Нестероидные противовоспалительные средства Лукманова Клара Абдулловна Воспаление

Нестероидные противовоспалительные средства Лукманова Клара Абдулловна

Воспаление Это универсальная реакция организма на воздействие различных экзо – и эндогенных повреждающих факторов (бактерии, вирусы, паразитарные инфекции, аллергены, физические и химические стимулы), которые вызывают местные и общие (генерализованные) реакции. • Острое воспаление – защитная реакция организма. Основная роль воспаления – ограничение и удаление повреждающих факторов, а также восстановление поврежденных тканей. Однако, если реакция чрезмерная и нарушает какие-либо функции организма или воспаление принимает хронический характер, недостаточно этиотропной терапии и возникает необходимость применения противовоспалительных средств.

В воспалении выделяют сосудистую и клеточную фазы • В сосудистую фазу происходит расширение артериол и возникает гиперемия; повышается проницаемость посткапиллярных венул, развиваются экссудация и отек. • В клеточную фазу нейтрофилы, а затем моноциты, благодаря взаимодействию молекул адгезии соединяются с эндотелием и через межклеточные промежутки проникают в очаг поражения, где моноциты превращаются в макрофаги.

Воспаление регулируется эндогенными веществами, продуцируемыми различными клеточными элементами, участвующими в воспалении. К медиаторам воспаления относятся: гистамин, брадикинин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов

Направленность НПВС Противовоспалительные вещества должны подавлять выработку и высвобождение провоспалительных БАВ. В 1971 г. Джон Роберт Вейн с сотрудниками открыли, что НПВС обратимо или необратимо ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов (ПГ).

Влияние НПВС на синтез простагландинов Фосфолипиды Арахидоновая кислота ЦОГ - Циклические эндопероксиды НПВС Простагландины Воспаление Боль Лихорадка

К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью (НПВС), относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана)

Циклооксигеназы Существуют 2 изоформы: ЦОГ – 1 - конституциональный, «полезный» фермент, продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простаноидов. Продукция фермента ЦОГ – 2 индуцируется процессом воспаления. Активность ЦОГ-2 в 10 - 80 раз возрастает при воспалении. ПГ повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам.

НПВС подразделяют на: 1 - Неизбирательные ингибиторы ЦОГ – 1 и ЦОГ – 2 2 - Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 Большинство НПВС относятся к неизбирательным ингибиторам ЦОГ – 1 и ЦОГ – 2, что приводит, с одной стороны, к подавлению воспалительного процесса, а с другой – к уменьшению продукции защитных простагландинов, что лежит в основе развития гастропатии.

Неизбирательные ингибиторы ЦОГ - 1 и ЦОГ - 2 1. Производные салициловой (ортооксибензойной) кислоты Кислота ацетилсалициловая (аспирин) 2. Производные антраниловой (ортоаминобензойной) кислоты Кислота мефенамовая Кислота флуфенамовая

продолжение 3. Производные индолуксусной кислоты: Индометацин (метиндол) 4. Производные фенилуксусной кислоты: Диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен)

продолжение 5. Производные фенилпропионовой кислоты: Ибупрофен 6. Производные нафтилпропионовой кислоты: Напроксен 7. Оксикамы: Пироксикам Лорноксикам

Избирательные ингибиторы ЦОГ - 2 Целекоксиб (Целебрекс) Нимесулид (Нимесил)

Механизм противовоспалительного действия НПВС Связан с угнетением циклооксигеназы, необходимой для синтеза циклических эндопероксидов. При этом нарушается образование провоспалительных простагландинов. Однократный прием НПВС дает лишь анальгетический эффект, противовоспалительное действие препарата проявляется через 7 -10 дней регулярного применения. Снижаются проявления воспаления: гиперемия, отек, боль.

продолжение При отсутствии эффекта в течение 10 дней препарат следует заменить другим из группы НПВС. При местном воспалительном процессе (миозит, бурсит, тендинит…) начинать лечение следует с лекарственных форм местного воздействия (мази, гели) и только при отсутствии эффекта переходить к системной терапии (перорально, свечи, парэнтерально).

Жаропонижающий эффект НПВС Лихорадка – одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию. Она является следствием повышенного образования ПГ Е 2 , вызванного эндогенными или экзогенными пирогенами. НПВС нормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру. НВПС восстанавливают нормальную активность нейронов теплорегулирующих структур и повышают теплоотдачу (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение).

Детям показаны жаропонижающие препараты Детям с сердечно - сосудистой патологией и склонным к судорожным состояниям они должны назначаться уже при Т 37, 5 ◦ С – 38 ◦ С. Наибольшее значение в качестве жаропонижающих средств в педиатрической практике имеет ибупрофен. В последнее время в качестве жаропонижающего средства у детей стали использовать напроксен.

Анальгетическое действие НПВС Связано с блокадой синтеза простагландинов Е 2 и I 2 и уменьшением действия брадикинина на периферические ноцицепторы. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается. Кроме того, с уменьшением отека, инфильтрации тканей, снижается давление на рецепторные окончания, что способствует ослаблению болевых ощущений. Не исключен и центральный компонент в болеутоляющем действии этих препаратов.

Антипролиферативное действие препаратов этой группы заключается в снижении образования гранулем. Оно отчасти является следствием ограничения активности в очаге воспаления серотонина и брадикинина, стимулирующих деление фибробластов. В результате уменьшается образование мукополисахаридов и предотвращается дезорганизация соединительной ткани.

Общие показания к применению НПВС • НПВС чрезвычайно широко используются практически во всех отраслях медицины и особенно широко в ревматологии. Большинство российских и западных ревматологов считают НПВС эффективным и необходимым средством для терапии ревматоидных заболеваний. • Также некоторые НПВС применяются в качестве анальгетиков (болевой синдром различного генеза с воспалительным компонентом) и антипиретиков (лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях).

Длительность действия НПВС Препарат Длительность действия, ч Ацетилсалициловая кислота Диклофенак 4 -6 8 -12 Ибупрофен 6 -8 Индометацин 6 -12 Мелоксикам 24 Напроксен 12 Нимесулид 12 Пироксикам 24 Целекоксиб 12 -24

Общие противопоказания к применению НПВС • Язвенная болезнь ЖКТ • Тяжелые нарушения функции печени и почек • Нарушение кроветворения • Бронхиальная астма • Индивидуальная непереносимость

Противопоказания к применению НПВС Возраст до 1 года (для отдельных препаратов — до 12 лет), повышенная кровоточивость, предстоящее оперативное вмешательство, последний триместр беременности, кормление грудью.

Салицилаты Ацетилсалициловая кислота (аспирин) применяется при ревматоидном артрите, невралгии, миалгии, головной боли, для снижения температуры. Из желудочно-кишечного тракта салицилаты хорошо всасываются при кислых величинах р. Н. Попадание их из крови в ткани, в том числе в головной мозг, возрастает при ацидозе, когда процент неионизированных молекул увеличивается. Поэтому использование аспирина у детей, находящихся в состоянии ацидоза (гипертермия, обезвоживание), опасно из-за возможности интоксикации от терапевтических доз.

Особенности физиологического действия салицилатов • Наличие гипогликемизирующего эффекта позволяет назначать салицилаты больным сахарным диабетом. • Увеличение хромосомных аберраций в лимфоидных клетках под влиянием АЦСК указывает на возможность мутагенного эффекта салицилатов. Учитывать при лечении активного ревматизма у беременных.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (Аспирин) малые дозы – 30 -325 мг – вызывают торможение агрегации тромбоцитов; средние дозы – 1, 5 -2 г – оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие; большие дозы – 4 -6 г – обладают противовоспалительным эффектом

Аспирин В настоящее время часто применяют как эффективный антиагрегат в дозах 100 -150 мг в сутки для профилактики тромбоза коронарных сосудов при ишемической болезни сердца, для профилактики ишемического инсульта.

Побочные эффекты салицилатов - Диспепсические явления (тошнота, рвота) - Появление изъязвлений, геморрагий - При остром отравлении - нарушения со стороны ЦНС, ЖКТ, кислотно-основного состояния.

продолжение Установлена связь между приемом АЦСК детьми с вирусными инфекциями и возникновением у них синдрома Рея. Этот синдром характеризуется сочетанием энцефалопатии и нарушением функции печени, часто (до 80%) приводящим к смерти больного. Поэтому следует избегать назначения салицилатов детям в качестве жаропонижающих средств на фоне вирусных инфекций (ОРВИ, гриппа, ветряной оспы).

продолжение • Осложнения, связанные с приемом АЦСК, проявляются прежде всего геморрагическим синдромом. Необратимо блокируя ЦОГ – 1 в тромбоцитах, она угнетает образование тромбоксана и агрегацию тромбоцитов. К тому же АЦС К – антагонист витамина К. • У новорожденных, матери которых перед родами получали АЦСК, отмечали более выраженную мелену, кровотечения из пуповины, кровоизлияния в мозг. У более старших детей и взрослых больных могут быть носовые, маточные, желудочно-кишечные кровотечения. Снять геморрагический синдром можно назначением витамина К или средств, повышающих агрегацию тромбоцитов, в частности этамзилата.

продолжение • Другим опасным осложнением этой группы препаратов является провокация спазма бронхов – «аспириновая астма» . Этот эффект связывают с возникновением дисбаланса ПГ и лейкотриенов в бронхах. Угнетение салицилатами циклооксигеназы приводит к преобладающему образованию лейкотриенов из арахидоновой кислоты – спазмогенных факторов.

продолжение • Большое значение имеет измельченность АЦСК: чем более измельчен препарат, тем меньше его повреждающее влияние на слизистую желудка. Для уменьшения повреждающего действия АЦСК на ЖКТ клиницисты рекомендуют назначать одновременно с ней блокаторы гистаминовых – рецепторов (ранитидин) или блокаторы М-холинорецепторов (гастрозепин).

Для уменьшения ульцерогенного действия НПВС их комбинируют с препаратами гастропротективных простагландинов (например, в состав препарата «Артротек» входит диклофенак и мизопростол – аналог простогландина Е 1).

Противопоказания к назначению АЦСК Возраст до 5 лет (риск развития синдрома Рея), риск кровотечения, предстоящее оперативное вмешательство, последний триместр беременности (риск развития слабости родовой деятельности), кормление грудью.

Помощь при остром отравлении промывание желудка, назначение адсорбентов и солевых слабительных, устранение нарушений кислотно-щелочного равновесия, электролитного и водного баланса, применение мочегонных. В тяжелых случаях гемодиализ, переливание крови. Лечение хронических отравлений сводится к прекращению введения салицилатов, лечение симптоматическое.

Производные антраниловой кислоты • Кислота мефенамовая (понстан, паркемед) • Кислота флуфенамовая (арлеф) • По эффективности соответствуют АЦСК; из ЖКТ всасываются хорошо, частично связываются с белками плазмы. Из организма выделяются почками. Применяют при хронических ревматических заболеваниях. Побочные эффекты – диспепсические явления.

Производные индолуксусной кислоты – индометацин (метиндол) Один из наиболее эффективных противовоспалительных средств при ревматоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях. Используют также при острой подагре. Токсичный (в 30 -50% побочные эффекты). N. B. – беременным и кормящим матерям, при психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсонизме, ЯБЖ и 12 - перстной кишки.

Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак – натрий (ортофен, вольтарен) Хорошо всасывается из ЖКТ, выделяется из организма с мочой и желчью в виде метаболитов. Широта терапевтического действия значительная, токсичность низкая (возможны диспепсические нарушения, аллергические реакции). Один из наиболее активных противовоспалительных средств. Обладает выраженными анальгетическими свойствами и жаропонижающей активностью.

Производные фенилпропионовой кислоты – ибупрофен (бруфен) • По противовоспалительной активности превосходит салицилаты, близок к бутадиону. • Эффективен приеме внутрь, выделяется почками, в основном в виде метаболитов. Показания аналогичны для индометацина. Переносится хорошо, возможны диспепсические явления, кожные аллергические реакции.

Производные нафтилпропионовой кислоты – напроксен (напроксин) • Уступает по противовоспалительной активности диклофенаку натрия и превосходит по болеутоляющему действию. Эффект более длительный, поэтому назначают 2 раза в сутки. Переносится хорошо, иногда возможны диспепсические явления, кожные аллергические реакции.

Группа оксикамов (пироксикам, лорноксикам) • Пироксикам. Аналогичен другим неизбирательным ингибиторам ЦОГ. При энтеральном введении всасывается хорошо. Действует продолжительно, принимают 1 раз в сутки. Метаболизируется в печени. Выделяется почками.

Лорноксикам (ксефокам) • Обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным эффектами. В качестве болеутоляющего может применяться не только при воспалительных процессах (артриты), но и в послеоперационном периоде, а также при болях, связанных с опухолями. • Вводят препарат 2 – 3 раза в день

Производные пиразолона Бутадион Более выражено противовоспалительное действие, применяют при неспецифическом инфекционном полиартрите. Возможны тяжелые осложнения со стороны печени, кроветворения (агранулоцитоз, апластическая анемия). Побочные эффекты до 50%. Заметно увеличивает выведение почками мочевой кислоты (за счет угнетения ее реабсорбции), применяется при подагре. •

ЦЕЛЕКОКСИБ (Целебрекс) Селективный ингибитор ЦОГ-2 Не влияет на агрегацию тромбоцитов, т. к. ЦОГ-2 в тромбоцитах не образуется. Обладает выраженным противовоспалительным и анальгезирующим действием при значительно сниженном по сравнению с «обычными» НПВС ульцерогенном эффекте. Показания: ревматоидный артрит, остеоартрит. Предупреждает развитие раковой опухоли и полипоза толстой кишки

Нимесулид (нимесил) Селективный ингибитор ЦОГ-2 Угнетает активность фермента, который образуется в очаге воспаления. Обладает антиоксидантной активностью. Может применяться при аллергических заболеваниях, при бронхиальной астме, спастических болях, не оказывает разрушающего действия на суставные хрящи.

Форма выпуска препаратов Название Форма выпуска Кислота ацетилсалициловая Порошок, таблетки по 0, 1 - 0, 25 - 0, 5 г Метилсалицилат В составе линиментов, мазей. Индометацин Капсулы и драже по 0, 025 г Суппозитории ректальные по 0, 05 г 10% мазь по 30 и 40 г Ибупрофен Таблетки, покрытые оболочкой, по 0, 2; 0, 4 и 0, 6 г Диклофенак - натрий Таблетки, покрытые оболочкой, по 0, 025 и 0, 015 г 2, 5% раствор в ампулах по 3 мл

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) таблетки по 0, 25 – 0, 5 г принимают внутрь 3 – 4 раза в день за 30 – 40 мин до еды, запивая молоком, щелочным питьем или достаточным количеством воды.

• Ибупрофен таблетки по 0, 2 г, покрытые оболочкой. Таблетки не разжевывать и не разламывать! Принимают внутрь за 30 – 40 мин до еды, запивая стаканом воды. После приема не следует ложиться в течение 15 – 20 мин.

• Диклофенак – натрий (вольтарен, ортофен) таблетки по 0, 025 г, покрытые оболочкой; 10% мазь в тубах по 40 г. Таблетки проглатывают не разжевывая после еды, по 0, 025 – 0, 05 г 2 – 3 раза в день. •

• Нимесулид (нимулид) таблетки по 0, 1 г; лингвальные таблетки по 0, 1 г; трансдермальный гель 1% в тубе по 30, 0; детская суспензия 1% во флаконах по 50 мл. Максимальная доза – 5 мг/кг/сутки. Таблетки принимают 2 раза в день (200 мг утром и 100 мг на ночь). Детскую суспензию дают (в мерной ложке) на ночь или 2 раза в сутки.