Скачать презентацию Нервная ткань Возбудимость n Проводимость n Синаптическая передача Скачать презентацию Нервная ткань Возбудимость n Проводимость n Синаптическая передача

Лекция ФПО метаболизм.ppt

  • Количество слайдов: 122

Нервная ткань Возбудимость n Проводимость, n Синаптическая передача n Хранение информации n Переработка информации Нервная ткань Возбудимость n Проводимость, n Синаптическая передача n Хранение информации n Переработка информации n

Энергозатратными являются Биофизические процессы n Биохимические процессы n Сохранение морфофункциональной архитектоники n Поддержание и Энергозатратными являются Биофизические процессы n Биохимические процессы n Сохранение морфофункциональной архитектоники n Поддержание и образование межнейрональных связей n Регуляция синаптических структур n

Интенсивность энергетического обмена Определяющий для нервной ткани n Лимитирует деятельность мозга n Определяется скоростью Интенсивность энергетического обмена Определяющий для нервной ткани n Лимитирует деятельность мозга n Определяется скоростью тканевого дыхания n Снижение скорости дыхания от передних отделов к задним n Основной энергетический субстрат - глюкоза n

Энергообеспечение клетки Жиры Жирные кислоты Углеводы Глицерин Глюкоза Белки Аминокислоты Пируват -лактат Ацетил-Ко. А Энергообеспечение клетки Жиры Жирные кислоты Углеводы Глицерин Глюкоза Белки Аминокислоты Пируват -лактат Ацетил-Ко. А АТФ/АДФ НАД/НАДН H 2 O Цитратный цикл CO 2

Проф. А. П. Зильбер Все биологическое окисление есть обработка водорода и кислорода: отделение протона Проф. А. П. Зильбер Все биологическое окисление есть обработка водорода и кислорода: отделение протона от электрона и передача электрона кислороду

Цикл Кребса Цикл Кребса

Макроэргические соединения Адениннуклеатидная система – АДФ-АТФ n Креатин-креатинфосфат – ВВ фракция креатинфосфокиназы – в Макроэргические соединения Адениннуклеатидная система – АДФ-АТФ n Креатин-креатинфосфат – ВВ фракция креатинфосфокиназы – в 2 раза больше n

Гематоэнцефалический барьер Сосудистая стенка (эндотелиоциты) n Глиальные элементы – астроциты расстояние -20 нм n Гематоэнцефалический барьер Сосудистая стенка (эндотелиоциты) n Глиальные элементы – астроциты расстояние -20 нм n Низкая проницаемость ГЭБ для всех субстратов окисления , кроме глюкозы (фруктоза, галактоза, пируват, лактат, гексозофосфат) n

Особенности метаболизма нейронов при ишемии Чувствительность к ишемии n n n СА 1 и. Особенности метаболизма нейронов при ишемии Чувствительность к ишемии n n n СА 1 и. СА 4 зоны гиппокампа Нейроны мозжечка Нейроны полосатого тела Нейроны неокортекса Низкая степень васкуляризации, отсутствие запасов кислорода и глюкозы, ограниченные резервы макроэргических соединений

Siesjo B. K. 1978 Нейроны коры, приобретя в эволюции высокую специализацию и в какой-то Siesjo B. K. 1978 Нейроны коры, приобретя в эволюции высокую специализацию и в какой-то мере принеся в жертву приспособление к выживанию, положились на милосердие органов, функция которых – обеспечение мозга кислородом и питательными субстратами

Метаболические системы надежности (альтернативные источники для получения энергии) Ц и т Ц. ВАРБУРГА о Метаболические системы надежности (альтернативные источники для получения энергии) Ц и т Ц. ВАРБУРГА о п л а з м а т и ч е с к а я м Е м б р а н Ц. Робертса а глюкоза гликолиз ПВК МК Мембрана митохондрий малат фумарат Цикл Кребса сукцинат Окислительное фосфорилирование Ц и т о п л а з м а т и ч е с к а я м е мб ра н а субстраты Ц. Кори и глюконеогенез Бета-оксиление Субстратное фосфорилирование

Критические состояния шок сепсис инсульт интоксикаци я ожоговая болезнь состояние после операции ИСТОЩЕНИЕ КЛЕТОЧНЫХ Критические состояния шок сепсис инсульт интоксикаци я ожоговая болезнь состояние после операции ИСТОЩЕНИЕ КЛЕТОЧНЫХ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ СУБСТРАТОВ МОЗГА

Патологические состояния Инсульт n Хроническая ишемия мозга n Интоксикации n Токсическая и постгипоксическая энцефалопатия Патологические состояния Инсульт n Хроническая ишемия мозга n Интоксикации n Токсическая и постгипоксическая энцефалопатия n Черепно-мозговая травма n

Защита нейронов от гипоксии за счет увеличения скорости кровотока n n Инициация процесса при Защита нейронов от гипоксии за счет увеличения скорости кровотока n n Инициация процесса при Pa. O 2 – до 50 мм рт. ст. Умеренная гипоксия Pa. O 2 -35 мм рт. Ст. увеличение кровотока на 70 % Механизм компенсаторного усиления кровотока эффективен при его увеличении не более чем в 2 -2. 5 раза Pa. O 2 -25 -30 мм рт. ст. –не выявлено уменьшения потребления кислорода корой головного мозга

n n n n Механизмы повреждения нервной ткани при ишемии Снижение мозгового кровотока (ра. n n n n Механизмы повреждения нервной ткани при ишемии Снижение мозгового кровотока (ра. О 2 45 -50 мм рт. Ст. Интенсификация анаэробного гликолиза Накопление лактата Экономное расходование макроэргических соединений Угнетение пластического обмена Снижение активности окислительных ферментов, участвующих в ЦТК Высвобождение мембраносвязывающего Са Активизация эндотелиального NO, вазодилатация

Механизмы повреждения нервной ткани при ишемии n n n n Снижение мозгового кровотока до Механизмы повреждения нервной ткани при ишемии n n n n Снижение мозгового кровотока до 45% от нормы Истощение энергетических ресурсов (АТФ снижается на 50 -60%) Резкая активация анаэробного гликолиза Увеличение лактата в 10 раз Извлечение кислорода максимальное (20 мл 100 г мин) Падение скорости метаболизма кислорода Прекращение электрической активности коры Порог утраты электрической функции нейронов (10 мл 100 г мин)

Механизмы повреждения нервной ткани при ишемии n n n Снижение мозгового кровотока до 5% Механизмы повреждения нервной ткани при ишемии n n n Снижение мозгового кровотока до 5% от нормы Лактоацидоз -25 мкмоль/г Накопление в клетке Na и Cl и воды Снижение активности микросомальных и митохондриальных энзимов Деградация белков Деструкция мембран Деполяризация мембран Цитотоксический отек Перемещение Са в клетку Нарастание явлений глутаматной эксайтотоксичности Порог утраты клеточного ионного

Концепция ишемической полутени n n Выявление двух раздельных порогов: одного для прекращения электрических сигналов, Концепция ишемической полутени n n Выявление двух раздельных порогов: одного для прекращения электрических сигналов, а другого- для нарушения ионного гомеостаза привело к концепции ишемической полутени, т. е. Ткани мозга, которая находится в состоянии неполной ишемии и содержит электрически невозбудимые, но жизнеспособные клетки. Ишемическая полутень-это и топографический локус и динамический процесс - развивающаяся зона биоэнергетического сдвига

механизмы клеточной смерти n n n n Снижение мозгового кровотока ниже 10 мл 100 механизмы клеточной смерти n n n n Снижение мозгового кровотока ниже 10 мл 100 г мин Накопление лактата Цитотоксический отек Выброс возбуждающих аминокислот – глутаматная эксайтотоксичность Активация гидролизных ферментов Повреждение клеточных мембран Оксидативный стресс Свободные радикалы Смерть клетки.

Медиаторы клеточной смерти n n n n Эксайтотоксичность n Шоковое раскрытие Са каналов Мобилизация Медиаторы клеточной смерти n n n n Эксайтотоксичность n Шоковое раскрытие Са каналов Мобилизация Са из внутриклеточных депо Избыточное поступление ионов Na и Са в клетку Увеличение синтеза NO Дестабилизация мембран Усиление ПОЛ n n n Оксидативный стресс Дестабилизация клеточных мембран Нарушение деятельности нейронов Повышение проницаемости ГЭБ Нарушение деятельности нейротрансмиттеров, гормонов Снижение эффективности лекарственных препаратов

ИНСУЛЬТ t МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ В ЗОНЕ ПЕНУМБРЫ АПОПТОЗ НЕЙРОНОВ ИНСУЛЬТ t МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ В ЗОНЕ ПЕНУМБРЫ АПОПТОЗ НЕЙРОНОВ

Динамика увеличения объема инфаркта головного мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии (по данным Динамика увеличения объема инфаркта головного мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии (по данным МРТ) % 100 80% 75 70% 50 50% 25 0 50 100 150 200 250 300 «терапевтическое окно» 350 400 450 500 длительность ишемии, мин

Повреждение ткани головного мозга на фоне снижения церебрального кровотока Мозговой кровоток, мл/100 г в Повреждение ткани головного мозга на фоне снижения церебрального кровотока Мозговой кровоток, мл/100 г в мин Аноксическая деполяризация мембран, смерть клетки Отдаленные от ишемии области головного мозга 60 Доброкачественная олигемия 50 40 30 “Ишемическая полутень” Лактат-ацидоз, цитотоксический отек Снижение белкового синтеза, селективная экспрессия генов 20 10 “Ядро” 0 Энергетический дефицит, глутаматная эксайтотоксичность, увеличение содержания внутриклеточного Са 2+ (пенумбра) ишемии 3 -5 мин сутки Время от начала ишемии до необратимого повреждения K. A. Hossmann, 1989, 1994

мозгового кровотока ( СBF) [O 2 ] и [глюкозы] в ткани мозга [ATP], p. мозгового кровотока ( СBF) [O 2 ] и [глюкозы] в ткани мозга [ATP], p. H, + [K ] e Деполяризация мембраны нейрона 2+ [ГАМК] [Са 2+] i . 2 . НЕКРОТИЧЕСКАЯ смерть

Молекулярный контроль за смертью / выживанием клетки Плазматическая мембрана • Рецепторы (ионотропные, G-белки, протеинкиназы) Молекулярный контроль за смертью / выживанием клетки Плазматическая мембрана • Рецепторы (ионотропные, G-белки, протеинкиназы) • Липидные метаболиты (продукты ПОЛ, керамиды, IP 3, DAG) Цитозоль • Протеазы (каспазы, кальпаин) • Киназы (PKC, MAPs, SAPs, Akt) • Белки цитоскелета (актин, микротрубочки) Митохондрия • Продукты СРО (супероксиди гидроксиланионы, Mn-SOD) • ATP • Кальций • Мембранный потенциал • Мембранная проницаемость Ядро • Транскрипционные факторы • Протеазы • Гистоны • Теломер-связанные белки • ДНК-повреждающие белки (PARP-1) Эндоплазматический ретикулум • Транспорт и укладка белков • Кальций, каналы, ATPase • Высвободившиеся факторы (NF-kappa. B)

ИЛ-1 ФНО-a Глутамат Мембрана клетки Ca 2+ NO Ras (p 21) Ингибирование MEF 2 ИЛ-1 ФНО-a Глутамат Мембрана клетки Ca 2+ NO Ras (p 21) Ингибирование MEF 2 BAD Антиапоптозный эффект Erks выживание клетки Активация каспазы 3, 7 MEF 2 - фрагменты Ядро клетки смерть клетки

Молекулярный контроль за смертью / выживанием клетки Плазматическая мембрана • Рецепторы (ионотропные, G-белки, протеинкиназы) Молекулярный контроль за смертью / выживанием клетки Плазматическая мембрана • Рецепторы (ионотропные, G-белки, протеинкиназы) • Липидные метаболиты (продукты ПОЛ, керамиды, IP 3, DAG) Цитозоль • Протеазы (каспазы, кальпаин) • Киназы (PKC, MAPs, SAPs, Akt) • Белки цитоскелета (актин, микротрубочки) Митохондрия • Продукты СРО (супероксиди гидроксиланионы, Mn-SOD) • ATP • Кальций • Мембранный потенциал • Мембранная проницаемость Эндоплазматический ретикулум • Транспорт и укладка белков • Кальций, каналы, ATPase • Высвободившиеся факторы (NF-kappa. B) Дисфункция челночных митохондриальных систем Ядро • Транскрипционные факторы • Протеазы • Гистоны • Теломер-связанные белки • ДНК-повреждающие белки (PARP-1)

Временная последовательность генной экспрессии в ответ на острую церебральную ишемию гены синаптических белков активация Временная последовательность генной экспрессии в ответ на острую церебральную ишемию гены синаптических белков активация гены рецепторов к нейротрансмиттерам торможение гены ионных каналов ростовые факторы про-апоптозные факторы метаболические факторы цитоскелетные структуры воспалительные факторы белки теплового шока транскрипционные факторы гены раннего реагирования Ишемия 30 мин Минуты 7 дней 24 ч Дни Часы 3 6 12 24 3 7 Время после ишемии

Временная динамика процессов формирования инфаркта мозга на фоне острой фокальной ишемии Энергетический дефицит 2+ Временная динамика процессов формирования инфаркта мозга на фоне острой фокальной ишемии Энергетический дефицит 2+ Оксидантный стресс Дисбаланс цитокинов, локальное воспаление, микроциркуляторноклеточные реакции Программированная смерть Ишемия Минуты Дни Часы 3 6 12 24 3 7 Время после ишемии

Фокальная ишемия головного мозга сопровождается повышением экспрессии гена p 53 ¹ P TFIIH XPD Фокальная ишемия головного мозга сопровождается повышением экспрессии гена p 53 ¹ P TFIIH XPD P P DBD 4 R p 53 Fas XPB bax, Fas DR 5, p 21 Gadd 45, PIGs Прокаспазы NF-kappa. B, IGFR Активные каспазы Митохондрия (¹Chopp M, Li Y, Zang Z, 1992)

Fas Лиганд Мембрана 120— 150 минут после индукции Caspase-8 Pro-Caspase-8 TRAD Pro-Bid FAD D Fas Лиганд Мембрана 120— 150 минут после индукции Caspase-8 Pro-Caspase-8 TRAD Pro-Bid FAD D Bcl-2 Bcl-xl Bad F DD TNF Лиганд AP-1 Bid Bax AIF NF-kappa. B Р 53 Cyto Воспаление, выживание F Pro-Caspase-9 C d. ATP APAF-1 Caspase-9 APAF-1 Апо-некроз Caspase-3 F Pro-Caspase-3 Протеолизис I CA D ICAD CAD AIF Деградация высокомолекулярных субстанций Actin Fodrin PKC- d Деструкция цитозоля ДНК-PK PARP ДНК восстановление Цитозоль Интрануклеосомальная деградация Ядро

Размер инфаркта мозга достоверно уменьшается при торможении экспрессии гена p 53¹ (у трансгенных животных Размер инфаркта мозга достоверно уменьшается при торможении экспрессии гена p 53¹ (у трансгенных животных и при воздействии ингибитора - pifithrin-alpha 2 ) P TFIIH XPD P P DBD 4 R p 53 Fas XPB bax, Fas DR 5, p 21 Gadd 45, PIGs Прокаспазы NF-kappa. B, IGFR Активные каспазы Митохондрия (1 Crumrine RC, 1994) (2 Culmsee C, 2001)

Этапы «включения» постишемических репаративных процессов Экспрессия генов раннего реагирования и стресс-белков (HSP) Снижение чувствительности Этапы «включения» постишемических репаративных процессов Экспрессия генов раннего реагирования и стресс-белков (HSP) Снижение чувствительности внутриклеточных рецепторов системы сигнальной трансдукции Активация синтеза трофических факторов и рецепторов к ним на мембранах клеток-мишеней Создание «цитокиновой сети»

Рост и дифференциация нейронов объем инфаркта BDNF регресс симптомов антиоксидантное действие локальное воспаление антиапоптотическое Рост и дифференциация нейронов объем инфаркта BDNF регресс симптомов антиоксидантное действие локальное воспаление антиапоптотическое действие Эндогенный нейрогенез

Терапевтические стратегии в острейшем периоде ишемического инсульта Реперфузия (тромболизис, антикоагулянты) Первичная нейропротекция (Glu/Ca 2+ Терапевтические стратегии в острейшем периоде ишемического инсульта Реперфузия (тромболизис, антикоагулянты) Первичная нейропротекция (Glu/Ca 2+ антагонисты) Вторичная нейропротекция (ингибиторы провоспалительных цитокинов и молекул адгезии; антиоксиданты; ингибиторы i NOS/COX-2; трофические факторы; нейропептиды) Усиление репаративных процессов (трофические факторы; ростовые протеины; производные ГАМК) Ишемия Минуты Дни Часы 3 6 12 24 3 7 Время после ишемии

Патофизиология ишемического инсульта Патофизиология ишемического инсульта

Патогенез поражения центральной нервной системы при сахарном диабете Прямой «нейротоксический эффект» гипергликемии n -полиоловый Патогенез поражения центральной нервной системы при сахарном диабете Прямой «нейротоксический эффект» гипергликемии n -полиоловый шунт n -оксидативный стресс n -неферментативное гликозилирование белков n -нарушение Са гомеостаза n

Сосудистый фактор, возникающий на фоне ангиопатии -утолщение базальной мембраны капилляров n -уменьшение мозгового кровоток Сосудистый фактор, возникающий на фоне ангиопатии -утолщение базальной мембраны капилляров n -уменьшение мозгового кровоток n -Изменение реологических свойств крови n Нарушение реактивности сосудов мозга n

Наиболее часто рассматриваемые факторы Гипертензия n Повышение уровня атерогенных липопротеидов n Глюкотоксичность n Оксидативный Наиболее часто рассматриваемые факторы Гипертензия n Повышение уровня атерогенных липопротеидов n Глюкотоксичность n Оксидативный стресс n эксайтотоксичность n

Повышение уровня атерогенных липопротеидов Аутоиммунная концепция атеросклероза n Перекисная модификация липопротеидов n Ослабление протеиновохолестериновых Повышение уровня атерогенных липопротеидов Аутоиммунная концепция атеросклероза n Перекисная модификация липопротеидов n Ослабление протеиновохолестериновых связей липопродеидовгиперхолестеринемия n ПОЛ-деструкция и липидная инфильтрация эластических волокон n

Метаболический синдром Х Гиперинсулинемия n Дислипидемия n Гипертензия n Ожирение n Нарушение толерантности к Метаболический синдром Х Гиперинсулинемия n Дислипидемия n Гипертензия n Ожирение n Нарушение толерантности к глюкозе n

глюкотоксичность Сорбитолоый (полиоловы) путь – патогенез диабетической сосудистой и нейрональной дисфункции n 1 глюкоза- глюкотоксичность Сорбитолоый (полиоловы) путь – патогенез диабетической сосудистой и нейрональной дисфункции n 1 глюкоза- альдозоредуктаза – сорбитол n 2 сорбитол-сорбитолдегидрогеназафруктоза n

глюкотоксичость n n n Накопление сорбитоласильный осморегулятор Плохо проникает через клеточные мембраны Создает условия глюкотоксичость n n n Накопление сорбитоласильный осморегулятор Плохо проникает через клеточные мембраны Создает условия для отека Альдозоредуктаза –эпителиальные клетки хрусталика, корковый слой почек, перициты микрососудов, шванновские клетки периферического нерва

глюкотоксичность Неферментативное гликозилирование белков n Нестабильные глюкоза и аминогруппы (существуют несколько часов) Schiff n глюкотоксичность Неферментативное гликозилирование белков n Нестабильные глюкоза и аминогруппы (существуют несколько часов) Schiff n Стабильные (существуют несколько недель) Amadori n Гликированный гемаглобин уровень глюкозы плазмы 4 недели n

глюкотоксичность n n n Конечные продукты усиленного гликозилирования AGE – плотные белковые связи с глюкотоксичность n n n Конечные продукты усиленного гликозилирования AGE – плотные белковые связи с длительно живущими белками (коллаген, белки базальных мембран) Не снижаются при коррекции гипергликемии, накапливаются Фруктоза в 10 раз более пригодна для гликозилирования и усиливается при форсировании полиолового пути

Накопление AGE Повышенная проницаемость капилляров n Нарушение связывания анионных протеогликанов с белками коллагена и Накопление AGE Повышенная проницаемость капилляров n Нарушение связывания анионных протеогликанов с белками коллагена и базальных мембран n снижение эластичности сосудов n Облегчен захват плазменных белков сосудистой стенкой n Утолщение базальных мембран n AGE коллагена захватывают ЛПНП n Ускоренное развитие атеросклероза n Закупорка мелких сосудов n

Инсулиновые рецепторы Высокий уровень, гиппокамп, миндалины, парагиппокампова извилина n Средний уровень мозжечок, кора больших Инсулиновые рецепторы Высокий уровень, гиппокамп, миндалины, парагиппокампова извилина n Средний уровень мозжечок, кора больших полушарий, хвостатое ядро n Низкий уровень черная субстанция, красное ядро, белое вещество, ножки мозга n

Функции инсулина Нейротрофические изменения n Нейромодуляторные изменения n Изменение инсулиновых рецепторов в головном мозгу Функции инсулина Нейротрофические изменения n Нейромодуляторные изменения n Изменение инсулиновых рецепторов в головном мозгу n Соотношение гипергликемии и активации глутаматных рецепторов n

Функции инсулина Нейротрофическая функция: n -стимуляция белкового синтеза n -повышение фосфорилирования рибосомальных белков n Функции инсулина Нейротрофическая функция: n -стимуляция белкового синтеза n -повышение фосфорилирования рибосомальных белков n Активация биосинтеза полиаминов, регулирующих рост и метаболизм клеток n

Функции инсулина Модуляторная роль в синаптической передаче n -пищевое поведение n -обучение n - Функции инсулина Модуляторная роль в синаптической передаче n -пищевое поведение n -обучение n - память n Модуляция NMDA-рецепторов, возбуждая постсинаптический потенциал n

Функции инсулина n n Гиперинсулинемия – снижение когнитивных функций у пожилых Снижение плотности инсулиновых Функции инсулина n n Гиперинсулинемия – снижение когнитивных функций у пожилых Снижение плотности инсулиновых рецепторов в мозге- такое же как при болезни Альцгеймера При болезни Альцгеймера- повышена толерантность к глюкозе Десенсибилизация инсулиновых рецепторов мозга –снижение памяти и когнитивных функций у мышей, нарушение регуляции обмена глюкозы

Функции инсулина n n n При болезни Альцгеймера -снижается плотность инсулиновых рецепторов -снижается уровень Функции инсулина n n n При болезни Альцгеймера -снижается плотность инсулиновых рецепторов -снижается уровень инсулина в ЦСЖ – отражение пониженного захвата инсулина Повышенное содержание инсулина в крови – компенсаторный механизм Болезь Альцгеймера как инсулинорезистентное состояние мозга

Оксидативный стресс Свободные радикалы: n -супероксидный анион (О 2 –) n -Гидроксильный радикал(ОН) n Оксидативный стресс Свободные радикалы: n -супероксидный анион (О 2 –) n -Гидроксильный радикал(ОН) n -Пероксинитрит (ONOO-) n -Перекись водорода (Н 2 О 2) n -Окись азота (NO) n

Оксидативный стресс n n n Антиоксидантная защита ферментативная -супероксиддисмутаза (СОД) -каталаза -глутатионпероксидаза Неферментативная Аскорбиновая Оксидативный стресс n n n Антиоксидантная защита ферментативная -супероксиддисмутаза (СОД) -каталаза -глутатионпероксидаза Неферментативная Аскорбиновая кислота Альфа-токоферол В-Каротин Церулоплазмин убихинон

Оксидативный стресс Патогенный стимул n Образование и активация субстрата n Образование свободных радикалов n Оксидативный стресс Патогенный стимул n Образование и активация субстрата n Образование свободных радикалов n Активация ПОЛ n Истощение фонда антиоксидантной защиты n Гибель клетки n

Условия эффективности терапии острого состояния n n n n Ранние сроки начала Проникновение препарата Условия эффективности терапии острого состояния n n n n Ранние сроки начала Проникновение препарата в зону повреждения Препятствие реперфузионному повреждению Нейромедиаторная активность Экономия клеточных энергоресурсов Сохранение структуры нейрона, его функциональной активности Большие дозы Парентеральное применение

Цель нейропротекции n n n Метаболическая защита мозга от факторов ишемии Уменьшение последствий ишемического Цель нейропротекции n n n Метаболическая защита мозга от факторов ишемии Уменьшение последствий ишемического повреждения (репарация) Ускорение восстановления нарушенных функций (нейрональная пластичность – активация ранее неактивных путей, спруттинг волокон сохранившихся клеток с формированием новых синапсов, реорганизация нейрональных цепей)

Направления нейропротекции n Первичная n Ослабление глутаматной нейротоксичности Уменьшение процессов ПОЛ n Вторичная n Направления нейропротекции n Первичная n Ослабление глутаматной нейротоксичности Уменьшение процессов ПОЛ n Вторичная n n n Уменьшение ПОЛ Торможение местной воспалительной реакции Улучшение трофического обеспечения мозга Регуляция рецепторных структур

Требования к нейропротектору n n n Подтвержденная в рандомизированных исследованиях Эффективность Безопасность Быстрота действия Требования к нейропротектору n n n Подтвержденная в рандомизированных исследованиях Эффективность Безопасность Быстрота действия Возможность парентерального введения

С целью метаболической терапии используют n n n Препараты, корригирующие энергетический обмен Антиоксиданты Нейротрансмиттеры С целью метаболической терапии используют n n n Препараты, корригирующие энергетический обмен Антиоксиданты Нейротрансмиттеры Нейротрофические препараты нейромодуляторы

Стимуляция глюконеогенеза (аминокислоты, жировые эмульсии) Ц и т О П Л А З М Стимуляция глюконеогенеза (аминокислоты, жировые эмульсии) Ц и т О П Л А З М А Растормаживание Т гликолиза «из вне» И (тиамин, ЛК, устранение Ч респираторного алкалоза Е С К А Я м Регенерация коферментов дегидрогеназ (НАД + е ; ФАД+), пополнение м фонда малата, усиление ОФ б (реамберин, цитофлавин, р мафусол) а цитохромы, убихинон н а глюкоза гликолиз ПВК МК Мембрана митохондрий малат фумарат Цикл Кребса сукцинат 38 АТФ Окислительное фосфорилирование Ц и Т О П Л А З М А Т И Ч Е С К А Я м Е М Б Р А Н А Интенсификация гликолиза (реполяризующие смеси, рибоксин) Снижение легочного шунта (оксигенация, сдвиг кривой насыщения р02 арт) Растормаживание гликолиза «изнутри» (оксигенация, устранение метаболического ацидоза, замещение субстратов ЦТК)

Коррекция энергетического обмена в структурах мозга Антигипоксанты n -снижающие повреждающее действие острой ишемии n Коррекция энергетического обмена в структурах мозга Антигипоксанты n -снижающие повреждающее действие острой ишемии n -тормозящие мозговой метаболизм n -приспосабливающие мозговые структуры к дефициту макроэргов n -обеспечивающие функцию нейронов (Бензодиазепины, оксибутират натрия, пиридитол, глио-6, тебонин) n

Коррекция энергетического обмена в структурах мозга (прод. ) Средства, стимулирующие n - энергетический метаболизм Коррекция энергетического обмена в структурах мозга (прод. ) Средства, стимулирующие n - энергетический метаболизм n - окислительно-восстановительные процессы n - усиливающие утилизацию глюкозы (пирацетам, гаммалон, актовегин, мексидол, реамберин, инстенон) n

антиоксиданты Препараты, уменьшающие интенсивность свободнорадикального и перекисного окисления (унитиол, аевит, токоферол, налоксон, реамберин, мексидол, антиоксиданты Препараты, уменьшающие интенсивность свободнорадикального и перекисного окисления (унитиол, аевит, токоферол, налоксон, реамберин, мексидол, липоевая кислота, аскорбиновая кислота, эмоксипин, актовегин, олифен) n

n n Прерараты, обладающие нейротрансмиттерным, нейротрофическим и нейромодуляторным действием ГАМК - ергические средства (гаммалон, n n Прерараты, обладающие нейротрансмиттерным, нейротрофическим и нейромодуляторным действием ГАМК - ергические средства (гаммалон, пантогам, фенибут) Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глутаминовая кислота, мемантин (акатинол), Пк-Мерц, нейромидин, глицин, магний) Холинергические вещества (глиатилин, ривастигмин, реминил, нейромидин) Нейропептиды и их аналоги (эбиразид, вазопрессин, ангиотензин, пептидные аналоги пирацетама, кронассиал, актовегин, церебролизин, кортексин)

Цель терапии Максимально быстро восстановить «привычный» , эффективный , т. е. аэробный путь синтеза Цель терапии Максимально быстро восстановить «привычный» , эффективный , т. е. аэробный путь синтеза АТФ

Цикл Кребса будет работать, если: Протезировать n n субстрат ко-ферменты Цикл Кребса будет работать, если: Протезировать n n субстрат ко-ферменты

Состав цитофлавина Основные компоненты Янтарная кислота 1000 мг Никотинамид Рибофлавин мононуклеотид Рибоксин 100 мг Состав цитофлавина Основные компоненты Янтарная кислота 1000 мг Никотинамид Рибофлавин мононуклеотид Рибоксин 100 мг 200 мг Вспомогательные вещества N-метилглюкамин 1650 мг

Альтернативные источники получения энергии Ц и т Ц. ВАРБУРГА о п л а з Альтернативные источники получения энергии Ц и т Ц. ВАРБУРГА о п л а з м а т и ч е с к а я м Е м б р а н Ц. Робертса а глюкоза гликолиз ПВК МК Мембрана митохондрий малат фумарат Цикл Кребса сукцинат Окислительное фосфорилирование Ц и т о п л а з м а т и ч е с к а я м е мб ра н а субстраты Ц. Кори и глюконеогенез Бета-оксиление Субстратное фосфорилирование

Рибоксин Стимулирует выработку НАД Предшественн ик АТФ Увеличение синтеза АТФ Рибоксин Стимулирует выработку НАД Предшественн ик АТФ Увеличение синтеза АТФ

рибоксин Регулирует высвобождение эндотелиальной NO n Улучшение кровоснабжения в зоне пенумбры n Неконкурентный антагонист рибоксин Регулирует высвобождение эндотелиальной NO n Улучшение кровоснабжения в зоне пенумбры n Неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов n Снижение эксайттоксичности n

Системное действие рибоксина Индуцированная гиперполяризация мембран клеток n Метаболотропный эффект n Вазодилатирующее действие n Системное действие рибоксина Индуцированная гиперполяризация мембран клеток n Метаболотропный эффект n Вазодилатирующее действие n Уменьшение эксайтотоксичности n Хроно-ионотропный эффект n Седативный и n

Никотинамид Рибофлавин коферменты НАД ФАД Обязательные компоненты процессов синтеза АТФ Никотинамид Рибофлавин коферменты НАД ФАД Обязательные компоненты процессов синтеза АТФ

Рибофлавин n n n Сохранение и поддержание окислительно-восстановительных реакций Восстанавливает пул глутатиона важнейшего компонента Рибофлавин n n n Сохранение и поддержание окислительно-восстановительных реакций Восстанавливает пул глутатиона важнейшего компонента антиоксидантной защиты Входит в состав дыхательных ферментов митохондрий Восстанавливает НАД в НАДН Участвует в реализации потребления

никотинамид Амидный метаболит никотиновой кислоты –прекурсор НАД и НАДФ n Соотношение НАДН/НАД –главный регуляторный никотинамид Амидный метаболит никотиновой кислоты –прекурсор НАД и НАДФ n Соотношение НАДН/НАД –главный регуляторный механизм ЦТК и окислительного фосфорилирования n Поддерживает действие рибофлавина и рибоксина n

ЯНТАРНАЯ КИСЛОТА 1. 2. 3. 4. 5. 6. Естественный эндогенный субстрат клетки Ускоряет оборот ЯНТАРНАЯ КИСЛОТА 1. 2. 3. 4. 5. 6. Естественный эндогенный субстрат клетки Ускоряет оборот дикарбоновой части ЦТК С рибоксином снижает концентрацию лактата Повышает кругооборот ЦТК Увеличивает объем энергии Участие в ресинтезе эндогенного ГАМК

7. увеличение неконкурентного антагонизма к NMDA рецепторам 8. усиление транспорта электронов в митохондриях 9. 7. увеличение неконкурентного антагонизма к NMDA рецепторам 8. усиление транспорта электронов в митохондриях 9. увеличение потребления кислорода тканями 10. увеличение пула глутатиона 11. в условиях гипоксии эндогенный сукцинат потребляется в дыхательной цепи митохондрий

Применение цитофлавина в неврологии n n n n Цереброваскулярная болезнь(острая и хроническая) Последствия нарушения Применение цитофлавина в неврологии n n n n Цереброваскулярная болезнь(острая и хроническая) Последствия нарушения мозгового кровообращения Интоксикационная энцефалопатия Посттравматическая энцефалопатия Постгипоксическая энцефалопатия Астенические синдромы Спондилогенные радикуломиелоишемии

 «нейротропная поддержка» в лечении неврологических заболеваний есть ни что иное, как неконкурентная ГАМК «нейротропная поддержка» в лечении неврологических заболеваний есть ни что иное, как неконкурентная ГАМК и пуринергическая блокада NMDA рецепторов, усиленная метаболотропными эффектами янтарной кислоты, антигипоксическим и антиоксидантным действием никотинамида и рибофлавина

Цереброваскулярная болезнь Мозговые катастрофы (Ишемический и геморрагический инсульт) Высокая смертность Хроническая ишемия мозга инвалидизация Цереброваскулярная болезнь Мозговые катастрофы (Ишемический и геморрагический инсульт) Высокая смертность Хроническая ишемия мозга инвалидизация

Многоцентровое рандомизированное исследование эффективности нейрометаболического протектора цитофлавин при инфарктах мозга 2005 г. Многоцентровое рандомизированное исследование эффективности нейрометаболического протектора цитофлавин при инфарктах мозга 2005 г.

Протокол Скрининг специализированными бригадами Госпитализация и подтверждение МРТ/КТ Рандомизация (600 больных) базисная терапия + Протокол Скрининг специализированными бригадами Госпитализация и подтверждение МРТ/КТ Рандомизация (600 больных) базисная терапия + цитофлавин базисная терапия + плацебо

Схема назначения По 10 мл (1 ампула) + 400 мл 5% раствора глюкозы Скорость Схема назначения По 10 мл (1 ампула) + 400 мл 5% раствора глюкозы Скорость введения 3 -3, 5 мл/мин 2 раза в сутки

Анализ результатов «Твердая» конечная точка смертность неврологический дефицит Клинические критерии общемозговые симптомы когнитивные функции Анализ результатов «Твердая» конечная точка смертность неврологический дефицит Клинические критерии общемозговые симптомы когнитивные функции уровень социальной адаптации

*p<0. 01 * * *p<0. 01 * *

Смертность в зависимости от времени начала лечения *p<0. 01 * * Смертность в зависимости от времени начала лечения *p<0. 01 * *

*p<0. 01 *р<0. 05 *p<0. 01 *р<0. 05

Цитофлавин Улучшает когнитивные функции: n мышление n концентрацию и переключаемость внимания n качество кратковременной Цитофлавин Улучшает когнитивные функции: n мышление n концентрацию и переключаемость внимания n качество кратковременной и долговременной памяти

Динамика индекса социальной адаптации Динамика индекса социальной адаптации

Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина у больных, перенесших ишемический инсульт, в раннем восстановительном периоде (многоцентровое Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина у больных, перенесших ишемический инсульт, в раннем восстановительном периоде (многоцентровое рандомизированное исследование) 2004 г.

300 пациентов от 45 до 75 лет n На 30 е сутки от начала 300 пациентов от 45 до 75 лет n На 30 е сутки от начала развития ишемического инсульта n 10 мл цитофлавина внутривенно капельно на 200 мл 5% раствора глюкозы 1 раз в сутки n Базисная терапия: Тромбо АСС (100 мг/сут), гипотензивная терапия n Обследование на 1 -е, 11 -е, 30 -е n

Оценка эффективности n n Двигательные и афатические нарушения. Оценка клуба моторики, шкала двигательной активности Оценка эффективности n n Двигательные и афатические нарушения. Оценка клуба моторики, шкала двигательной активности Тиннети, опросник речи Когнитивные функции-MMSE, тест на концептуализацию интеллекта, «пятый лишний» , тест « 10 слов» , беглость речи, тесты на динамический праксис, на произвольное внимание, проба Шульте Степень социальной адаптации – индекс Бартель Уровень качества жизни – «SF-36»

Результаты n n n Высокая клиническая эффективность (89, 4%) Положительная динамика неврологического статуса (94%) Результаты n n n Высокая клиническая эффективность (89, 4%) Положительная динамика неврологического статуса (94%) Достоверное улучшение двигательной активности и речи Улучшает концентрацию, внимание, запоминание, скорость сенсо-моторных реакций Повышает объем кратко и долгосрочной памяти Улучшает социальную адаптацию и

Сохранить качество жизни у больных с хронической ишемией мозга Сохранить качество жизни у больных с хронической ишемией мозга

Хроническая ишемия мозга Проблемы социальные медицинские Инвалидизация, экономические затраты Неврологические, психические и физические расстройства Хроническая ишемия мозга Проблемы социальные медицинские Инвалидизация, экономические затраты Неврологические, психические и физические расстройства Пациент/Родственники Врач Снижается качество их жизни Снижается качество лечения (любого заболевания)

Причины и результат Причины n n n Гемодинамические Атеросклероз Тромбоз/эмболия Результат Структурные изменения – Причины и результат Причины n n n Гемодинамические Атеросклероз Тромбоз/эмболия Результат Структурные изменения – n n Митохондрий нейронов Демиелинизация Функциональные n n снижение энергетического обмена синдром разобщения (disconnection syndrome)

Направления в лечении Основное заболевание Специфическая (нейропротективная терапия) Снижение Улучшение n n n АД Направления в лечении Основное заболевание Специфическая (нейропротективная терапия) Снижение Улучшение n n n АД ХС сахара агрегации тромбоцитов …… n Метаболизма нейронов Качества жизни

Цитофлавин при нарушениях мозгового кровообращения При инсульте Доказано – повышает выживаемость При хронической ишемии Цитофлавин при нарушениях мозгового кровообращения При инсульте Доказано – повышает выживаемость При хронической ишемии мозга Гипотеза «Увеличивает ли качество жизни? »

Двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование Дизайн 300 больных Базисная терапия + Цитофлавин Плацебо Двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование Дизайн 300 больных Базисная терапия + Цитофлавин Плацебо

Способ введения и дозы n 10 мл внутривенно капельно n 1 раз в сутки Способ введения и дозы n 10 мл внутривенно капельно n 1 раз в сутки n 10 дней

Критерии оценки Клинические n n n шкала неврологического дефицита Гусева. Скворцовой шкала двигательной активности Критерии оценки Клинические n n n шкала неврологического дефицита Гусева. Скворцовой шкала двигательной активности Tinnetti шкала качества жизни SF-36 Нейропсихологическое тестирование n проба Шульте и проба Крепелина Инструментальные n Вызванные потенциалы Р 300

Клиническая эффективность на 30 сутки Клиническая эффективность на 30 сутки

Двигательная активность по шкале Тиннети n n «общая устойчивость» «ходьба» ин в 57% ла Двигательная активность по шкале Тиннети n n «общая устойчивость» «ходьба» ин в 57% ла ф то Ци 50% от нормы До лечения Плацебо 51% 30 сутки

шкала SF-36 Статистически значимое увеличение Физического n Психологического компонентов здоровья n Выше качество жизни шкала SF-36 Статистически значимое увеличение Физического n Психологического компонентов здоровья n Выше качество жизни

n Клиническая эффективность таблеток цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга (многоцентровое плацебоконтролируемое n Клиническая эффективность таблеток цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга (многоцентровое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование) n 2006 г.

Дизайн исследования n n n 600 пациентов возраст 38 -75 лет Оценка тяжести состояния Дизайн исследования n n n 600 пациентов возраст 38 -75 лет Оценка тяжести состояния больного: снижение памяти, головокружения несистемного характера, снижение работоспособности, шаткость и неуверенность походки, шум в голове, утомляемость. Эмоциональная лабильность, потери сознания Нейропсихологическое тестирование: концептуализация интеллекта, «пятый лишний» , « 10 слов» , оценка беглости речи, тест Мюнстберга

Схема назначения Таблетки цитофлавин/плацебо (425 мг) n Прием с 1 -х по 25 -е Схема назначения Таблетки цитофлавин/плацебо (425 мг) n Прием с 1 -х по 25 -е сутки n По 2 таблетки 2 раза в день n Базисная терапия Тромбо. АСС 100 мг ежедневно n Гипотензивная терапия n

результаты n n n Эффективность терапии 86% цитофлавин, 33% - плацебо Начало клинического эффекта результаты n n n Эффективность терапии 86% цитофлавин, 33% - плацебо Начало клинического эффекта – 10 -14 день, стабилизация – 18 -21 сутки, сохранение действия до 55 и более суток Побочные эффекты: боли в эпигастрии, кожные аллергические реакции, подъем артериального давления (инг АПФ), до 5 -ти суток приема – головная боль, нарушение сна (прием позже 20 -22 ч)

Результаты (прод) n n Субъективная оценка: уменьшение выраженности и частоты головной боли, головокружения, ощущения Результаты (прод) n n Субъективная оценка: уменьшение выраженности и частоты головной боли, головокружения, ощущения тяжести в голове, утомляемости, эмоциональной лабильности; улучшение аппетита, ощущение легкости, появление желания работать, жить, двигаться Объективно улучшение когнитивных и интеллектуально-мнестических функций (54%) Улучшение качества сна (26, 8%) Качество жизни: повышение внутренней энергии, энтузиазма, появление «окрыленности» , желание в общении, снижение фиксации на негативных эмоциях

Коррекция астеноневротического синдрома (многоцентровое, двойное слепое, плацебо контролируемое рандомизированное исследование) 2006 г. Коррекция астеноневротического синдрома (многоцентровое, двойное слепое, плацебо контролируемое рандомизированное исследование) 2006 г.

Дизайн исследования 600 пациентов n Оценка астенического синдрома – «шкала астенизации» , «Госпитальная шкала Дизайн исследования 600 пациентов n Оценка астенического синдрома – «шкала астенизации» , «Госпитальная шкала тревоги и депрессии» n Опросник качества жизни SF-36 n Шкала «Качества сна» n Когнитивные функции n

результаты Достоверное уменьшение выраженности как астенического, так и невротического синдромов. n Применение цитофлавина характеризуется результаты Достоверное уменьшение выраженности как астенического, так и невротического синдромов. n Применение цитофлавина характеризуется быстрым наступлением клинического эффекта и отсутствием синдрома привыкания n

Посленаркозная депрессия устранение Посленаркозная депрессия устранение

Факторы риска Экстренная и/или Продолжительная операция Хроническая ишемия мозга Сердечная и/или Дыхательная недостаточность Заболевания Факторы риска Экстренная и/или Продолжительная операция Хроническая ишемия мозга Сердечная и/или Дыхательная недостаточность Заболевания печени Алкоголизм, наркомания

Депрессанты ЦНС Средства для наркоза, премедикации Миорелаксанты Другие препараты (лазикс, глюкокортикоиды) Депрессанты ЦНС Средства для наркоза, премедикации Миорелаксанты Другие препараты (лазикс, глюкокортикоиды)

Физические факторы прогипоксического воздейстия Кровопотеря Гипертермия Мышечная дрожь Гипокалиемия Ацидоз Физические факторы прогипоксического воздейстия Кровопотеря Гипертермия Мышечная дрожь Гипокалиемия Ацидоз

Цитофлавин Гармоничная нейропротективная композиция Цитофлавин Гармоничная нейропротективная композиция

ВЛИЯНИЕ ЦИТОФЛАВИНА НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОСЛЕ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНЫХ АБДОМИНАЛЬНЫХ ОПЕРАЦИЯХ Портрет больного: n ВЛИЯНИЕ ЦИТОФЛАВИНА НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОСЛЕ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНЫХ АБДОМИНАЛЬНЫХ ОПЕРАЦИЯХ Портрет больного: n пациенты с заболеваниями органов пищеварения (язвенная болезнь, рак, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы) n n возраст от 42 до 65 лет тяжесть по шкале APACHE III 51 -76 продолжительность операции 5 -14 ч продолжительность анестезии 5, 5 -16 ч

Схема устранения посленаркозной депрессии Цитофлавин 20 мл в разведении на 400 мл 5% р-ра Схема устранения посленаркозной депрессии Цитофлавин 20 мл в разведении на 400 мл 5% р-ра глюкозы вв капельно медленно

Результаты Скорейшая нормализация параметров n газообмена (доставка и потребление n n центральной гемодинамики кислотно-основного Результаты Скорейшая нормализация параметров n газообмена (доставка и потребление n n центральной гемодинамики кислотно-основного состояния (дефицит n теплообмена (периферическая температура кислорода) оснований) тела) Быстрое n n восстановление сознания отлучение пациентов от респиратора

Применение в неврологии n n n n Диабетическая энцефалополинейропатия Рассеянный склероз Васкулиты Нейроинфекции Спондилогенные Применение в неврологии n n n n Диабетическая энцефалополинейропатия Рассеянный склероз Васкулиты Нейроинфекции Спондилогенные радикуломиелоишемии (шейной и пояснично-крестцовой локализаций) Предоперационная подготовка Последствия ЧМТ