (количественные аберрации) – анеуплоидия (трисомомия, поли-и моносомии) и полиплоидия (чаще – триплоидии). • Изменения структуры хромосом (структурные аберрации) – внутрихромосомные перестройки (инверсии, кольца, дупликации, делеции, пробелы и разрывы) и межхромосомные перестройки (транслокации – реципрокные, нереципрокные, робертсоновские)
Хромосомные аномалии как причина невынашивания беременности Диагностические критерии: • Факт привычного невынашивания (СВ в ранние сроки, прекращение развития эмбриона/плода, анэмбриония в анамнезе) • Семейный анамнез (ВПР плода, олигофрения, перинатальные потери) • Результаты цитогенетического исследования эмбриональных или плодовых материалов (абортус, ворсины хориона, плацента, амнион, кожа, органы плода) • В случае обнаружения у абортуса структурных аберраций хромосом, показано кариотипирование родителей (исключить сбалансированную транслокацию)
тактика Генетическое консультирование супругов: • Перинатальный прогноз и риск • Необходимость и этапность пренатальной диагностики (в том числе инвазивной) • Возможность использования ВРТ
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ Показания для цитогенетического обследования супружеской пары: • Факт ПНБ (повторяющиеся СВ, прекращение развития эмбриона/плода, анэмбриония в анамнезе; • ВПР плода в анамнезе; • ВПР у близких родственников; • Стертые формы аномалий соматического статуса одного из супругов ( «стигмы» ).
Эндокринные нарушения у женщин с ПНБ Частота от 8 до 20%, привычном раннем выкидыше - 15 – 60% • Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) • Гиперсекреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) • Дисфункция щитовидной железы • Декомпенсированный сахарный диабет • Поликистозные яичники • Гиперпролактинемия
Эндокринные факторы 1. Нарушения в фертильном цикле: • Патология фолликулогенеза (низкий уровень Э/ФСГ, ряд эндокринных дисфункций – гиперандрогения, гиперпролактинемия, гипотиреоз) • Ранний выброс ЛГ (нарушение овуляции и инвазии бластоцисты) 2. Нарушение формирования, развития, ангиогенеза и функции ЖТ – нарушение стероидогенеза (Р, Е, А), синтеза пептидов, (окситоцин и релаксин), ингибина А и цитокинов 3. независимые/частичнозависимые от уровня Р факторы, связанные с нарушением/дисфункцией рецепции эндометрия: • ВЗОМТ – хронический эндометрит • ОАГА – большое количество в/маточных вмешательств • Миома матки, генитальный инфантилизм, Мюллеровы аномалии
Роль эндогенного прогестерона при беременности Синтезируется под влиянием ПЛ и ХГЧ, источник в 1 триместре – ЖТБ, затем – митохондрии трофобласта: • Секреторная трансформация и децидуализация эндометрия; • Пониженная активность ГМК миометрия; • Термогенный и анксиолитический эффект; • Обеспечивает подавление реакции отторжения плодного яйца (PIBF): подавление Th 1 -клеточной и NK – активности, иммуномодулирующий эффект
1 триместр беременности Лютео-плацентарный переход Критической точкой 1 триместра – 7 -9 недель. При НЛФ угасание функции желтого тела происходит до этого срока Сидельникова В. М. , Сухих Г. Т. , Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. – М. , 2011. – 536 с. Presentation Title Date 25 Company Confidential © 200 X Abbott
Патогенез осложнений гестации при НЛФ у пациенток с ПНБ Недостаточная секреторная трансформация и децидуализация эндометрия Изменение эндометрия в период «окна имплантации» Нарушение инвазии бластоцисты Неадекватный иммунный ответ матери на ранний эмбрион – ТРБ, СВ Нарушение функции трофоблас та/ранней плаценты СВ или ФПН
Эндокринные факторы Наиболее частые причины: • Гипофункция яичников • Гиперандрогении Для невынашивания беременности характерны стертые формы гормональных нарушений.
ГИПОФУНКЦИЯ ЯИЧНИКОВ • Характеризуется неполноценной лютеиновой фазой и чередованием овуляторных циклов с ановуляторными. • Недостаточная секреторная трансформация эндометрия (недоразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточное накопление гликогена) нарушают адекватное развитие трофобласта и питание зародыша Недостаточность лютеиновой фазы может быть обусловлена: • снижением гонадотропин-релизинг гормона, ФСГ и ЛГ (нарушение стероидогенеза в яичниках, повреждение рецепторного аппарата эндометрия) • частыми абортами, хроническим эндометритом, пороками развития матки, инфантилизмом, внутриматочными синехиями. Изменение нормальных соотношений гонадотропных гормонов в 1 фазу МЦ: • к снижению овуляторного пика ЛГ и уровня эстрадиола, • замедлению темпов развития преовуляторного фолликула, • преждевременной индукции мейоза и дегенерации ооцита
Недостаточность лютеиновой фазы Методы диагностики: • Тесты функциональной диагностики • УЗИ на 20 -22 день менструального цикла • Определение прогестерона во второй фазе цикла – метод не всегда отражает функциональное состояние эндометрия • «Золотым стандартом» является гистологическое исследование эндометрия, полученным при биопсии эндометрия во второй фазе цикла (за 2 дня до предполагаемой менструации) в течение 2 -х менструальных циклов (не всегда свидетельствует о функциональной полноценности эндометрия) • Иммуногистохимическое исследование биоптатов эндометрия (определение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона) • Определение эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ в биоптатах эндометрия, менструальных выделениях
ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ КАК ПРИЧИНА НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ Состояния, сопровождающиеся гиперандрогенией: • Яичниковая (СПКЯ), • Нейрообменноэндокринный синдром, • ВГКН (чаще – неклассическая форма) • • • Андроген-продуцирующие опухоли яичников или надпочечников Болезнь и синдром Кушинга Инсулинорезистентность Гиперпролактинемия Гипофункция щитовидной железы Характерные осложнения беременности: • • • Синдром потери плода Группа риска по ИЦН Гестационный диабет Гестоз Фетоплацентарная недостаточность
ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ • • Причины: врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром поликистозных яичников, гиперандрогения смешанного генеза. Гиперандрогения может быть надпочечникового (30%), яичникового (12%) и смешанного, надпочечниково-яичникового (58%) генеза. Причиной невынашивания чаще являются стертые формы Беременность часто осложняется остановкой развития по типу анэмбрионии или внутриутробной гибели плода. У 24% пациенток может формироваться предлежание ветвистого хориона, а в дальнейшем, почти у 40% - истмико-цервикальная недостаточность. При надпочечниковой форме пациентки имеют признаки вирилизации; 2 -х фазный менструальный цикл сочетается с недостаточностью лютеиновой фазы. При гиперандрогении яичникового генеза - вирилизация за счет высокого уровня тестостерона. Характерны бесплодие, нерегулярные менструации/ аменорея, гирсутизм. При смешанной форме клиническая картина зависит от преобладания нарушений метаболизма гормонов в яичниках или надпочечниках
Ведение беременности при надпочечниковой гиперандрогении 2 проблемы: • Наступление и вынашивание беременности у женщин с ПНБ и гиперандрогенией • Предотвращение вирилизации плода женского пола (дексаметазон в дозе 0, 02 мг на кг веса женщины, но не более 1, 5 мг в сутки при наличии мутантного аллеля гена CYP 21 и плода женского пола)
ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ • Наличие в семье случаев АГС • Обследование родителей на мутантный аллель CYP 21, при его наличии, назначение дексаметазона до 11 недель беременности • В 11 недель – хориоцентез, установление пола плода и носительства мутантного аллеля CYP 21 Плод – здоровая девочка – отмена лечения Плод девочка носительница аллеля CYP 21 – лечение дексаметазоном всю беременность Плод мальчик – отмена лечения
• Дексаметазон для предотвращения вирилизации плода женского пола - препарат выбора, так как только он проникает через плаценту и снижает уровень плодовых андрогенов • метипред и преднизолон не проникают через плаценту, так как инактивируются ферментом плаценты
ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ • • • Тиреоидные гормоны (тироксин, трийодтиронин) стимулируют обменные процессы в яичниках, сенсибилизируют ткани полового аппарата к эстрогенам. Избыток тиреоидных гормонов повышает базальный уровень и подавляет преовуляторный пик ЛГ, снижает чувствительность гонад к тропным гормонам. Повышается содержание глобулинов, связывающих половые гормоны. Вследствие этого замедляется скорость метаболического клиренса андрогенов и эстрогенов, в связи с чем возрастает содержание тестостерона и значительно ускоряется превращение тестостерона в андростендион, который превращается в эстрон. Возникает ановуляция. Дефицит тиреоидных гормонов тормозит циклическую продукцию гонадотропных гормонов, снижает чувствительность яичников к ФСГ, ЛГ, ПРЛ, что также ведет к угнетению функции яичников, развитию НЛФ, ановуляции, нарушению менструального цикла, бесплодию. Эти нарушения ведут к невынашиванию беременности (при неадекватной терапии - преждевременные роды, преэклампсия, пороки развития новорожденного, задержка внутриутробного развития)
Гипотиреоз • Противопоказаний для беременности при нормальном уровне ТТГ нет • После наступления беременности необходимо сразу увеличить дозу тироксина примерно на 50%
Гипотиреоз • Необходимо исследование ТТГ и свободного Т 4 каждые 2 месяца • После родов необходимо вернуться к исходной дозе препарата, которая принималась до беременности
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ • Нарушение толерантности к глюкозе является наиболее распространенным заболеванием эндокринной системы. • Беременность может закончиться самопроизвольным прерыванием в любые сроки, а также внутриутробной гибелью плода Исходы беременности определяются: • тщательной специализированной компенсацией заболевания на этапе предгравидарной подготовки и в динамике гестации • развитием методов домашнего мониторинга уровня глюкозы • профилактикой осложнений • успехами неонатальной медицины
ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ • Повышенный уровень пролактина диагностируется у 20 -25% пациенток с бесплодием и различными нарушениями менструального цикла Гиперпролактинемия вызывает: • нарушение менструального цикла • бесплодие • снижение полового влечения • галакторею • гирсутизм • гиперандрогению Пролактин при беременности в норме повышен, поэтому если беременность наступила, патологического эффекта от гиперпролактинемии нет.
Гиперпролактинемия • Физиологическая – лактация, беременность • Патологическая – заболевания гипоталамуса, заболевания гипофиза, гипотиреоз, применение лекарственных препаратов, перенесенные операции на грудной клетке
Гиперпролактинемия • Для лечения используют бромкриптин, парлодел ( 2, 5 -7, 5 мг в сутки, достинекс (0, 5 -1, 0 мг в неделю, норпролак (0, 0750, 3 мг в сутки) • При наступлении беременности прием парлодела отменяют или продолжается до 10 -12 нед беременности, прием утрожестана по 200 -400 мг – до 20 -24 нед беременности
АНАТОМИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ
ИСТМИКО-ЦЕРВИКАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ • Различают анатомическую (син. : органическую, травматическую) и функциональную ИЦН. • Наиболее частыми причинами анатомической ИЦН являются предшествующие внутриматочные вмешательства вследствие появления рубцовой ткани. • Наиболее часто функциональная ИЦН имеет место у женщин с гипоплазией матки, пороками ее развития, а также у пациенток с генитальным инфантилизмом и гиперандрогенией.
Группы риска развития ИЦН (Кулаков В. И. 2005. ) • • Травмы шейки матки в анамнезе Гиперандрогения Пороки развития матки Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) Генитальный инфантилизм Беременность, наступившая после индукции овуляции гонадотропинами Многоплодная беременность Повышенная нагрузка на шейку матки во время беременности (многоплодие, многоводие, крупный плод)
ПОРОКИ РАЗВИТИЯ МАТКИ Среди женщин, страдающих ПНБ, пороки развития матки встречаются в 10 -15% случаев. Причины нарушения репродуктивной функции этих пациенток обусловлены чаще всего анатомо-физиологической неполноценностью матки, сопутствующей ей ИЦН и гипофункцией яичников. При невынашивании беременности встречаются: • внутриматочная перегородка (частичная или полная), • двурогая, • седловидная, • однорогая, • двойная матка и т. д. У большинства женщин с нарушением репродуктивной функции пороки развития матки сочетаются с гипофункцией яичников. Механизм прерывания беременности при этой патологии связан с нарушением процессов имплантации
АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ МАТКИ.
МИОМА МАТКИ • • Самопроизвольные выкидыши при миоме матки наблюдаются в 56% случаях. Основное значение имеет расположение и размер узлов миомы, а также локализация хориона/плаценты по отношению к узлам опухоли. Наиболее неблагоприятно, когда плацента располагается на миоматозных узлах, особенно в области нижнего маточного сегмента, а также, когда имеются крупные узлы (деформирующие и уменьшающие полость матки). Генез невынашивания имеет смешанный характер
ГЕНИТАЛЬНЫЙ ИНФАНТИЛИЗМ • Характеризуется гипоплазией половых органов и различными нарушениями в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-матка Механизм прерывания беременности: • неполноценная прегравидарная подготовка эндометрия из-за недостаточности его рецепторного аппарата; • повышение возбудимости и сократительной активности миометрия инфантильной матки; • нарушение запирательной функции циркулярной мускулатуры внутреннего зева (с формированием ИЦН). При генитальном инфантилизме угроза самопроизвольного прерывания наблюдается на всех этапах развития беременности.
ОСОБЕННОСТИ СОМАТИЧЕСКОГО СТАТУСА ЖЕНЩИНЫ Группу риска по невынашиванию беременности составляют женщины с: 1. заболеваниями сердечно-сосудистой системы: • артериальная гипертензия • вегето-сосудистая дистония • врожденные и приобретенные пороки сердца и магистральных сосудов хроническими заболеваниями 2. мочевыделительной системы: • Пиелонефрит- встречается у 6 -10% беременных женщин. • гломерулонефрит Гипертоническая болезнь в 30% осложняет беременность, на фоне нее часто развивается гестоз, нередко гипертоническая болезнь является причиной материнской смертности. • Наиболее частые осложнения: преждевременная отслойка плаценты, внутриутробная гипоксия плода.
ОСЛОЖНЕНИЯ ДАННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ Среди факторов, способствующих невынашиванию беременности, большое место занимают осложнения, связанные с беременностью: • гестоз • фетоплацентарная недостаточность • аномалии прикрепления плаценты • преждевременная отслойка нормально или низко расположенной плаценты • неправильные положения и предлежания плода • много- или маловодие • многоплодие • несвоевременное излитие околоплодных вод
• Тромбофилия – повышенная склонность организма человека к развитию рецидивирующих тромбозов сосудов, ишемий и инфарктов органов вследствие нарушения свойств крови и патологических сдвигов в системе гемостаза.
Тромбофилии 15 – 20% (2007 г) Генетическая Приобретенная • • АФС • Злокачественные заболевания • Мутации • F V Leiden G 1691 A • Протромбин G 220`1 DA • MTHFR (метилентетрагидрофолатре дуктазы) C 677 T 59, 2% • гипергомоцистеинемия Полиморфизм генов • PAI -1( ингибитор активатора плазминогена) (4 G/5 G) 19, 4: • Фибриноген « 455 G/A» 54, 9% • PI A 1/A 2 тромбоциты • Ятрогенная • ЗГТ • КОК • гепарининдуцированная
проявлением тромбофилии является акушерская патология: Беременность является состоянием, которое можно назвать своеобразным экзаменом на наличие скрытого или приобретенного АФС или генетической тромбофилии, поскольку изначально сопровождается физиологической гиперкоагуляцией Привычное невынашивание Внутриутробная задержка роста плода (ВЗРП) Неудачи ЭКО Плацентарная недостаточность Гестозы Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП)
Патогенгез Тромбофилия • Тромбоз сосудов микроциркуляции и развитие ишемии • Повреждение эндотелия и развитие эндотелиальной дисфункции (эндотелиоза) • Генерализованное нарушение всех функций эндотелия • Изменение регуляции сосудистого тонуса и проницаемости, снижение синтеза антикоагулянтов, антиагрегантов, активаторов фибринолиза, повышение продукции эндотелиальным слоем тромбогенных факторов
Патогенгез при беременности Тромбофилия • Повреждения эндотелиального покрова ворсин хориона • Нарушение целостности щеточной каймы и повреждение синцитиотрофобласта, нарушение функции хориона и плаценты • Повреждение глубоких слоев ворсин плаценты, высвобождение прокоагулянтов и индукторов агрегации тромбоцитов (тромбоксана А 2, тканевого фактора, коллагена) • Обнажение коллагена базального слоя, активирующего Хll фактор свертывания крови, приводит к запуску внутреннего пути коагуляции в межворсинчатом пространстве
Показания к исследованию гемостаза у женщин ПНБ 1. Наличие семейного анамнеза: • инсультыинфаркты миокарда в возрасте до 50 лет у близких родственников 2. Личный тромботический анамнез: • инсультыинфаркты миокарда, илеофеморальные тромбозы вен нижних конечностей 3. Особенности детородной функции • ОАГА: самопроизвольные выкидыши, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода, преждевременные роды, неудачи ЭКО • Осложненное течение беременности: ФПН(с ВЗРП), гестозы, ПОНРП).
Объем исследования гемостаза у женщин ПНБ • • • Протромбиновое время, индекс АЧТВ, фибриноген, РФМК (растворимых комплексов мономера фибрина ) АТlll, Протеин С Антитела к кардиолипину: Ig. G, Ig. M Волчаночный антикоагулянт Протеин S (общий и свободный) Протеин, связывающий белок комплемента C 4 b (если уровень протеина S снижен) Фактор Хlll Плазминоген Резистентность к активированному протеину С Гомоцистеин Исследование генов тромбогенности
Тактика при тромбофилиях Предгравидарная подготовка беременность Роды и послеродовый период Витамины (Е, В 6, В 12, фолиевая кислота) НМГ Отменить НМГ накануне родов, возобновить через 6 -8 часов и продолжить НМГ (до 30 дней), в дальнейшем, при необходимости, перейти на варфарин НМГ: фрагмин-2500 МЕ Утрожестан (0, 2 мл) Фраксипарин 0, 3 (2850 ЕД) п/к живота 1 раз Поливитамины в сутки Гестагены (Утрожестан , дюфастон) во 2 фазу цикла Ранняя диагностика и профилактика осложнений (группа высокого риска) Поливитамины Группа риска по кровотечениям
Лабораторные критерии эффективности противотромботической терапии Нормализация маркеров тромбофилии: • • • Комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) Д-димер Р 1+2 фрагмента протромбина (Р 1+2) Показателей анти-ХА активности Числа тромбоцитов Агрегации тромбоцитов
Аутоиммунные реакции матери во время беременности I триместр У больных с АФС частота самопроизвольных выкидышей достигает 80% II триместр III триместр Прерывание беременности может произойти на любом сроке гестации часто остается единственным симптомом у пациентов с АФС Антифосфолипидный синдром – одна из ведущих причин привычного невынашивания
АФС 1987 г. Антифосфолипидный синдром Г. Хьюс В основе лежит образование аутоантител к фосфолипидным детерминантам в тромбоцитах, эндотелии и нервной ткани В 1994 г. На VI международном симпозиуме по АФЛА – АФС был назван синдромом Hughes 2002 г. АФС – системный процесс Таормина, Сицилия В основе лежит образование аутоантител к фосфолипидным детерминантам большинства органов и тканей
Антифосфолипидный синдром Под АФС в настоящее время понимают симптомокомплекс, сочетающий определенные клиническте признаки и лабораторные данные: Наличие антифосфолипидных антител(АФА) в сочетании с артериальными и венозными тромбозами Синдром потери плода (СПП) Иммунная тромоцитопения и/или неврологические расстройства В основе АФС лежит образование аутоантител к фосфолипидным комплексам
Классификация АФС (З. С. Алекберова, Е. Л. Насонов, Т. М. Решетняк, 2000) Клинические варианты: Ø Первичный АФС Ø Вторичный АФС (при ревматических и аутоиммунных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, на фоне приема некоторых лекарственных препаратов, инфекционных заболеваниях бактериально-вирусной этиологии, наличии иных причин). Ø Другие варианты: ü Катастрофический АФС; ü Ряд микроангиопатических синдромов (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, HELLP – синдром); ü Синдром гипотромбинемии; ü Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция; ü АФС в сочетании с васкулитом.
Диагностические критерии АФС (8 -й международный съезд, Саппоро, Япония, 1999 г. , Сидней, 2006 г. ) I. КЛИНИЧЕСКИЕ 1. Сосудистый тромбоз Клинические эпизоды артериального, венозного тромбоза и тромбоза мелких сосудов, подтвержденные объективными исследованиями – данными доплерометрии или гистологическим исследованием, причем при гистологическом исследовании тромбоз не должен сопровождаться признаками воспаления сосудистой стенки – васкулитом. 2. Патология беременности Одна и более необъяснимая антенатальная гибель морфологически нормального плода после 10 -й недели Одни и более ПР до 34 недели в связи с тяжелым гестозом, ФПН 3 и более последовательных необъяснимых случаев спонтанных абортов до 10 -й недели (когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания) II. ЛАБОРАТОРНЫЕ 2 и более случая с 3 -х месячным интервалом 1. Антитела к β 2 гликопротеину 3. Антикардиолипиновые 2. Волчаночный (дополнение внесено на антитела Ig. G и/или Ig. M в антикоагулянт съезде в Сиднее) сыворотке Диагноз устанавливается при наличии одного клинического и одного лабораторного критерия
АФС – синдром – «Хамелеон» . Другие клинические проявления : • Сосудистые тромбозы: несколько клинических эпизодов венозных, артериальных тромбозов( в том числе мелких сосудов любой локализации). • Кожные проявления: акроцианоз, хронические язвы голени, фотосенсибилизация, дискоидная сыпь. • Неврологические проявления: мигрень, эпилепсия, хорея. • Сердечно-сосудистые осложнения: эндокардит • Серозиты (плеврит, перикардит) • Асептический некроз головки бедренной кости • Нарушение функции почек: протеинурия, олигоурия. • Петехиальные высыпания: аутоиммунная тромбоцитопения.
Катастрофическая форма АФС (полиорганная недостаточность) Критерии диагностики: • Клинические проявления окклюзии сосудов 3 органов и систем или более • Развитие клинических проявлений одновременно или с промежутком не более 1 недели • Гистологическое подтверждение окклюзии сосудов мелкого калибра по меньшей мере в одном органе • Серологическое подтверждение (ВА, и/или АКЛ, и/или антитела к β 2 -ГП) Смертность достигает 50 – 60%
Определение АФА показано: • Наличие в анамнезе двух и более самопроизвольных выкидышей или неразвивающихся беременностей • Повторяющиеся антенатальные потери плодов во II-III триместрах • Наличие сопутствующей патологии щитовидной железы, надпочечников • Инсулинзависимый сахарный диабет • Диффузные заболевания соединительной ткани
Маркеры тромбофилии и внутрисосудистого свертывания (А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, 2013) методы Характеристика и значение метода Комплекс тромбин-антитромбин Ранний маркер тромбофилического состояния и начала внутрисосудистого свертывания. Снижение свидетельствует об эффективности лечения Р 1+2 фрагменты протромбина Образуются при протеолитическом расщеплении протромбина, косвенный маркер образования тромбина – позволяет судить о наличии ДВСсиндрома и тромбофилии. При эффективном лечении гепаринами их количество уменьшается или исчезает Продукты деградации фибрина-фибриногена Образуется в результате гиперпротромбинемии и репаративного фибринолиза. Маркер текущего ДВС-синдрома и тромбофилии. При гепаринотерапии уровень ПДФ снижается или исчезает. Д-димер Характеризует перекрестную полимеризацию фибрина в процессе внутрисосудистого свертывания крови. Один из наиболее специфических тестов диагностики ДВС-синдрома, тромбофилии и тромбоза. Уменьшение и исчезновение свидетельствует об эффективности лечения гепаринами.
Иммунологические причины невынашивания беременности АУТОИММУННЫЕ АЛЛОИММУННЫЕ Иммунный ответ женщины направлен против Собственных тканей матери Плод страдает вторично от реакции материнского организма — АФС Антигенов плода, полученных от отца Реакция направлена непосредственно на отторжение плода (Thl, IL, AT, LAK. . . ) Gall: M. , Barbui T. Antiphospholipid syndrome: clinical and diagnostic utility of laboratory tests // Semin. Thromb. Hemost. — 2005: A prospective, controlled multicenter study of obstetric risks of pregnant women with antiphospholipid antibodies / Out HJ. , Bruinse H. W. , Christiaens G. C. M. L. et al. // Clin. Exp.
Механизм отторжения плода в результате нарушения иммунной толерантности (аллоиммунная реакция) Цитотоксические ЛТ NK Th 1>Th 2 Активации системы коагуляции ЛАК Прямой цитотоксический эффект на клетки эмбриона и трофобласта Формирование тромбов Нарушение кровоснабжения плода ГИБЕЛЬ И ОТТОРЖЕНИЕ ПЛОДА Cnaouat G. , Ledee-Bata lie N, . Zourbas S. , et al. Cytokines, implantation and earдy abortion: re-examining the Th 1/Th 2 paradigm leads to question the single pathway, single therapy concept. // American Journal of Reproductive Immunology. - 2003
Объем иммунологического обследования: • • • Уровень NK клеток Th 1/Th 2 соотношение Антифосфолипидные антитела Антинуклеарные антитела Тест на тромбофилию Определение Т регуляторных клеток Методы лечения: • ЛИТ (лимфоцитоиммунотерапия) – при аллоиммунных процессах, привычном выкидыше неясного генеза) • Иммуноглобулин (при АФС с аутоиммунной тромбоцитопенией, вторичный АФС на фоне системных заболеваний соедин. ткани) • Антицитокиновые препараты
ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МАТЕРИ • • • При острых вирусных инфекциях у матери (краснуха, герпес, аденовирус, вирус паротита, цитомегаловирус и др. ) в большинстве наблюдаются спонтанные аборты, мертворождения, рождение детей с врожденными пороками развития. У беременных кольпиты диагностируются в 55 -65% случаев. При этом, преобладают: бактериальный вагиноз, неспецифический вагинит, вульвовагинальный кандидоз, смешанные инфекции. ИППП: мико-уреаплазменная (25%), хламидийная инфекция (1520%) и др. Инфекция мочевыделительных органов приводит к преждевременным родам (15 -25%), внутриутробному инфицированию плода, фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной задержке роста плода и внутриутробной гипоксии плода, увеличивает показатели перинатальной заболеваемости и смертности.
УЗИ И УЗДГ • Нет ни одного научного исследования, доказывающего повреждающее воздействие диагностического ультразвукового исследования на развивающийся эмбрион/плод. • Рекомендации Всемирной федерации ультразвука в медицине и биологии: максимально допустимая мощность УЗ обследования не должна превышать 94 м. Вт/см 2. • Диагностические дозы ультразвука составляют сотые доли ватт на 1 см 2 • УЗ и допплерометрическое исследование во время беременности следует только по показаниям.
НЕОБЪЯСНИМЫЕ ПРИЧИНЫ НБ • У значительной части женщин привычное невынашивание остается необъяснимо, несмотря на многочисленные исследования • Благоприятный прогноз для последующей беременности приближается к 75% • Многочисленные данные указывают на положительное влияние психологической поддержки, в то время как эмпирическая медикаментозная терапия при этом, обычно не эффективна
Диагностика невынашивания беременности • Определение базальной температуры в первые 12 недель беременности • Цитологическое исследование влагалищного отделяемого • Динамическое определение уровня гормонов (ХГ, плацентарный лактоген, эстриол, альфафетопротеин). • Определение состояния трофобласта в ранние сроки (трофобластический β-глобулин, ХГ и УЗИ) и эндометрия (УЗИ, гликоделин (a 2 -микроглобулин фертильности) • УЗ-диагностика
Диагностика невынашивания беременности • Гликоделин (a 2 -микроглобулин фертильности - АМГФ) – продуцируется железами секреторного эндометрия и в децидуальной ткани в 1 триместре беременности, синтез начинается в периовуляторный период, резко усиливается в периимплантационном периоде и сохраняется на высоком уровне в случае наступления беременности. Снижение АМГФ в сыворотке крови до 11 недель свидетельствует о появлении угрозы прерывания. • Трофобластический β-глобулин (ТБГ) синтезируется клетками синцитиотрофобласта и самой плацентой (с 12 недель). В сыворотке крови определяется с 7 дня после имплантации. В течение нормальной беременности уровень ТБГ в среднем повышается с 5 нед. от 3 мг/л до 80 мг/л к 36 недели, снижаясь к 40 недели в среднем до 40 мг/л.
УЗИ • Длина цервикального канала, диаметр внутреннего зева шейки матки • Наличие напряжения стенок матки • Наличие участка отслойки плодного яйца • Признаки расширения межворсинчатого пространства • Оценка ЧСС, (в норме чсс плода с 6 нед бер. 100 уд. в 1 мин. и выше), диаметра желточного мешка
Биомаркеры ПР • Фетальный фибронектин – неинформативен до 22 и после 35 недель, при наличии кровянистых выделений, не рекомендован для рутинного скрининга всей популяции, только у женщин с осложненным анамнезом • Эстриол в слюне, эстрадиол в крови, повышается непосредственно перед родами, может снижаться при проведении профилактики РДС (биомаркер поздних ПР) • Нарушение влагалищной флоры – бактер. вагиноз • Укорочение шейки матки по данным УЗИ менее 25 мм, начиная со срока 20 недель беременности
Согласно международным рекомендациям, ПР наиболее вероятны при : • Наличии ПР в анамнезе • Длине шейки матки по данным трансвагинального УЗИ менее 25 мм • Положительном тесте на фетальный фибронектин
Диагностика ИЦН Бальные системы оценки состояния шейки матки (шкала E. H. Bishop, шкала Бернат В. Ф. , Агаджанова А. А) Ультрасонография (предпочтительнее трансвагинальная методика)
КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ИЦН § Наличие в анамнезе двух и более спонтанных выкидышей во втором триместре с бессимптомным расширением шейки (отсутствие боли, сокращений или кровотечения) § Раскрытие внутреннего зева с укорочением шейки менее 30 мм в 1 -м и менее 25 мм во 2 -м триместре, иногда с пролабированием амниотических оболочек
Шкала E. H. Bishop приказ МЗ РФ № 50 от 10. 02. 2003 «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях» Параметры шейки матки Баллы 0 1 2 Длина более 2 см, но не менее 1 см менее 1 Состояние цервикального канала наружный зев сомкнут наружный зев проходим для 1 пальца внутренний зев приоткрыт Консистенция плотная размягчена мягкая Позиция (расположение шейки матки относительно проводной оси таза) кзади по проводной оси кпереди При суммарной оценке 4 балла коррекции не требуется, при суммарной оценке 5 – 8 баллов она необходима
Диагностика ИЦН во время беременности с определением показаний для коррекции шейки матки (Бернат В. Ф. , Агаджанова А. А. ) Длина шейки матки Цервикальный канал 1, 5 1 см. и ниже Наружны й зев закрыт Наружный зев проходим для 1 пальца 1 2 Консистенция Истмус по УЗИ Плотная Мягкая Менее 0, 9 см. и более 1 2 При сумме 5 и более баллов показана коррекция ИЦН
Критерии постановки диагноза угрозы преждевременных родов • Жалобы на схваткообразные боли внизу живота • Наличие 4 -х и более сокращений матки в час по данным токографии • Оценка состояния шейки матки (4 и более баллов по шкале Бишопа) • По данным УЗИ укорочение шейки матки менее 3 см и расширение цервикального канала более 2 мм в 1 триместре и менее 25 мм, начиная со срока 20 недель беременности • Положительный тест Асtim-Partus • Определение фетального фибронектина в слизи цервикального канала
Согласно международным рекомендациям, ПР наиболее вероятны при : • Наличии ПР в анамнезе • Длине шейки матки по данным трансвагинального УЗИ менее 25 мм • Положительном тесте на фетальный фибронектин f. FN - как при одно-, так и при многоплодной беременности Berghella V et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8; (4): CD 006843 Conde-Agudelo A, Romero R. Matern Fet Neonat Med. 2010 Dec; 23(12): 1365 -76 • Actim Partus (фосфорилированный протеин 1, связывающий инсулиноподобный фактор роста) Rahkonen L et al BJOG 2009; 116: 45– 54
Тест для диагностики преждевременных родов Actim Partus Актим ПАРТУС тест представляет собой высокочувствительный тест на полосках для определения фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР-1) в цервикальном секрете. Тест проводят путем погружения полоски в экстракт пробы цервикального секрета. Тест предназначен для диагностики преждевременных родов или готовности к своевременным родам при неповрежденных плодных оболочках. цена≈1120 руб.
Тест для диагностики преждевременного разрыва плодных оболочек Actim Prom тест представляет собой высокочувствительный тест на полосках для обнаружения околоплодных вод во влагалищном отделяемом (ПСИФР-1). Его используют при подозрении на преждевременный разрыв плодных оболочек. В качестве материала пробы используют отделяемое из влагалища или шейки матки, которое экстрагируют буферным раствором. Тест проводят путем погружения полоски в экстракт пробы. цена≈1100 руб.
• Европейская Ассоциация Перинатальной Медицины 2011 рекомендует При диагностике преждевременного разрыва плодных оболочек использовать стрип-тест Амнишур (определение ПАМГ-1) выявление во влагалище плацентарного а-микроглобуллина-1, продуцируемого клетками децидуальной оболочки, который в норме присутствует только в околоплодных водах, как наиболее точный экспресстест по сравнению со всеми остальными.
1 771. 00 руб.
Лечение невынашивания беременности • • Физический и сексуальный покой Психотерапия и седативные средства Витамины Спазмолитическая терапия Гормональное лечение Терапия антифосфолипидного синдрома Токолитическая терапия
Методы терапии пациенток с ПНБ в зависимости от этиологии. (ОНБ. Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова, 2013) Нарушения Методы терапии Генетические сбалансированные транслокации Генетическое консультирование ЭКО с преимплантационной диагностикой Донация яйцеклетки или сперматозоида анатомические Гистерорезектоскопия – удаление в/м перегородки, синехий, субмукозной миомы. Миомэктомия при размерах интерстициальных и субсерозных узлов более 5 см Эндокринные СПКЯ Гипотиреоз НЛФ диабет Метформин L-тироксин Прогестерон (утрожестан по 200 мг х 2 раза в день с 16 по 25 д Компенсация диабета, при необходимости инсулин инфекционные Антибактериальная терапия эндометрита, специфических инфекций Аутоиммунные АФС Низкие дозы аспирина и профилактические дозы НМГ при отсутствии системного заболевания соединительной ткани и тромбозов в анамнезе Тромбофилии , не ассоциированные с АФС Сочетание нескольких полиморфизмов – НМГ в терапевтических дозах, изолированный полиморфизм без тромбозов в анамнезе – НМГ в профилактических дозах.
Беременные с кровотечениями в сроках до 20 недель беременности при нормально расположенной плаценте • В нашей стране – показание к госпитализации • В Европейских странах и Америке – амбулаторное наблюдение, лечение не проводится
Немедикаментозное лечение: • полноценная, сбалансированная, богатая витаминами диета • постельный режим • эмоциональный комфорт (создание уверенности в благоприятном исходе) • физический и половой покой
Седативные средства • Отвар или таблетки пустырника • Отвар или таблетки валерианы • Магне-В-6 по 2 таблетки утром и 2 таблетки на ночь или 1 таблетка утром, 1 таблетка днем и 2 таблетки на ночь.
Магнелис В 6 • Магнелис В 6 – российский аналог популярного препарата Магне В 6 от фармкомпании № 1 в России. • Магнелис В 6 – стоимость дня лечения 7 руб. , доступность терапии для большинства пациентов. • Магнелис В 6 выпускается в двух упаковках для стартовой терапии и курсовой терапии, что удобно для длительной терапии. • Магнелис В 6 – уникальная формула магния и витамина В 6. Витамин В 6 активирует транспорт магния в клетку и фиксирует его внутри нее, обеспечивая высокий уровень эффективности. • Магнелис В 6 – препарат с доказанной эффективностью у беременных с высоким риском невынашивания, позволяющий снизить частоту акушерско-гинекологических осложнений.
Когда рекомендовать Магнелис В 6? В анамнезе: невынашивание беременности, преждевременные роды Многоплодная беременность Угроза прерывания беременности Женщины с экстрагенитальной патологией – гипертонической болезнью (ГБ), заболеваниями сердца. Всем беременным женщинам, если: Повышен тонус матки + Боли в спине и пояснице* * РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСТВЕ, ГИНЕКОЛОГИИ И НЕОНАТОЛОГИИ, Москва, Litterra Publishers 2010, с. 550
Эффективность комбинации Магния лактат/пиридоксин привычном невынашивании беременности Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова Росмедтехнологий* Результаты включения комбинации магния лактат/пиридоксин в комплексную терапию в I триместре до 20 -й недели: Быстрая нормализация тонуса матки 83, 3% Нормализация сна, снижение тревоги 79, 2% Снижение частоты развития гестоза в 2 раза * А. Н. Стрижаков и др. Биологическая роль магния в акушерстве и гинекологии: научные данные и клиническое исследование, Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2009, т. 8, № 3, с. 5– 18. Магнелис В 6 – Первый российский Магния лактат+В 6
Эффективность применения комбинации Магния лактат/пиридоксин в комплексной терапии угрозы прерывания беременности Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова* Результаты сравнительного исследования эффективности включения комбинации магния лактат/пиридоксин в комплексную терапию угрозы прерывания беременности: Самопроизвольные выкидыши и ранние репродуктивные потери в 1, 8 раз Преждевременное созревание плаценты в 2 раза * А. Н. Стрижаков и др. Биологическая роль магния в акушерстве и гинекологии: научные данные и клиническое исследование, Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2009, т. 8, № 3, с. 5– 18. Магнелис В 6 – Первый российский Магния лактат+В 6
Магний Диаспорал 300 В акушерской практике Магний- Диаспорал 300 назначается в связи с его : - токолитический, - транквилизирующий, - слабым антиагрегантным - регулирующим моторику кишечника действием.
Магний Диаспорал 300: пакетики № 50 в упаковке, содержащие гранулы Гранулы для приготовления раствора для приема внутрь в одном пакете 5, 0 грамм содержится: Магния цитрата 1830 мг, что эквивалентно содержанию Mg 2 + 300, 0 мг + витамин B 2 – 1, 5 мг. Витамин B 2 переводит в активную форму витамины В 3, B 6 и фолиевую кислоту.
Спазмолитическая терапия • Но-шпа по 0, 04 г 3 раза в сутки, в случае выраженного болевого синдрома по 2, 0 мл в/м 2 -3 раза в сутки, баралгин 2, 0 в/м • Свечи с папаверина гидрохлоридом 0, 02 г – 3 -4 раза в сутки • Метацин по 0, 002 г 3 -4 раза в сутки или 0, 1 % 1, 0 в/м или в/в капельно
Гемостатическая терапия • Дицинон (этамзилат) по 2, 0 мл в/м 2 -3 раза в день, затем в таблетках по 250 мг 3 раза в день до полной остановки кровотечения. • Транексам (транексамовая кислота) по 250 - 500 мг (1, 0 - 1, 5 г) 2 – 3 раза в сутки, 7 дней.
Гормональное лечение показания для назначения гестагенов: • СВ и ПНБ (приказ МЗСР РФ № 256 от 07. 04. 2006) • Многоплодная беременность (приказ МЗСР РФ № 132 от 02. 03. 2006) • Программа ЭКО (приказ МЗСР РФ № 5 от 10. 04. 2006) Целесообразно назначение прогестинов при: • ГА смешанного и яичникового генеза • При беременности у пациенток с ПНБ и миомой матки • При ауто-и аллоимунных нарушениях Утрожестан по 1 капсуле (100 мг) 2 – 4 раза в сутки до 12 -16 недель беременности, при необходимости до 20 недель Дюфастон по 1 таб. (10 мг) 3 раза в сутки, при необходимости до 20 недель беременности
УТРОЖЕСТАН® ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ Прегравидарная подготовка: • с 16 дня цикла до положительного теста на беременность и далее до 12 недель; I и II триместр беременности: • при наличии клинической картины угрозы прерывания беременности (боли, кровянистые выделения) • при отсутствии объективных признаков угрозы прерывания беременности, но высоком риске невынашивания
Дюфастон – высокоселективный аналог натурального прогестерона* Высокая активность и селективность дидрогестерона к прогестероновым рецепторам + Поддержка и сохранение беременности + Отсутствие минералокортикоидных и глюкокортикоидных побочных эффектов 106 *Schindler AE. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the hu-man endometrium. Maturitas 2009; 65(1): S 3–S 11.
• При угрожающем аборте назначают 40 мг однократно, затем - по 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов. • При привычном выкидыше препарат назначают по 10 мг 2 раза/сут до 20 -й недели беременности
Гормональное лечение • Эстрогены ( только в случаях подтвержденной гипоэстрогении) Эстрожель 0, 75 – 1, 5 мг трансдермально Эстрофем или прогинова по ¼ таблетки до 9 -10 недель • Хорионический гонадотропин (прегнил) 5000 – 10000 МЕ однократно (не позднее 8 недель беременности), далее по 5000 МЕ 2 раза в неделю до 14 недель беременности
Гормональное лечение Глюкокортикоиды – дексаметазон от ¼ до 1 таб. в сутки (0, 125 • • – 0, 5 мг) Надпочечниковая гиперандрогения - лечение глюкокортикоидами (дексаметазон) с первого дня фертильного цикла и далее под контролем ДЭА, ДЭАС в 13 -14 и 22 недели По показаниям - исследование кариотипа плода (биопсия хориона, амниоцентез), оценка ДНК плода в плазме крови матери, определение дефекта гена ВГКН СУР 21. При УЗИ – определение пола плода, размеры его надпочечников По показаниям – плод с генами ВГПН – терапия дексаметазоном в течение всей беременности, на 3 -4 день после родов доза снижается, прекращают лечение на 7 -8 день, гестагены не назначаются.
Гормональное лечение • Яичниковая гиперандрогения - лечение глюкокортикоидами редко! и прекращают после 16 недель, гестагены и ХГ в обычных дозировках • Смешанная гиперандрогения - лечение глюкокортикоидами прекращают при наличии плода мужского пола, либо при отсутствии генетических маркеров ВГКН плода к 20 -30 неделям, иногда до 3536 недель, по показаниям гестагены и ХГ в обычных дозировках.
Принципы терапии АФС • Коррекция состояния системы гемостаза ü Антикоагулянты (гепарин, фраксипарин, фрагмин, клексан) ü Антиагреганты • Лечение угрозы прерывания беременности на ранних сроках (утрожестан, дюфастон) • Профилактика и лечение плацентарной недостаточности • Иммуноглобулинотерапия • Кортикостероиды строго по показаниям (преднизолон, метипред) • Лечебный плазмаферез (по показаниям)
Лечение во время беременности АФС (ОНБ. Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова, 2012) «Классический АФС» (в анамнезе тромбозы и привычное невынашивание беременности) АФС и преэклампсия в анамнезе АФС без тромботических осложнений üГепаринотерапия с ранних сроков беременности üАспирин (низкие дозы – 81 -100 мг/сут) üПрепараты Са и вит. D üИммуноглобулин в/в, капельно в течение 5 дней каждого месяца üАспирин (низкие дозы) üГепарин (по показаниям в низких дозах) Наличие только АКЛ в средних или высоких титрах без тромбозов и НБ Не требует лечения – наблюдение Наличие только ВА Аспирин с ранних сроков беременности
Низкомолекулярные гепарины • Введены в рекомендации по ведению беременности у больных с АФС в Канаде, США, Великобритании в ассоциации с низкими дозами аспирина
Преимущества НМГ 1. 2. Низкий риск геморрагий В меньшей степени связываются с белками плазмы, что обеспечивает более предсказуемый антикоагулянтный эффект 3. Обладают большим периодом полувыведения и пролонгированным действием 4. Практически не взаимодействуют с тромбоцитами, что объясняет низкую частоту иммунной тромбоцитопении 5. Не вызывают остеопороз 6. Обладают более высокой биодоступностью 7. Не проникают через плаценту 8. Противовоспалительное действие 9. Не требуют ежедневного лабораторного контроля 10. Могут применяться в амбулаторных условиях
Применение НМГ при беременности Дальтепарин натрия (фрагмин) Надропарин кальций (фраксипарин) Масса тела 50 -90 кг 5000 МЕ/сут 0, 3 мл каждые 12 ч Масса тела менее 50 кг 2500 МЕ/сут 0, 3 мл 1 р / сутки Масса тела более 90 кг 5000 МЕ каждые 12 ч 0, 6 мл каждые 12 ч Терапевтические дозы 90 МЕ/кг каждые 12 часов 0, 6 мл каждые 12 часов Профилактические дозы
Терапия иммуноглобулинами при АФС • Иммунноглобулинотерапия показана при антифосфолипидном синдроме, сопровождающимся аутоиммунной тромбоцитопенией, вторичном АФС на фоне системных заболеваний соединительной ткани. (Рекомендации Съезда по антифосфолипидным антителам, Флоренция, 2007)
Механизм действия иммуноглобулинов • Влияние на Т-клеточное звено иммунитета – снижение продукции цитокинов NK клетками и торможение активации В клеток регуляторными Т клетками • Снижение эффектов АФА за счет связывания антиидиотипических антител (находящихся в составе препарата) с аутоантителами в сыворотке • Снижение продукции АФА – соединения иммуноглобулинов с рецепторами В клеток и их блокирования
Терапия иммуноглобулинами привычном выкидыше Внутривенное введение иммуноглобулинов неэффективно для предотвращения выкидышей у женщин с первичным привычным выкидышем Иммунноглобулинотерапия показана при антифосфолипидном синдроме, сопровождающимся аутоиммунной тромбоцитопенией, вторичном АФС на фоне системных заболеваний соединительной ткани. Hum Reprod. 2010 Sep; 25(9): 2203 -9. Epub 2010 Jul 15. Intravenous immunoglobulin and (Рекомендации Съезда по idiopathic secondary recurrent антифосфолипидным антителам, miscarriage: a multicentered Флоренция, 2007) randomized placebo-controlled trial. Stephenson MD, Kutteh WH et all
Иммуноглобулинотерапия • Один из дополнительных методов терапии, который используется вместе с основным вариантом лечения (антикоагулянты + аспирин) - 200 мг на кг веса 5 дней каждого месяца, с интервалом в 4 недели • Особенно показан при аутоиммунной тромбоцитопении
Терапия кортикостероидами Признана недостаточно эффективной и потенциально опасной привычном выкидыше, обусловленном АФС Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant Empson M B, Lassere M, Craig JC. Scott JR Показана при аутоиммунной тромбоцитопении, системных заболеваниях соединительной ткани (вторичный АФС), в исключительных случаях неэффективности других терапевтических мероприятий
Кортикостероиды • Обязательны у больных с тромбоцитопенией, обусловленной АФС, дозы от 5 до 15 мг преднизолона • У пациентов с вторичным АФС, при системных заболеваниях соединительной ткани дозы от 8 до 80 мг преднизолона в сутки • У женщин с резистентностью к проводимой терапии антикоагулянтами и антиагрегантами в исходе предыдущей беременности дозы от 5 до 15 мг преднизолона в сутки с первого триместра беременности
Лечебный плазмаферез Метод выбора при следующих состояниях: • Катастрофический АФС (удаление антител, цитокинов, компонентов комплемента, фактора некроза опухоли) • Почечно-печеночная недостаточность во время беременности • Резистентность к проводимой лекарственной терапии во время беременности Уровень доказательности при катастрофическом АФС - А: • Провести ПА в первые 12 часов • Не реже, чем каждые 3 дня
Основные задачи токолитической терапии- отсрочить роды для: 1. возможности проведения терапии глюкокортикоидами с целью снижения частоты респираторного дистресс-синдрома (РДС) 2. обеспечения роста и созревания плода и возможного снижения перинатальной заболеваемости и смертности
Токолитическая терапия β-адреномиметики: • Гинипрал 10 мкг (2, 0 мл) в/в, капельно, затем пероральный прием препарата в дозе 1 -2 г/сут. Блокаторы кальциевых каналов: • верапамил, финоптин, изоптин по 0, 04 г 3 -4 раза в день (лучший эффект - нифедипин 20 мг перорально, если сокращения есть еще 20 мг ч/з 30 мин. , затем по 20 мг каждые 3 -8 часов в течение 48 часов (макс. доза 160 мг/сут). В Росси не зарегистрирован – нужно письменное согласие пациентки.
Токолитическая терапия Cульфат магния По схеме токолиза – 4 г (40 мл 10% р-ра) в/в медленно 1020 мин вводная доза; 20 г в 1 л 0, 9% Na. Cl (2 г/ч = 100 мл/ч) 12 -24 ч Сульфат магния до настоящего времени остается одним из наиболее популярных токолитиков, несмотря на отсутствие у него явного токолитического эффекта. Использование в качестве токолитика не рекомендуется. N. B. В 2009 году были опубликованы результаты мета-анализа, оценивавшего нейпротективные возможности магнезия сульфата, назначаемого при угрожающих или начавшихся ПР. Результаты свидетельствуют: использование магния сульфата привело к снижению частоты тяжелой формы ДЦП. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No. : CD 001060. DOI: 10. 1002/14651858. CD 001060 Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database of Systematic Riews 2009, Issue 1. Art. No. : CD 004661. DOI: 10. 1002/14651858. CD 004661. pub 3
Токолитики с преимушественным противовоспалительным действием • Ингибиторы простагландинсинтетазы (индометацин) Индометацин (во 2 и в 3 триместре с 16 до 32 нед. ) - в виде ректальных свечей по 100 мг, затем по 50 мг каждые 8 часов (не более 48 часов). Индометацин является препаратом выбора для больных с ССС, тиреотоксикозом, сахарным диабетом и гипертензией. Курсовая доза не более 1000 мг с интервалом между курсами не менее 14 дней. Перинатальные эффекты препарата недостаточно изучены (категория В)
Препараты НПВС Представители: индометацин, ректально), диклофенак и др. (50 -200 мг в сутки, Обладают антипростагландиновым эффектом. Противопоказанием является СЗРП, маловодие, аномалии почек плода, пороки сердца, синдром фетофетальной гемотрансфузии при двойнях Курсовая доза не более 1000 мг с интервалом между курсами не менее 14 дней.
Atosiban (Атозибан): Tractocil Atosiban - синтетический пептид, является конкурирующим антагонистом окситоцина. Область приложения - маточные рецепторы окситоцина.
Показания к применению трактоцила (атозибана) – селективного антагониста окситоцина Атозибан показан для токолиза при угрожающих и спонтанных преждевременных родах у беременных при: • • Сроке гестации не менее 24 и не более 33 полных недель Возрасте беременной 18 и более лет Нормальном сердечном ритме плода При начавшейся родовой деятельности (длительность схваток 30 сек. с частотой 4 схватки за 30 минут) • При цервикальной дилатации Ø 1 -3 см для рожавших Ø 0 -3 см для нерожавших Цена: раствор для инъекций - 3, 958. 53 концентрат для раствора для введенияруб 10, 707. 73
Противопоказания к применению трактоцила • Беременность <24 недель или >33 полных недель • Преждевременный разрыв плодных оболочек >30 недель беременности • Дородовое маточное кровотечение, которое требует родоразрешения • Эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая родоразрешения • Смерть плода • Подозрение на внутриматочную инфекцию • Предлежание плаценты • Отслойка плаценты • Замедление роста плода и нарушенный сердечный ритм • Любое состояние плода, когда продолжение беременности является опасным • Гиперчувствительность к действующему веществу или к наполнителям
ФАКТОРЫ РИСКА Анализ 11 -ти рандомизированных контролируемых исследований показал эффективность профилактического применения прогестерона у пациенток с (1): преждевременными родами в анамнезе укорочением шейки матки по данным УЗИ угрожающими преждевременными родами в анамнезе во время данной беременности 1 Dodd JM, Flenady VJ, Cincotta R, Crowther CA. Progesterone for the prevention of preterm birth: a systematic review. Obstet Gynecol. 2008 2. Eduardo B. Fonseca Progesterone and the Risk of Preterm Birth among Women with a Short Cervix, 2007 T h e new England journal o f medicine
Международные рекомендации Что демонстрирует эффективность в предотвращении ПР? У женщин с длиной шейки матки 10 -20 мм • Зашивание шейки матки при многократных потерях беременности • Гестагены (17 -прогестерон 250 мг в/м 1 раз в неделю, вагинальный прогестерон гель 90 мг, утрожестан 200 мг в день) позволяет снизить частоту самопроизвольных ПР до 33 недель на 45% 1 Dodd JM, Flenady VJ, Cincotta R, Crowther CA. Progesterone for the prevention of preterm birth: a systematic review. Obstet Gynecol. 2008 2. Eduardo B. Fonseca Progesterone and the Risk of Preterm Birth among Women with a Short Cervix, 2007 T h e new England journal o f medicine
Профилактическое применение препаратов прогестерона у «симптомных» женщин • У беременных, получавших в/м инъекции 17 -ОПК более часто имеет место аномальный ГТТ и гестационный сахарный диабет! • При применении 17 -ОПК отмечается достоверно большая частота выкидышей и мертворождений во втором триместре беременности. • S. Hassan, R. Romero etc (2011): 17 -ОПК по безопасности и эффективности не одобрен FDA. 17 -ОПК неэффективен при многоплодной беременности. Effect of 17 -α-Hydroxyprogesterone Caproate on Glucose Intolerance in Pregnance/ Watters TP и соавт. Obstet Genecol, 2009; 114: 45 -54 ; The effect of 17 -alfa hydroprogesterone caproate on the risk of gestational diabetes in singleton or twin pregnancies Gyamfi C. и соавт. Amer J OG, 2009; 201: 392
20. 04. 2015 Решение МЗ РФ о внесении в инструкцию Утрожестана показания «предупреждение ПР в группах риска»
Рекомендуемые схемы профилактики РДС (необходимо 48 часов) • Две дозы по 12 мг бетаметазона в/м через 24 часа • Четыре дозы по 6 мг дексаметазона в/м через 12 часов • Как вариант возможно 3 внутримышечных введения дексаметазона в сутки по 4 мг в течение 2 дней
Лечение ИЦН • Хирургическое лечение (наложение шва на шейку матки • Консервативная терапия (акушерский пессарий)
Хирургическая коррекция • Lash 1950 • Shirodcar 1955 Shirodkar VN. A new method of operative treatment for habitual abortions in the second trimester of pregnancy. Antiseptic 1955; 52: 299 -300. • • • Mc. Donald 1957 и 1980 Szendi 1961 -1964 Hefner et al. 1961 Baumgarten 1972 Любимова и Мамедалиева 1978
Хирургическое лечение ИЦН Показания: • Наличие в анамнезе самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов (во 2 и 3 триместрах) • Прогрессирующая по данным клинического и УЗ-обследования недостаточность шейки матки • Пролабирование плодного пузыря в цервикальный канал или расширение последнего до 8 мм и более.
Хирургическое лечение ИЦН Противопоказания: • Заболевания, являющиеся противопоказанием к сохранению беременности • Повышенная возбудимость матки, не исчезающая под действием медикаментозных средств • Беременность, осложненная кровотечением • Пороки развития плода.
Осложнения хирургической коррекции • Общехирургические (наркоз, кровотечение, инфицирование и т. п. ) • Активация латентной родовой деятельности • Разрыв амниотических оболочек • Прорезывание и некроз при слишком тугом наложении шва • Разрывы до полного отрыва при позднем снятии шва Х. Хирш О. Кезер 1997 г.
Консервативное лечение ИЦН Показания к применению акушерского разгружающего пессария: • Функциональная и органическая истмикоцервикальная недостаточность, для профилактики несостоятельности шва при хирургической коррекции ИЦН и тяжелых последствий (свищи, разрывы шейки матки) • Угроза развития ИЦН у беременных.
Акушерский разгружающий пессарий • Кольцо Гольджи • Stutz pessary 1979 -1995 • Yuratco K. , 1977 • Forster F. , During R. , 1986 г • Журавлев Ю. В. с 1989 г. Журавлев А. Ю. патент № 2661 от 25. 09. 98 г. • Производится ЗАО Медицинское предприятие Симург с 1990 г.
Тактика ведения пациентов с установленным АРП • Контрольные осмотры через 2 -4 недели. • УЗИ по показаниям • Мазки и санация половых путей по показаниям • Снимается в 37 -38 недель (амбулаторно)
Методы обследования супружеских пар с привычным выкидышем по схеме ОНБ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова Ø Ø Ø Ø Ø Кариотип родителей HLA типирование Гормональное обследование Выявление инфекционно-воспалительных факторов Выявление анатомических факторов (УЗИ, соногистерография, ГСГ, гистероскопия по показаниям) Определение аутоиммунных причины (ВА, АКЛ, АТ к фосфатидилсерину, β 2 -гликопротеину, аннексину, протромбину, ХГЧ) Определение полиморфизмов генов ферментов фолатного цикла и тромбофилий Гемостазиологическое обследование Иммунный статус
СПАСИБО за внимание!
Скачать презентацию НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ Доцент кафедры акушерства и гинекологии им
nevynashivanie_sertif_tsikl_2014-15_g_g.ppt