Невынашивание беременности.

Невынашивание беременности. Современные принципы диагностики и лечения Сармулдаева Шолпан Куанышбековна к. м. н. , доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1 Каз. НМУ им. С. Д. Асфендиярова PR-KZ-DFS-04(01/12)

Терминология • Невынашивание беременности – самопроизвольное прерывание беременности в сроки от зачатия до 37 нед • Самопроизвольный выкидыш – прерывание беременности в сроки менее 22 нед и/или при массе плода до 500 г • Преждевременные роды – прерывание беременности в сроки до 37 нед при массе плода более 500 г

Частота самопроизвольных выкидышей 16% от всех диагностированных беременностей 87 -95% потерь беременностей приходится на срок до 10 недель Vlaanderen W. Br Med J 1987; 67 (2): 139 -140.

Причины привычного невынашивания беременности – Объяснимые (50 -60%) - эндокринопатии - анатомические - генетические - инфекция - гуморальные антитела (Aнтикардиолипин ABs) – Необъяснимые (40 -50%) - недостаточная иммуносупрессия - высокая активность иммунного ответа матери: - повышение активности Th 1 цитокинов - снижение активности Th 2 цитокинов Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219 -227.

Этиогенетические причины невынашивания беременности • Социальные: • экологические, профессиональные, бытовые • Питание • дефицит йода, железа, кальция, витаминов группы А, В, Д, фолиевой кислоты, цинка, хрома и др. • Интоксикации • алкоголизм, наркомания

Прогестероновая недостаточность – причина невынашивания беременности PR-UA-DUP-07 (09/11)

Иммунологические аспекты невынашивания беременности Возможная взаимосвязь между эндокринной и иммунной системами Прогестерон Th 2 PIBF CD-8 + T cell Прогестерон очень важен для Прогестерон стимулирует поддержания беременности. Он выработку прогестерон- вырабатывается желтым телом до индуцированного блокирующего 7 -9 недели беременности, затем фактора (PIBF) и вызывает Т- эту функцию берет на себя хелперную (Th)2 реакцию2, 3 плацента 1 1. Norwitz 2001; 2. Szekeres-Bartho & Wegmann 1996; 3. Szekeres-Bartho 2002 A. E. S. 7 Astana, 15 -MAY-2012

Взаимосвязь между эндокринной и иммунной системами Szekeres-Bartho & Wegmann 1996; Szekeres-Bartho 2002 A. E. S. 8 Astana 2012

Механизм Th 1 -опосредованного повреждения · Aктивация LAK-клеток (лимфокин-активированного киллера) · Стимулированная цитокинами Th 1 “васкулярная ауто-ампутация” Повышение уровня fgl 2 (протромбиназы) активация коагуляции Васкулит снижение кровоснабжения плода A. E. S. 9 Astana, 15 -MAY-2012

Дюфастон® - ключ к выживанию эмбриона Экспрессия P-рецепторов нat the foeto-maternal interface Достаточная активация P-рецептора PIBF Асимметричная. ABs Th 1/Th 2 NK-активность Успешная беременность A. E. S. 10 Astana, 15 -MAY-2012

Дюфастон® стимулирует выработку PIBF 60 50 PIBF позитивные клетки (%) 40 30 20 10 0 15 3 6 12 25 50 100 Концентрация дидрогестерона в µg/ml Szekeres-Barthó J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S 5): 43. A. E. S. 11 Astana, 15 -MAY-2012

Дюфастон® стимулирует выработку цитокинов Th 2 100000 Митоген 80000 Митоген +прогестерон 60000 Митоген + дидрогестерон IL-6 (pg/ml) 40000 20000 1 2 3 1 2 3 Концентрация дидрогестерона 1= 1. 5µg/ml 2= 15µg/ml 3= 150µg/ml Data presented at the 9 th World Congress of Gyn. Endocrinol. , Hong Kong, 2001. A. E. S. 12 Astana, 15 -MAY-2012

Дюфастон® снижает уровень Th 1 цитокинов 50000 Митоген 40000 Митоген +прогестерон 30000 Митоген+ Дюфастон® IFN (pg/ml) 20000 10000 1 2 3 1 2 3 Концентрация дидрогестерона 1= 1. 5µg/ml 2= 15µg/ml Data presented at the 9 th World Congress of Gyn. Endocrinol. , Hong Kong, 2001. 3=150µg/ml A. E. S. 13 Astana, 15 -MAY-2012

Уровень прогестерона и прогноз жизнеспособности беременности • Прогестерон показал наибольшую диагностическую значимость при прогнозировании жизнеспособности беременности • Прогестерон был высоко точен при крайних значениях (<5 ng/ml or >25 ng/ml)(area under the AUC = 0, 99); менее точен при значениях 5 -25 ng/ml (AUC=0, 71) Plante et al J. Reprod. Med. 53, 243, 2008 A. E. S. 14 Astana, 15 -MAY-2012

После выкидыша снижается количество клеток с прогестероновыми рецепторами Лимфоциты с прогестерон- позитивными рецепторами определяются в организме здоровых беременных женщин и женщин после спонтанного аборта. *р<0, 05 N=34 N=10 A. E. S. 15 Astana 2012

Угрожающий аборт. Диагностика Жалобы: - схваткообразные боли в внизу живота, - скудные или умеренные кровянистые выделения из половых путей - Анамнез: - нарушения функции и патология яичников - Воспалительные заболевания половых органов - Предшествующие искусственные аборты - Резус-конфликт, хромосомные аномалии - Опухоли половых органов (миома матки) - Социальные факторы (тяжелый физический труд, профессиональные вредности и т. п. ) Основные клинические протоколы по акушерству и гнеонатологии составлены по рекомендации ВОЗ группой разработчиков, проверены консультантами ВОЗ, утверждены приказом МЗ РК № 239 от 7. 04. 2010

Угрожающий аборт. Диагностика Осмотр в зеркалах: - Кровотечения из шейки матки Бимануальное влагалищное исследование: - внутренний зев закрыт - матка увеличена соответственно сроку беременности - матка размягчена, слегка болезненна Ультразвуковое исследование: - локальное утолщение миометрия в виде валика, который выпячивается в полость матки (при отсутствии клинических признаков не имеет самостоятельного значения) - деформация контуров плодного яйца, его вдавление за счет гипертонуса матки (при отсутствии клинических признаков не имеет самостоятельного значения) - наличие участков отслойки хориона или плаценты - Исследование мазков на гонорею, трихомониаз, и дрожжевой грибок Основные клинические протоколы по акушерству и гнеонатологии составлены по рекомендации ВОЗ группой разработчиков, проверены консультантами ВОЗ, утверждены приказом МЗ РК № 239 от 7. 04. 2010

Угрожающий аборт. Дополнительные диагностические критерии ИФА – хорионический гонадотропин - Кровотечения из шейки матки ИФА герпес - внутренний зев закрыт - матка увеличена соответственно сроку беременности - матка размягчена, слегка болезненна ЦМВ, хламидиоз, микоплазму, уреаплазму Определение 17 -кетостероидов в моче, культуральное исследование из цервикального канала Основные клинические протоколы по акушерству и гнеонатологии составлены по рекомендации ВОЗ группой разработчиков, проверены консультантами ВОЗ, утверждены приказом МЗ РК № 239 от 7. 04. 2010

Угрожающий аборт. Лечение Эффективность (на основании принципов Лечебная манипуляция доказательной медицины) Психологическая поддержка По данным различных исследований Постельный режим эффективность умеренная Исключение физической нагрузки Нет доказательств эффективного и Спазмолитическая терапия безопасного использования с целью Седативная терапия предупреждения прерывания беременности Показания для использования прогестерона: Препараты прогестерона - наличие в анамнезе 2 -х и более спонтанных Для лечения угрожающего аборта выкидышей в первом триместре (привычный используются: выкидыш) -прогестерон 100 мг 4 раза в день - доказанная до беременности недостаточность или лютеиновой фазы -Дидрогестерон 40 мг одномоментно - вылеченное бесплодие (перорально), а затем по 10 мг каждые 8 - беременность вследствие применения вспомогательных репродуктивных технологий часов Основные клинические протоколы по акушерству и гнеонатологии составлены по рекомендации ВОЗ группой разработчиков, проверены консультантами ВОЗ, утверждены приказом МЗ РК № 239 от 7. 04. 2010

Угрожающий аборт. Мониторинг эффективности лечения Метод Режим проведения Наблюдение за динамикой изменения 2 раза в сутки и более в случае необходимости клинических симптомов Определение гормонального статуса одним или несколькими из ниже приведенных методов: - определение уровня ХГЧ в В сроке беременности до 8 недель – через 48 сыворотке крови в динамике часов, затем – 1 раз в неделю до исчезновения симптомов. В сроке после 8 недель – 1 раз в неделю до исчезновения симптомов. - определение уровня прогестерона в 1 раз в неделю до исчезновения симптомов сыворотке крови в динамике - гормональная кольпоцитология 1 раз в неделю до исчезновения симптомов - измерение базальной температуры В течение всего периода лечения (до 12 недель) УЗИ Используется с целью подтверждения развития беременности. Самостоятельного значения в диагностике не имеет ХГЧ – хорионический гонадотропин человека. УЗИ – ультразвуковое исследование Клінічний протокол з акушерської допомоги “Невиношування вагітності”, Наказ МОЗ України № 624 від 03. 11. 2008

Угрожающий аборт После диагностирования угрожающего аборта и до начала лечения необходимо определить жизнеспособность эмбриона/плода и дальнейший прогноз беременности § Пациентка обязательно должна быть проинформирована о результатах обследования, прогнозе данной беременности и возможных осложнениях, связанных с использованием лекарственных препаратов Клінічний протокол з акушерської допомоги “Невиношування вагітності”, Наказ МОЗ України № 624 від 03. 11. 2008

Препараты прогестерона, применяющиеся для лечения угрожающего аборта • Прогестерон, масляный раствор для инъекций • Микронизированный прогестерон (интравагинальное введение) • Дидрогестерон (Дюфастон®) (пероральный прием) Ших Е. В. Акушерство. Гинекология. Репродукция. 2010, Том 4, № 2, с. 6 -9

Дюфастон®. Быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови Максимальная концентрация в плазме крови в плазме крови дидрогестерона микронизированного наблюдается прогестерона через 0, 5 -2, 5 часа наблюдается через 2 -6 часов после перорального после интравагинального применения Дюфастона® 1 применения 2 1. Инструкция по применению Дюфастона 2. Инструкция по применению Утрожестана

Дюфастон®. Скорость купирования симптомов при угрожающем аборте и стабильность эффекта Дюфастон® Прогестерон (n=25) (n=35) Время наступления эффекта первые часы конец (улучшение самочувствия, после применения 1 -2 суток снижение тонуса матки) Длительность приема 7 -10 дней 14 -20 дней* препарата Адаптировано из Писарєва С. П. та інш. 2000 * - курс лечения прогестероном в течение 7 -10 дней давал частичный эффект, поэтому препарат назначали еще на такой же период Дюфастон® в лечении угрожающего аборта 1: - быстро купирует симптомы - обеспечивает длительный терапевтический эффект 1, Писарєва С. П. та інш. Педиатрія, акушерство та гінекологія 2000; № 2, с. 115 -117

Дюфастон® не угнетает продукцию эндогенного прогестерона 1 Гипофиз, нормальный синтез ЛГ, ФСГ Адаптировано из Shindler A. 2009 1. Shindler A. Maturitas 2009. 65 S: 3 -11

Дюфастон®. Лечение угрожающего аборта Пациентки, получавшие в комплексной терапии Дуфастон®, n=275 - Группа пациенток, которые не получали прогестерон и его аналоги, n=45 Дюфастон® при лечении угрожающего аборта 1: - в 1, 8 раза снизил частоту развития ХФПН - в 2 раза снизил частоту преждевременных родов - в 2, 3 раза снизил частоту развития тяжелых форм гестоза Адаптировано из Башмакова Н. В. и соавт. 2004 - на треть увеличил частоту рождения здоровых детей (профилактика ЗВУР**, больше масса тела ХФПН – хроническая фетоплацентарная недостаточность при рождении и др. ) ЗВУР – задержка внутриутробного развития 1. Башмакова Н. В. и соавт. Проблемы репродукции. 2004; 2: 59– 61

Привычное невынашивание беременности (привычный аборт) - определяется как следствие 2 -х и более беременностей, которые закончились самопроизвольным выкидышем Если серии этих эпизодов предшествовала нормальная успешная беременность, то такое состояние определяется как «вторичный привычный аборт» , если нет – «первичный привычный аборт» Клінічний протокол з акушерської допомоги “Невиношування вагітності”, Наказ МОЗ України № 624 від 03. 11. 2008

Ведение женщин с привычным невынашиванием беременности • Определение причин привычного невынашивания беременности после прерывания беременности или во время следующей беременности (если женщина обратилась после ее наступления) • Патогенетическое лечение при установлении этиологического фактора • Используются только средства с доказанной эффективностью Клінічний протокол з акушерської допомоги “Невиношування вагітності”, Наказ МОЗ України № 624 від 03. 11. 2008

• Антифосфолипидный синдром – комплекс определенных клинических признаков и лабораторных данных, в частности наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами PR-UA-DUP-07 (09/11)

Синдром потери плода: • Один или более самопроизвольных аборта на сроке 10 недель и более • Неонатальная смерть морфологически нормального новорожденного, как осложнение преждевременных родов из-за тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности • мертворождение KAZ-DFS-1102 -07

Триада Хагеса при АФС Венозный или Акушерская патология. артериальный Сосудистая и тромбоз неврологическая Тромбоцитопения патология KAZ-DFS-1102 -07

Диагностика АФС • Жалобы • Анамнез • Общий осмотр • Лабораторная диагностика – коагулограмма, гемостазиограмма, обнаружение волчаночного антигена • Волчаночный антиген должен определяться не менее 2 раз с промежутком 6 -8 недель вне беременности и 2 -4 недели во время беременности PR-UA-DUP-07 (09/11)

Схема лечения АФС При Синдроме потери плода : • гепарин 10. 000 МЕ п/к, • аспирин 100 мг/сут, • НМГ в профилактических дозах. • Дюфастон 10 мг × 2 р в день до 16 -20 недель. • Иммуномодуляторы • Поливитамины с фолиевой кислотой. KAZ-DFS-1102 -07

Прогестероновая недостаточность – причина НЛФ PR-UA-DUP-07 (09/11)

Недостаточность лютеиновой фазы МЦ как причина привычного невынашивания Диагностика недостаточности лютеиновой фазы МЦ: • определение соотношения прогестерона в 1 -ю и 2 -ю фазу МЦ (меньше, чем в 10 раз) • определение реологических свойств цервикальной слизи (неадекватно высокий цервикальный индекс по шкале Магиси) • определение динамики синдрома «зрачка» (закрытие цервикального канала после 21 дня цикла) • гиполютеиновый тип мазка по данным гормональной кольпоцитологии – сохраняется высокий кариопикнотический индекс при снижении эозинофильного индекса • определение разницы базальной температуры (должна быть больше 0, 4 С между значением в 1 -ю и 2 -ю фазу МЦ) • двукратное гистологическое исследование пайпель-биоптатов эндометрия на 22 -24 день МЦ (3 -дневное отставание эндометрия от фазы МЦ) МЦ – менструальный цикл Клінічний протокол з акушерської допомоги “Невиношування вагітності”, Наказ МОЗ України № 624 від 03. 11. 2008

Лечение привычного невынашивания Включает лечение состояний, сопровождающихся дефицитом эндогенного прогестерона (недостаточность лютеиновой фазы, вылеченное бесплодие, беременность вследствие использования вспомогательных репродуктивных технологий) В группе женщин с привычным невынашиванием применение прогестерона с целью профилактики прерывания беременности демонстрирует статистически достоверное снижение частоты прерывания беременности по сравнению с плацебо или отсутствием лечения (уровень доказательности А) Клінічний протокол з акушерської допомоги “Невиношування вагітності”, Наказ МОЗ України № 624 від 03. 11. 2008

Дюфастон® повышает вероятность вынашивания беременности у женщин с привычным абортом 1 Исходы беременности у женщин (n=130) с привычным невынашиванием % - аборты - жизнеспособная беременность в контрольной группе и группе лечения, 71% 87%* соответственно *р=0, 028 Контрольная группа , Дидрогестерон , n=48 n=82 без применения терапии Дидрогестерон, 10 мг 2 раза в сутки до 12 недели гестации Адаптировано из El-Zibdeh M. Y. 2005 1. El-Zibdeh M. Y. J. of Steroid Bioch. &Molec. Biology. 2005; 97: 431 -434

Дюфастон® стимулирует выработку NO и улучшает маточно-плацентарный кровоток 1 вызывает вазодилатацию плацентарных сосудов 2 предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов в межворсинчатом пространстве плаценты2 • 20 - -дигидродидрогестерон (20 - -ДДГ) – основной активный метаболит дидрогестерона 3 • 20 - -ДДГ, повышая ферментативную активность эндотелиальной NO синтазы, увеличивает синтез NO 1 Дюфастон® улучшает маточно-плацентарный кровоток 1, 2 1. Simoncini Т. et al. Fertility and Sterility. 2006. Vol. 86, Suppl 3: p. 1235 -1242 2, Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения/ Чайка В. К. и др. – «Вебер» , 2001 – 268 с 3 Инструкция по медицинскому применению препарата Дюфастон®

Дюфастон® создан для успешной беременности • способствует формированию функционально зрелой плаценты (не угнетает выработку собственного прогестерона желтым телом и плацентой; улучшает маточно-плацентарный кровоток путем увеличения синтеза NO)1, 2 • способствует профилактике ЗВУР и рождению здоровых детей 3 • обеспечивает быстрое купирование симптомов угрожающего аборта и стабильный терапевтический эффект4 • препятствует запуску иммунного механизма отторжения плода в ранние сроки беременности (значительно увеличивает концентрацию PIBF)5 • не оказывает феминизирующего эффекта на плод мужского пола и маскулинизирующего эффекта на плод женского пола 6 • имеет оптимальный профиль безопасности для матери и плода 3, 7, 8 PIBF - прогестерониндуцируемый блокирующий фактор. ЗВУР – задержка внутриутробного развития плода 1. Shindler A. Maturitas 2009. 65 S: 3 -11. 2. Simoncini Т. et al. Fertility and Sterility. 2006. Vol. 86, Suppl 3: p. 1235 -1242. 3. Башмакова Н. В. И соавт. Проблемы репродукции. 2004; 2: 59– 61. 4. Писарєва С. П. та інш. Педиатрія, акушерство та гінекологія 2000; № 2, с. 115 -117. 5. Kalinka J, Szekers-Bartho J. AJRI 2005; 53: 166– 171. 6. Серов В. Н. и соавт. Гинекология. 2002, № 4, с. 51 -52. 7. Інформаційне повідомлення з робочої наради президії Асоціації акушерів-гінекологів України від 20. 12. 2010 р. Здоров'я України 2011; № 1 8. Queisser- Luft A. Early Human Development 2009; 85: 375 -377

PR-UA-DUP-07 (09/11)

PR-UA-DUP-07 (09/11)

PR-UA-DUP-07 (09/11)

Дюфастон®. Показания, дозы и способ применения 1 1. Инструкция по применению Дюфастона

• Благодарю за внимание! PR-UA-DUP-07 (09/11)