Neo Phe Нео Фе для лечении ФКУ фенилкетонурии

Neo. Phe/ Нео. Фе для лечении ФКУ (фенилкетонурии) Новая формула больших нейтральных амино-кислот 2 -ой Украинский Конгресс по Клинической Генетике Октябрь 2005

США: Reuben Matalon, M. D. , Ph. D. Kim Matalon Россия: Проф. Петр Новиков Дания: Jytte Bieber Nielsen, Lea Brammer Kirstеn Ahring Украина: Проф. Елена Гречанина

Большие Нейтральные Амино Кислоты (LNAA) Phenylalanine (Phe)/ n Leucine/ n Tyrosine/ n Tryptophan/ n Methionine/ n Histidine/ n Isoleucine/ n Valine/ n Threonine/ n Фенилаланин (Фе) Лейцин Тирозин Триптофан Метионин Гистидин Изолейцин Валин Треонин

Поступление LNAA/Б. Н. А. К амино-кислот в мозг Km м. моль/л n n n n n Фенилаланин (Phe) Лейцин Тирозин Триптофан Метионин Гистидин Изолейцин Валин Треонин 0. 12 0. 15 0. 16 0. 19 0. 28 0. 33 0. 63 0. 73 Km относительн. 0. 45 0. 53 0. 58 0. 71 0. 77 1. 10 1. 30 2. 50 3. 00 Pardridge, Врожденные дифекты метаболизма человека. Издание MTП, 1980.

Андерсен A. E. , Авинс Л. n LNAA/ Б. Н. Аминокислоты введены крысам путём инъекций n Фенилаланин гидроксилазы стеснён парохлорофенилаланином n Уровень фенилаланина в мозге понижается. 1976 Arch Neurology 33: 684

Тирозин в лечении ФКУ n n n Проф. Ханс Лоу использовал Тирозин: 160 мг/кг для выявленных и ранее леченных пациентов с ФКУ/ фенилкетонурией. Возросший(-ие) уровень (-границы) внимания Повышенный допамин синтез 1987 Acta Paediatr Scand 76: 560

Тирозин в лечении ФКУ n n Доктор Пиец использовал большую дозу Тирозина для лечения взрослых пациентов с ФКУ и высоким уровнем Фе/-фенилфланина в крови. Никаких изменений в группе, находящейся на терапии, не отмечено (относительно начальных показателей) 1995 J Pediatr 127: 936

Триптофан в лечении ФКУ n n Доктор Ютта Б. Нильсен использовала триптофан 4. 5 мг/кг/день в течение 3 недель, для ранее леченых пациентов с ФКУ. Отмечено 3 -х сложное повышение в 5 -HIAA/Гидрокси-Индол-Ацетиловой. Кислоте в СSF, несмотря на высокий уровень. Phe/Фе в крови. 1988 Dietary Phenylalanine and Brain Function. Birkhauser

Питание Амино-Кислотами при ФКУ n n n Доктор Дотрмон использовал LNAA/ Б. Нейтральные Амино кислоты и низкопротеиновую диету 0. 6 г/кг на 4 -х пациентах с ФКУ После 1 месяца у наблюдаемых был выявлен отрицательный нитрогенный баланс. Лизин был недостающей амино-кислотой 1995 J Inherit Metab Dis 18: 127

Km (относит. ) – Km (1 + ∑[АК]/Km] Это предопределяет следующее: в случае если уровень какой-либо LNAA/ Большой Нейтральной Амино Кислоты в плазме намного ниже чем её величина/ ценность относительно Km (Микаелис. Ментен Константа), то эта Амино Кислота не будет эффективно «бороться» за «курьера» / траспорт протеина.

Абсолютная и относительная ценность Км Нейтральных Амино Кислот для «обмена» / переноса Нейтральной Амино Кислоты в Вlood Вrain Вarrier (барьер крови головного мозга) Partridge, 1980 Типичный уровень плазмы (м. M) Km (м. M) Относит. Km (м. M) Фенилаланин 0. 05 0. 12 0. 45 Лейцин 0. 10 0. 15 0. 53 Тирозин 0. 09 0. 16 0. 58 Триптофан 0. 10 0. 16 0. 71 Метионин 0. 04 0. 19 0. 77 Изолейцин 0. 07 0. 33 1. 3 Валин 0. 14 0. 63 2. 5 Треонин 0. 19 0. 73 3. 0 Гистидин 0. 05 0. 28 1. 1 Аргинин 0. 10 0. 09 0. 40 Лизин 0. 30 0. 10 0. 25 Амино Кислота LNAA/ Б. Н. А. К. Основные А. К.

Перенос/ транспорт LNAA (Нейтральных Амино Кислот) в интерсциональную слизистую оболочку, Km м. моль/л n n n Фенилаланин 1. 0 Лейцин 2. 0 Валин 3. 0 Метионин 5. 0 Гистидин 6. 0 Эффект «соревнования» едва возникнет в дгугой ткани нежели головном мозге, если только не использована высокая концентрация Амино Кислот. Врожденные дифекты метаболизма человека Pardridge, Inborn Errors of Metabolism in Humans, MTP Press, 1980.

Сдерживание переноса Фе Амино Кислотами в Caco-2 cells – 10 u. M Phe, буферный ген, обращённый к монослоям в присутствии 1 m. M концентрации каждой и амино кислот Ингибитор (задерживающий % ингибиции (% задержки) фактор) Нейтральные Амино Кислоты Лейцин 55% Тирозин 45% Основные Амино Кислоты Лизин 50% Гистидин 33% Hidalgo Biochem Biophys. Acta 1008: 5 -30 a (1990)

Исследование/ клинические испытания Нео. Фе на мышах с ФКУ. PKU Mice on Neo. Phe Контроль Фе мг/дл Neo. Phe/Нео. Фе # 78 -04 80 -04 83 -04 86 -04 159 - 04 162 -04 F 577 23. 8 21. 4 19. 4 24. 9 18 11 F 579 23. 7 25. 1 28. 4 33. 1 8. 3 14. 8 F 582 28. 8 21. 9 22. 2 20. 9 10. 3 8. 3 F 584 23. 8 30 25. 3 30. 7 7. 8 12. 4 F 585 20. 6 21. 7 24. 4 19. 8 8. 5 12. 3 F 586* 23. 2 25. 7 21. 2 21. 9 13. 5 11. 3 F 588 21. 6 21. 7 24. 2 24. 4 10. 9 23. 6 23. 9 23. 6 25. 1 11 11. 6 Среднеарифметическое/ каждый раз измерения С. А на все пред-НАК 24. 1 С. А на все пост-НАК 11. 3 *Предыдущее подвергание к 16. 7% Амино Кислот

Дания: работа с Нейтральными Амино Кислотами Blood Samples 1 tablet/kg PKU 20 PKU 39 PKU 93 PKU 105 PKU 128 В среднем 01 1436 1681 1697 1597 1627 1608 02 1262 1691 1591 1480 1602 1525 04 1164 1643 1526 1414 1407 1431

Дания: работа с Нейтральными Амино Кислотами 2 tablets/kg 08 1252 1739 1477 1413 1359 1448 09 1146 1537 1370 1233 1373 1332 11 1119 1556 1389 1179 1313 1311 15 1199 1650 1349 1222 1335 1351 184 -58 220 184 268 160 237 31 348 375 292 257 Снижение после 1 -ой недели Понижение после 2 -ой недели

Россия: работа с Нейтральными Амино Кислотами Фенилаланин KA Время Ммоль/л Мг/дл Тирозин Ммоль/л Мг/дл 0’ 718. 8 11. 98 53. 9 0. 98 3 дня 668. 4 11. 14 91. 3 1. 66 3 дня 523. 2 8. 72 103. 4 1. 88 3 дня 376. 27 108. 3 1. 97 KN Время Ммоль/л Мг/дл 0’ 707. 4 11. 79 42. 9 0. 78 3 дня 607. 2 10. 12 126. 5 2. 30 3 дня 572. 4 9. 54 159. 5 2. 91 3 дня 585. 6 9. 76 83. 6 1. 52

Россия: работа с Нейтральными Амино Кислотами Фенилаланин Тирозин KH время µ. моль/л Мг/дл 0’ 635. 4 10. 59 33. 0 0. 60 3 дня 554. 4 9. 24 242. 0 4. 40 3 дня 322. 2 5. 37 94. 6 1. 72 3 дня 136. 2 2. 27 110. 0 2. 00 3 дня 102. 6 1. 71 94. 0 1. 71

США: исследование с Амино Кислотами Фенилаланин Тирозин GDL Время µ. моль/л Мг/дл 0’ 1290. 6 21. 51 69. 8 1. 27 2 дня 1198. 2 19. 97 73. 7 1. 34 4 дня 115. 8 1. 93 140. 25 2. 55 KM Время µ. моль/л Мг/дл 0’ 1540. 2 25. 67 30. 8 0. 56 8 дней 883. 8 14. 37 53. 8 0. 98 0’ 1978. 2 32. 97 68. 7 1. 25 2 дня 1608. 6 26. 81 207. 35 3. 77

США: исследование с Амино Кислотами Фенилаланин Триптофан ES время µ. моль/л Мг/дл 0’ 1375. 8 22. 93 31. 9 0. 58 4 -7 дней 767. 4 12. 79 121. 5 2. 12 RC время µ. моль/л Мг/дл 0’ 965. 4 16. 09 58. 8 1. 07 2 дня 828. 6 13. 81 156. 2 2. 84

624 1200 828 765

Уровень Фе/Phe и Тирозина/Tyr в крови у пациента K. в течение 1 недели на Нео. Фе терапии µ. моль/л (мг) Neo. Phe Контроль Фенилаланин Тирозин µ. моль/л (мг) 1978. 1 32. 97 1. 25 1356. 0 22. 6 5. 0 1139. 6 25. 66 0. 62 1308 21. 8 4. 1 1456. 2 24. 27 0. 62 1146 19. 1 3. 82 Понижение на 24%

Уровень Фе/Phe и Тирозина/Tyr в крови у пациента G. в течение 1 недели на Нео. Фе терапии µ. моль/л (мг) Control Фенилаланин Neo. Phe Тирозин Фенилаланин мг/дл Тирозин мг/дл 1560 26. 0 0. 92 953 15. 89 4. 35 1764 29. 4 1. 9 505 8. 43 3. 32 Снижение на 56%

Нео. Фе/ Neo. Phe 0. 5 г/кг, используемый на ФКУ пациентах 13 субъектов n Средний возраст 26. 6 лет n 7 мужчин, 6 женщин n Средний показатель снижения Фе в крови после 1 недели терапии 243 µmol/L n Среднее понижение Фе в крови: 22 % n

НЕо. ФЕ/ Neo. Phe 1. 0 г/кг, используемый на ФКУ пациентах 7 субъектов n Средний возраст 25. 2 лет n 5 мужчин, 2 женщины n Средний показатель снижения Фе в крови после 1 недели терапии 377 µmol/L n Среднее понижение Фе в крови: 25 % n

Таблица 1. Реакция уровня Фе в крови на 0. 5 г/кг Нео. Фе/ Neo. Phe у пациентов с ФКУ Paired t-test: p=0. 001

Таблица 1. Реакция уровня Фе в крови на 1. 0 г/кг Нео. Фе/ Neo. Phe у пациентов с ФКУ Paired t-test: p=0. 006

Выводы и заключения: Впервые смесь Б. Нейтральных Амино Кислот/ LNAA смогла понизить уровень Фенилаланина в крови. n При использовании Нео. Фе/ Neo. Phe пациент избегает недостаток/дефицит Лизина в организме. n Дефицит Лизина может привести к отрицательному нитрогенному балансу и понизить уровни карнитина/carnitine. n

Финальное подтверждение Участники исследовательского проекта: Профессор Елена Я. Гречанина Харьков, УКРАИНА Профессор Пётр Новиков Москва, РОССИЯ К. М. Н. , Доктор Jytte Bieber Nielsen Glostrup, Denmark/ДАНИЯ