НЕОНАТАЛЬНЫЙ СЕПСИС Доцент кафедры пропедевтики детских болезней и

НЕОНАТАЛЬНЫЙ СЕПСИС Доцент кафедры пропедевтики детских болезней и педиатрии, к.м.н С.В.Неряхина 2009

Частота сепсиса среди новорожденных – 0,1 – 0,8 % (Escolar G., 1999). Инфекционные заболевания ответственны за 40 % всех смертных случаев новорожденных (WHO, 1993). Сепсис новорожденных среди всех инфекционных причин, приводящих к летальному исходу, стоит на четвертом месте (10 %) (Bryce J., 2005).

Сепсис – ациклическое заболевание (т.е. без лечения приводящее к смерти), в основе которого лежит обычно неадекватный системный воспалительный ответ (СВО) иммунокомпрометированного организма на бактериальную, как правило, условно патогенную (часто госпитальную) инфекцию, приводящий к генерализованному повреждению эндотелия сосудистого русла, стойким нарушениям микроциркуляции, расстройствам гемостаза с обязательным ДВС – синдромом и дальнейшей полиорганной недостаточностью (ПОН). Г.А. Самсыгина, 2005.

Определение сепсиса и органной дисфункции в педиатрии (Международная согласительная конференция по сепсису, Goldstein B., 2005): сепсис: системный воспалительный ответ (SIRS) в сочетании с подозреваемой или доказанной инфекцией; тяжелый сепсис: сепсис и одно из следующих: - сердечно – сосудистая дисфункция или - ARDS (респираторный дистресс синдром взрослого типа) или - две или больше дисфункций других органов (респираторной, почечной, неврологической, гематологической или печеночной) септический шок: сепсис и сердечно – сосудистая дисфункция

Сепсис – это не всегда «избыточность» синдрома системного воспалительного ответа (ССВО - SIRS), но всегда – несостоятельность «барьерных» механизмов фагоцитоза (его незавершенность) системы комплемента других каскадных протеолитических систем, в том числе тканевых, клеточных.

Этиология сепсиса Причиной сепсиса могут быть более 40 видов условно патогенных микроорганизмов. Стрептококки (преимущественно GBS - Group B Streptococcus), стафилококки (коагулазоотрицательные или коагулазопозитивные), энтерококки – причины внебольничного сепсиса и госпитального сепсиса, развивающегося в условиях терапевтических отделений. Неферментирующие грам «-» бактерии (псевдомонады, клебсиеллы, энтеробактерии) – причины сепсиса у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, находящихся на ИВЛ и парентеральном питании, а также у онкогематологических и хирургических больных.

У недоношенных новорожденных бактериемия развивается в 4 – 5 раз чаще, причем частота возникновения и смертность от этого заболевания прямо связаны с гестационным возрастом (Гриноу А., 2000). Бактериемия новорожденных (1 – 2 на 1000)

Факторы высокого риска развития неонатального сепсиса Смерть предыдущих детей в семье от системных бактериальных инфекций в возрасте до 3 – х месяцев (подозрение на наследственный иммунодефицит). Многочисленные аборты в анамнезе. Гестоз у матери, продолжавшийся более 4 – х недель. Клинически выявленный бактериальный вагиноз у матери во время беременности и в родах. Клинически выраженные бактериальные инфекционные процессы у матери непосредственно до родов и в родах, в том числе пиелонефрит, хориоамнионит. Обнаружение в родовых путях матери GBS или его антигенов.

Факторы высокого риска развития неонатального сепсиса Безводный промежуток более 18 часов. Рождение ребенка с очень низкой и особенно экстремально низкой массой тела. Тахикардия у плода без лихорадки у матери, гипотензии, кровопотери или введения ей лекарств, вызывающих тахикардию. Асфиксия при рождении (< 3 баллов по шкале Апгар) или другая патология, потребовавшая реанимационных пособий и длительного воздержания от энтерального питания.

Факторы высокого риска развития неонатального сепсиса Хирургические операции, особенно с обширным травмированием тканей. Врожденные пороки с поврежденными кожными покровами, ожоги. РДС и отек легких. Инородные тела (многодневные катетеризации пупочной и центральной вен, эндотрахеальные трубки, дренажи, катетеры). ВУИ. Множественные пороки развития или стигмы дизэмбриогенеза. Использование блокаторов H2 – рецепторов гистамина.

Патогенез При постоянном поступлении в кровоток бактериальных клеток и/или их токсинов, а также при повышенной вирулентности наблюдается превалирование провоспалительной антигенной стимуляции (повышенное выделение провоспалительных цитокинов – интерлейкины, TNF – α, гранулоцитарно – макрофагального и гранулоцитарного колониестимулирующих факторов, лейкотриенов, кислородных радикалов, оксида азота и др.) над активацией противовоспалительного звена иммунитета. Это запускает патологический механизм системной воспалительной реакции.

Развивается ряд патологических механизмов, носящих название синдрома «цитокиновой бури» (неконтролируемая продукция цитокинов), каскада комплемента. Оксид азота приводит к нестабильности гемодинамики, снижению АД. В формировании артериальной гипотензии принимают участие: ацидоз, повышенное содержание плазменных и клеточных протеаз, эластазы нейтрофилов и других медиаторов воспаления. Клинически это проявляется развитием септического шока.

Повышается проницаемость сосудистой стенки, усиливается агрегация тромбоцитов. Развивается синдром «текучести» капилляров, следствием чего является: интерстициальный отек легких микротромбозы сосудов нарушение микроциркуляции метаболический ацидоз ДВС полиорганная недостаточность (ПОН). Оксид азота, вырабатываемый слизистой кишечника, приводит к ее повреждению, что способствует транслокации бактерий и их токсинов в кровоток. Это приводит к поддержанию патологических механизмов, запускающих SIRS.

Входными воротами инфекции, приводящей к сепсису у новорожденных, обычно являются: пупочная ранка (ведущие входные ворота) травмированные кожные покровы, слизистые оболочки (на месте инъекций, катетеризаций, интубаций, введения зондов и др.) кишечник легкие очень редко: - среднее ухо - мочевая система - глаза Если входные ворота инфекции не установлены, диагностируют криптогенный сепсис.

Источником инфекции могут быть: мать персонал больной ребенок Пути передачи инфекции: родовые пути матери руки персонала инструментарий (интубационные трубки, катетеры и др.) аппараты для ИВЛ (синегнойная инфекция через увлажнители) предметы ухода за новорожденным.

Классификация сепсиса (Г.А. Самсыгина, 2006). 1. Время и условия развития сепсиса: сепсис новорожденных ранний и поздний внебольничный сепсис госпитальный (нозокомиальный) сепсис на фоне иммунодефицитных состояний (нейтропения, лекарственная иммуносупрессия, гестационная незрелость, СПИД, первичные иммунодефициты).

Классификация сепсиса (Г.А. Самсыгина, 2006). 2. Входные ворота (локализация первичного септического очага): пупочный кожный ринофарингеальный риноконьюнктивальный кишечный легочный отогенный урогенный абдоминальный посткатетеризационный

Классификация сепсиса (Г.А. Самсыгина, 2006). 3. Клинические формы: септицемия септикопиемия 4. Проявления полиорганной недостаточности: септический шок острая легочная недостаточность острая сердечная недостаточность острая почечная недостаточность острая кишечная непроходимость острая надпочечниковая недостаточность отек мозга вторичная иммунная дисфункция и др.

Критерии диагноза «сепсис» наличие SIRS на фоне инфекционного процесса (достаточно клинической картины без явных очагов инфекции) наличие положительной гемокультуры или выделение бактерий из обычно стерильной внутренней среды организма (кровь, церебро – спинальная жидкость, экссудаты и биоптаты) или из гнойно – воспалительных очагов. Для возникновения сепсиса нет необходимости наличия живых микроорганизмов. Достаточно избыточного поступления в кровоток микробных метаболитов или фрагментов микробных тел.

Определение SIRS и инфекции (Goldstein B. International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. 2005). SIRS Присутствие минимум 2 из 4 критериев, одним из которых должно быть нарушение температуры или количества лейкоцитов. Центральная температура > 38,5 С или < 36 С Тахикардия или брадикардия > 180 < 100 0 – 1 неделя > 180 < 100 1 нед – 1 мес

3. ЧД в минуту > 50 0 – 1 неделя > 40 1 нед. – 1 мес. Или ИВЛ при остром процессе, не связанном с нейромышечными заболеваниями или общей анестезией . 4. Число лейкоцитов повышенное или сниженное для возраста: > 34 * 103/мм3 0 – 1 неделя > 19,5 или < 5 * 103/мм3 1 нед. – 1 мес. или > 10 % незрелых нейтрофилов

Инфекция Предположенная или доказанная (положительная культура, окраска по Граму, ПЦР) инфекция, вызванная любым патогеном, или клинический синдром, связанный с высокой вероятностью инфекции. Очевидное инфекционное заболевание: положительные признаки клинического осмотра положительные данные радиологических методов или положительные данные лабораторных тестов (например, лейкоциты в стерильной жидкости тела в нормальных условиях,сыпь и др.)

Дополнительные лабораторные признаки, позволяющие заподозрить SIRS: токсическая зернистость нейтрофилов анемия (вследствие повышенного разрушения эритроцитов) тяжелый метаболический лактат – ацидоз с гипокапнией Метаболический ацидоз – результат повышенного производства молочной кислоты в связи с переходом к анаэробному метаболизму и часто в сочетании с гипогликемией, желтухой (уменьшение детоксикационной функции печени и повышенное разрушение эритроцитов). внезапно возникшее укорочение или удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) или протромбинового времени (ПТВ) (развитие ДВС синдрома) бактериемия септическая у детей > 103 колоний в 1 мл крови (у взрослых - > 105) гиперликемия или гипогликемия увеличение РОЭ > 10 мм в час.

Прокальцитонин (белок) Его концентрация у детей: при генерализованной бактериальной инфекции в среднем 29,7 нг/мл; Индикатором геперализации инфекционного процесса является концентрация прокальцитонина в плазме крови > 2 нг/мл. при локализованном очаге инфекции – 1,7 (0,1 – 4,9) нг/мл при вирусной инфекции – 0,28 (0,0 – 1,5) нг/мл От начала возникновения сепсиса концентрация прокальцитонина повышается через 2 – 3 часа.

Сепсис с ранним началом Развивается в первые 72 часа после рождения. Ранняя инфекция реализуется у 85% новорожденных в пределах первых 24 часов, у 5% - в пределах 24 – 48 часов, остальная часть - между 48 часами и 6 днями жизни. (Ottolini M., 2002). До 80% случаев – причинами раннего сепсиса являются Strept. гр. В, представляющие вагинальную флору беременной женщины (инфицирование во время родов), и грам «-» бактерии. При возникновении сепсиса в сроки от 4 до 6 дней жизни доминирующая флора в основном представлена E. Coli. (Gerdes J., 2004).

Высокий риск развития раннего GBS (Group B Streptococcus) сепсиса (Benitz W., 1999) Примерно у 1% новорожденных, инфицированных Strept. гр. В, развивается сепсис.

Клиническая картина может носить как общий характер, так и в симптоматике может превалировать поражение органов с наиболее выраженной дисфункцией (например пневмония, менингит). Часто первым признаком является ДН, т.к. наиболее часто вовлекаются в процесс легкие. Могут появляться: нарушения периферической микроциркуляции (замедление наполнения капилляров, цианоз конечностей) снижение АД исчезновение периферического пульса Возможно повышение температуры тела, однако, чем меньше гестационный возраст ребенка, тем менее характерен этот признак.

Лабораторными признаками начинающейся инфекции являются: нарастание метаболического ацидоза гипергликемия или гипогликемия быстрое снижение уровня гемоглобина нарушение гемостаза Таким образом. клиническое течение характеризуется молниеностностью, мультисистемностью с частым развитием пневмонии. Летальность – 15 – 50 %.

Поздний неонатальный сепсис Развивается в среднем после 72 часов жизни (чаще в возрасте 2 – 3 недель) и, как правило, является результатом конфликта макроорганизма с его собственной условно патогенной микрофлорой, колонизирующей открытые биоценозы. Этот сепсис чаще вызывается: Pseudomonas SPP Salmonella Serratia Одинаково часто учавствуют в возникновении обоих видов сепсиса: Klebsiella Acinetobacter Staph. aureus и CONST (коагулазо – негативные Staph.) (Vergnano S., 2005)

Предрасполагающие факторы к позднему неонатальному сепсису: недоношенность длительный безводный период хориоамнионит патология ЖКТ типа язвенно – некротический энтероколит (летальность при этом может достигать 35 % - Tom – Revzon, 2004).

Факторы риска для развития сепсиса с поздним началом: длительная госпитализация в отделении интенсивной терапии новорожденных; наличие инородных тел в организме (катетеры, дренажи, эндотрахеальные трубки и др.); инфицирование ребенка медперсоналом и родителями; аномалии развития различных органов (чаще МВС, нервной трубки).

Клиническая картина нет специфического начала возможно изменение поведения ребенка снижение: - двигательной активности - сосания - толерантности к пище изменение цвета кожного покрова появление: - апноэ - желтухи - гепато – и спленомегалии - высыпаний на коже - повышение или снижение температуры тела (примерно в 1/3 случаев температура может быть нормальной) летаргия раздражительность или судороги гемодинамические нарушения.

Таким образом, по клиническому течению характерно медленное прогрессирование, очаги инфекции, часто менингит. Летальность – 10 – 20 %.

Течение сепсиса Учитывая гетерогенность септического процесса, Н. Шабалов и Д. Иванов (2001) выделили два варианта течения неонатального сепсиса: гиперэргический гипоэргический

Гиперэргический вариант Обусловлен избыточной функцией моноцитарно – макрофагальной системы. Наиболее частые возбудители – грам «+» флора. Характеризуется: острым течением гипертермией «сверхкомпенсированным» ДВС преобладанием лейкоцитоза, лимфоцитозом, моноцитозом, эозинофилией ЛИИ – лейкоцитарный индекс интоксикации - < 3,4 ЛИ – лимфоцитарный индекс - > 0,6

Гипоэргический вариант Характеризуется недостаточностью моноцитарно – макрофагальной функции системной воспалительной реакции. Обычно вызывается грам «-» флорой, грибами. Характеризуется: подострым течением с постепенным началом чаще нормо или гипотермия декомпенсированный ДВС лейкопения, нейтрофилез (может быть нейтропения), на фоне лейкопении, лимфоцито -, моноцито -, эозинопения ЛИИ > 3,4 ЛИ < 0,5 Летальность – 30 – 80 %.

Лечение сепсиса Общие принципы. Терапия одновременно в двух основных направлениях: 1. воздействие на инфекционное начало заболевания санация первичного и метастатических очагов антибактериальная терапия коррекция измененного биоценоза локусов тела ребенка, контактирующих с внешней средой 2. воздействие на организм ребенка восстановление расстройств гомеостаза коррекция иммунных нарушений нормализация органных расстройств.

Антибактериальная терапия (АБТ) – кардинальное и неотложное направление лечения сепсиса. Общие положения АБТ Антибиотики (АБ) при подозрении на сепсис в подавляющем большинстве случаев назначаются эмпирически. Препаратами выбора являются АБ или комбинации АБ с бактерицидным типом действия (де – эскалационный принцип выбора АБТ). Альтернативные АБ препараты – через 48 – 72 часа при отсутствии улучшения или стабилизации от препаратов выбора. Предпочтение АБ препаратам системного действия, проникающим через гематоэнцефалический барьер, с наименьшей токсичностью. Во всех случаях предпочтение внутривенному пути введения АБП.

Группы АБП, применяемых при сепсисе. Препараты выбора: цефалоспорины (ЦС) 3 поколения аминогликозиды аминопенициллины ингибиторозащищенные карбоксициллины ингибиторозащищенные ЦС 3 и 4 поколения с антисинегнойным эффектом гликопептид (ванкомицин) – при метициллинрезистентных стафилококках ЦС 4 поколения

Группы АБП, применяемых при сепсисе. Альтернативные препараты: карбапенемы (имипенем, меропенем); гликопептиды; ЦС 4 поколения; линкозамины; рифампицин; метронидазол; фторхинолоны (по витальным показаниям). Длительность АБТ не менее 3 недель, но может достигать 4 – 8 недель.

Антимикотики Флюконазол – 5 мг/кг/сут. для профилактики кандидоза. Внутривенно иммуноглобулины: Пентаглобин – 3 – 5 мл/кг в течение 3- х дней ежедневно или через день; скорость введения – 1,7 мл/кг/час.

В острый период сепсиса для поддержки функции коры надпочечников – введение ГКС в небольших дозах: гидрокортизон 5 – 10 мг/кг/сут. дексаметазон 1 – 2 мг/кг/ сут.

При гиперэргическом варианте сепсиса эффективны: инфузионная терапия антиагрегантная терапия (трентал и др.) экстракорпоральные методы детоксикации (плазмаферез, гемосорбция) При гипоэргическом варианте назначают микрофильно – макрофагальный колониестимулирующий фактор (МM - CSF).

Другие методы терапии сепсиса: санация первичного септического очага коррекция метаболических и электролитных нарушений посиндромная терапия

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!