Неопластикалық трансформацияның механизмі
• Қазіргі таңда өсудің реттелуінде және жасуша дифференциациясында 100 деген әртүрлі гендер мен 10 -ға жуық ісіктің ген-супрессорлары қатысатындығы анықталды. • Қатерлі трансформация бір жағдайдың нәтижесі болып табылмайды. • Малигнизделген жасуша пайда болмас бұрын жасушаның генетикалық аппаратында өзгерістер тудыратын 5 -7 кезең өтеді(көпсатылы канцерогенез гипотезасы).
Протоонкогендердің онкогендерге айналуы • Қазіргі кезеңде протоонкогендердің онкогендерге айналуының 5 негізгі механизмі табылды, ол гендердің құрылымының зақымдануы нәтижесінен немесе экспрессия деңгейінің өзгеруі салдарынан болуы мүмкін.
• Геномдық ДНҚ-ға жаңа промоторлардың қосылуы Бұрын ДНҚ және РНҚсы бар вирустардың геномы провирус формасында қожайын жасушасының ДНҚ-сымен интеграцияланатындығы айтылған болатын. Провирустардың ДНҚ-сының екі ұшында ұзын қайталамалар. LTR бар екендігі және олардың транскрипцияның промоторлары ретінде екендігі белгілі. Балапанның В-лимфоциттерінің кейбір құс лейкозы вирустарымен ақпарраттануынан кейін провирустар кей жағдайда с-тус генінің маңайына қосылады. Нәтижесінде тус гені белсенеді, тус-м. РНК –ның белгілі мөлшерінің түзілуі арқылы оның транскрипциясы және келесі трансляция артады.
• ДНҚ молекуласына вирустың генетикалық материалын қосқан кезде адам геномында жаңа промоторлардың пайда болуы
Жаңа энхансерлік тізбектердің пайда болуы • Провирус с-тус геномының алдында немесе одан кейін ДНҚ молекуласына орналасады немесе кері бағытта болуы мүмкін, бәрі бір с-тус гені белсенеді. • Бұл эффект провируста энхансерлік тізбектердің бар екеніне дәлел болады және олар ген экспрессиясын арттырады
• Адам геномына энхансерлік тізбектен тұратын провирусты қосу
Гендер амплификациясы • Бұл құбылыс ісіктерден табылған. • c-ras онкогендердің амплификациясы жасуша прогрессиясында маңызды орын алатындығы көрсетілген. • Цитологиялық зерртеулер кезінде амплификацияланған гендер ді центромерлерінен айырылған хромосомалардың гомологиялық боялған аудандары түрінде табуға болады
Нүктелік мутация • Бірінші рет кейбір ретровирустардан табылған c-ras онкогені молекулалық массасы 21 к. Д болатын белокты коделейді, ол Р 21 белогы деп аталады. • Қалыпты жасушалардың c-ras протоонкогенінің ДНҚ-тізбегі мен адамның өт көпіршегінің ісігінің c-ras онкогенінің сараптамалары осы гендердің бір азоттық негіз бойынша ерекшеленетінін көрсетті және сәйкес белоктар Р 21 -дің 12 -ші положениясында әртүрлі амин қышқылдарынан тұрады. • Ұқсас нәтижелер басқа адамның ісігінің c-ras онкогенінің құрылымын зерттеу барысында алынды. • Нәтиже барлық кезде бірдей болды: онкоген құрылымында бір миссенсмутация табылды, бірақ гендегі мутацияның орны әр түрлі болуы мүмкін еді. • Ция коделенетін белоктың конформациясын өзгертті және оның ГТФ-азалық белсенділігін төмендетті. • Мутантты белок аденилатциклазаның ұзақ стимуляциясын, жасушадағы ц. АМФ концентрациясының артуын, ц. АМФ-тәуелді протеинкиназаның белсенуін туғызды.
• src онкогенінің цитозольдық тир-ПК-ның жиі белсенуін тудыратын және mos және ret онкогендерінің Сер-Тре-ПК-ның жиі белсенуін тудыратын мутациялар табылды. • Нәтижесінде ферменттер С фосфолипазаның формаларының біреуін фосфорлайды, сигналды тасымалдайтын инозитолфосфатты жолдарды қосады, транскрипциялық факторларды белсендіреді • Жұмыртқа безі мен сүт безінің карциномаларында үнемі erb B 2 немесе пеu онкогендері табылады, олар өсудің эпидермиялық факторының рецепторы болып табылады. • Рецептор молекуласы 3 доменнен тұрады: жасушадан тыс немесе рецепторлық домен, мембранаға кіретін домен, Тир-ПК белсенділігіне ие жасушаішілік домен. • Трансформация басталар кезде рецептордың бұл і амплификацияланады және өсу факторының байланысуына жауапты фрагментті пайдаланады. • Нәтижесінде жасушада. Тир-ПК -ның реттелмейтін белсенділігімен бірге белок түзіледі, ол жасушадағы миотикалық процестерді стимулдайды.
Хромосомалық транслокация • Ісік жасушаларынан хромосоманың фрагменті бөлініп басқа хромосомаға қосылған кезде үнемі хромосомалық транслокациялар табылады. • Егер екінші хромосоманың бөлігі бірінші сәйкес келген фрагментке берсе, бұндай трансляцияны реципрокты транслокация деп атайды. • Гендегі өзгерістер оның экспрессиясын арттырады және малигнизацияны стимулдайды. • Созылмалы миелолейкозбен ауыратын адамдардың геномында реципрокты транслокация орны бар, abl протоонкогені 9 -шы хромосомадан 22 -ші хромосомаға қысқа филадельфиялық хромосомалардың түзілуі арқылы ауысады, олар микроскоп арқылы хромосомаларды қарағанда жеңіл табылады. • Филодельфиялық хромосомада нәтижесінде c-abl-bcr гибридтік гені табылады, ол Тир. ПК-ның жоғары белсенуі арқылы белокты коделейді. • Бұл фрагмент қанжасаушы жасушалардың қатерлі трансформациясын стимулдайтын жағдайлардың тізбегін тудырады.
• Беркит лимфомы с-тус протоонкогені 8 хромосомасынан 14 хромосомаға ауысады. • Осындай типтің транслокациясы ауру адамдардың 90 % -інен табылған, ал қалған он пайызында t 8: 2 немесе t 8. • Негізінен барлық жағдайда с-тус гені Н- немесе Lтізбегінің иммуноглобулиндерін коделейтін гендердің күшті промоторының аумағына қарай ауысатындығы табылды. • Нәтижесінде жасушаларда C-MYC қалыпты белогының гиперөнімі болады, қалыпты C-MYС белок пролиферацияның ерте кезеңінде қатысатын транскрипциялы болып табылады.
• Протоонкогендердің хромосомалық транслокациясы мен белсенуі. А – созылмалы миелолейкоз; Б – Бёркит лимфомы.
Ісік ген-супрессорларындағы мутациялар • Ретинабластом кезінде 13 хромосомасының rbl локусында делецияны бақылайды. • Статистикалық сараптамалар мен эпидемиялық зерттеулердің негізінде ретинабластома мутация кезінде генде ретинобласттың қос аллелінде де дамитындығы анықталды. • Операция бастала кездегі науқастардан алынған қалыпты ұлпа мен ісік бөлігінің ДНҚ-сының сараптамасы қалыпты ұлпадағы rbl генінің ДНҚ-сы гетерозиготалы болды, яғни бір һзгерген және басқа өзгермеген аллелден тұрады, ал ісіктерде қос аллель өзгерген, яғни гетерозиготалық жоғалып кетті. • Мутация белокты инактивациялайды, және ол пролиферативті процестерге ингибирлеуші әсер көрсетуін тоқтатады, сонымен қатар инактивация егер rbl вирустық белок-ингибитормен байланысатын болса байқалады.
• Ретинобластоманың тұқымқуалаушылығныңың дамуы (А) және споралық формасының дамуы (Б)
• Тұқымқуалайтын ретинабластома кезінде үнемі көптеген ісіктер кездеседі (∼ 40% жағдайда). • Олар былай туындаған: мутациялар жалғыз зақымданбаған аллелде бірнеше ретинобластарда пайда болуы мүмкін. • Аурудың тұқымқуаламайтын споралық формасында көптеген ісіктер бірен сараң, себебі бір жасушаның қос аллелінде ген инактивациясы жиі болмайды.
• р53 геніндегі мутация ісікпен ауыратындардардың жартысынан көбінде кездеседі. • Статистика қызметі жағынан белсенді емес р53 -тің тоқ ішек ісігімен ауыратындардың 7 0%-інен табылатындығын, 50%-жағдайда өкпе ісігімен ауыратындардан және 40%- кеуде ісігімен ауыратындардан табылатындығын көрсетеді. • Р 53 геніндегі Мутацияның 80%-ке жуығы –миссенс мутациялар, олар тұқымқуалайтын және тұқымқуаламайтын сипатқа ие CG динуклеотидтік тізбектердің бөліктеріндегі геннің консервативті аумақтарын қозғаушы болып табылады.
• Р 53 генінің басқа ерекше қасиеті болып басқа ісіктің ген супрессорлары үшін мутацияның рецессивті механизм бойынша көрінуі болған кезде, мутацияның онда доминантты тип бойынша диплоидты жасушаның гендерінің көшірмелерінің бірінің құрылымының бұзылуының нәтижесінде көрінетіндігі табылады • Қалыпты ұлпаларда Р 53 белогының концентрациясы өте төмен. • Мутация бұл белоктың жарты өмірін ұзартады, нәтижесінде жасуша ядросында Р 53 -тің мутантты формасының концентрациясы жоғарылайды. • Бұл иммуногистохимиялық зерттеулерде ісіктердің мутантты белоктарын табуда практикалық қолданысқа ие болды.
• Р 53 белогының инактивациясы тек ген құрылымындағы зақымдардың нәтижесінде ғана емес, сонымен қатар вирустық белоктармен бірге белсенді емес белок-белоктық кешендердің түзілуі кезінде де жүреді немесе адамның папилома вирусымен зақымданған кезінде түзілген онкобелоктарды стимулдайтын белоктардың бұзылуы кезінде де жүреді.
Тік ішек ісігінің млделіне негізделген көпсатылы канцерогенез теориясы • Қатерлі ісіктердің кең тараған түріне тік ішектің ісігі жатады. • Бұл этиологияның көптеген аурулары аденома деп аталатын қатерлі емес ісіктердің пайда болуымен басталады. • Тік ішектің өзгермеген ұлпасының нұсқаларында хромосомалық кариотиптерді, онкогендерді, ісік ген супрессорларын, ДНҚ метилденуінің деңгейінің сипаттарын салыстыру негізінде тік ішек ісігінің карцином және метастаздарының , әртүрлі өлшемдегі аденомдарының тік ішектің карциномының түзілуі кезіндегі жағдайлардың қатарын бекітетін моделі ұсынылды.
• Ісіктің дамуына 5 -7 онкогендер мен генсупрессорлардағы мутациялар, ДНҚ гипометилденуі, ДНҚ репарациялайтын жүйенің жұмысындағы бұзылулар себепші болады. • Осы процестің ерте кезеніне 5 хромосомасында орналасқан ісіктің генсупрессорындағы мутацияларды жатқызады. • Олар отбасымен FAP аденоматоздық полипозбен ауыратын науқастардан табылған, нәтижесінде ауру сәйкесінше аталды,
• Тік ішек ісігінің дамуының генетикалық моделі. Ерет аденоманың диаметрі 1 см-ға тең; аденоманың аралық түрі үлкен өлшемге ие. Кеш аденомада ісік жасушасының локустары белгіленеді.
• Процестің ерте кезеңінде ДНҚ метилденуінің деңгейінің төмендеуі және аденоманың өсуіне себепші болатын 12 хромосомасындағы ras-онкогенінің белсенуі жүреді. • Репарациялайтын жүйенің жұмысындағы ақаулар, ісіктердің ген-супрессорларының инактивациясы генетикалық тұрақсыздықтың және ісіктердің қатерге айналуын тудырады. • Бірақ өзгерістердің қатары маңызды емес, негізінен геномдағы өзгерістердің жиналуы маңызды. • Мутацияның дедифференциациясы және жалғаспалы жинақталуы ісік жасушаларына инвазияға және метастаздануға қабілеттілігін хабарлайды.
• Репликацияның қателерін түзеуге қатысатын ДНҚ репарациялаушы жүйенің жұмысындағы бұзылулар тік ішектің полипоздық емес ісігінің тұқымқуалайтын формасында және басқа да ұлпалардың ісіктерінде белгіленген. • Бұл жағдайларда микросателитті тұрақсыздық орын алды. • Микросатилетті қатарлар – геномда көп рет қайталанатын ДНҚ-ның қысқа коделемейтін қатары. • қалыпты ұлпалармен салыстырғанда Ісіктерде микросатилетті қатарлар ісік жасушалары әлде артық нуклеотидтерді жоғалтады немесе қосатындығын бағыттай отыра ұзындығы бойынша варьиацияланады. • Бұл құбылыс егер репликация басталарда ДНҚ-ның екі жібі бірінен тайғанақтайтын болса ғана байқалады. • Тайғанақтаудың бағытына байланысты ДНҚ-ның жаңа тізбегі бастапқыға қарағанда ұзын немесе қысқа боады. • Нәтижесінде қайта синтезделген қос тізбекті ДНҚ –да қосарлы емес ДНҚ-ның үлкен емес петлялары пайда болады, олар қалыпты ұлпада репарациялайтын жүйе арқылы реттеліп отырады. • Ісіктерде бұл жүйе дұрыс жұмыс істемейді: осылай негізінен тік ішек ісігінің барлық жағдайында мутация репарациялайтын кешеннің белогын коделейтін гендерде табылған.
Скачать презентацию Неопластикалық трансформацияның механизмі • Қазіргі таңда
Неопластикалыктрансформациянын механизми.ppt