НЕКОТОРЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖКТ и их ЛЕЧЕНИЕ Профессор Л. Н. Елисеева Зав. кафедрой факультетской терапии КГМУ 30. 11. 09
Смертность от заболеваний органов пищеварения в Краснодарском крае и РФ (на 100 000 населения)
Структура смертности населения от гастроэнтерологических заболеваний в Краснодарском крае в 2004 году
Билиарный тракт Классификация функциональных (дискинезии) расстройств билиарного тракта (2002) По локализации а. Дисфункция желчного пузыря б. Дисфункция сфинктера Одди По этиологии а. Первичные б. Вторичные По функциональному состоянию а. Гиперфункция Спиральна б. Гипофункция я складка Желчный пузырь Проток желчного пузыря Общий печеночный проток Холедох Проток поджелудочной железы Двенадцатиперстная кишка Ампула печеночного и панкреатического протоков
Роль желчи и ее компонентов 1. Нейтрализация кислой пищевой кашицы, поступающей из желудка в ДПК 2. Эмульгация нейтральных жиров расщепляемых только в мелкодисперсном состоянии. 3. Активация кишечных и панкреатических ферментов Повышает тепловую устойчивость липазы 4. Стимуляция секреции и перистальтики кишечника. 5. Улучшение процесса обновления эпителиоцитов тонкой кишки. 6. Бактерицидное и бактериостатическое действие, стабилизация состава микрофлоры кишечника. 7. Собственная ферментативная активность (в составе амилаза, протеаза, фосфатаза). 8. Всасывание жирорастворимых вит. , аминокислот, солей Са. 9. Выведение билирубина, ХС, продуктов обмена половых гормонов, щитовидной железы и надпочечников 10. Экскреция солей тяжелых металлов, ядов, лекарственных и многих токсических веществ Секрет/экскрет Циммерман Я. С. , Очерки клинической гастроэнтерологии
Желчь как билиарный секрет ЖК (холевая, деоксихолевая): Ø Ø Ø Солюбилизация липидов Активизация моторной функции ЖКТ Стимуляция выделения гастроинтестинальных гормонов (холецистокинина, секретина) Ø Стимуляция секреции слизи в ЖКТ Ø Предупреждение адгезии частиц (бактерий, белковых компонентов и др. сурфактантными свойствами ) Ø Бактериостатическое действия • • • Глутатион Индуктор желчеобразования независимого от ЖК. Поступает в желчь в восстановленном и конъюгированном виде. Гидролиз с участием ГГТП в билиарных протоках Фосфолипиды Солюбилизация холестерина. Защита эпителия билиарного тракта. Формируют ядро смешанных мицелл желчи Уменьшают цитотоксичность желчи к билиарному эпителию Ig. А Бактериостатик. Транспорт из плазмы крови в желчь холангиоцитами Ig М Бактериостатик. Образуются В-лимф. в печени и секретируются в желчь Слизь Предупреждает адгезию бактерий к слизистой оболочке билиарного тракта Секретируется перидуктулярными железами
Компоненты желчи • Первичные компоненты желчи (ЖК) - холеретическая активность. • Вторичные компоненты желчи (молекулы, поступающие в каналикулы пассивно через межклеточные соединения): вода, электролиты, глюкоза, Са+. транспортные системы экскреции желчи • специфический белок-переносчик ЖК, • мультиспецифический переносчик органических анионов (билирубина, ЖК, глутатиона, растительных стеролов и др. ), • белок-переносчик для фосфолипидов, • белки-ионообменники и др.
субстраты, экскретируемые с желчью • • Холестерин Билирубин (билиарная экскреция = Растительные стеролы Липофильные ксенобиотики биосинтезу • Металлы: железо другие (Сu, Zn, Pb, Mg, Hg) Пути поступления компонентов желчи в каналикулы • 1. Активный транспорт простых молекул (АТФ-зависимые помпы) • 2. Экзоцитоз липид- и протеинсодержащих везикул. • 3. Индуцированная ЖК везикулизация молекул фосфолипидов из поверхности каналикулярных мембран. • 4. Пассивный ток жидкости из пространств Диссе через плотные межклеточные соединения.
Механизмы желчеобразования: Пассивный (фильтрационный) Постоянство концентраций электролитов, ХС, глюкозы в плазме и желчи Экскреция инулина, креатинита, ХС, электролитов с желчью пропорциональная кровотоку через печень Переход билирубина, ЖК, кислых красителей, n- аминогиппуровой к-ты не объяснимы фильтрационной теорией (уменьшение клиренса при увеличении их концентрации в плазме). Активный (секреция, реабсорбция) Цианиды, 2, 4 -динитрофенол, (А) монойодуксусная к-та, фтористый натрий (Б) – уменьшают объем желчной секреции А не влияют, Б-тормозят выделение Ж Фторидзин, арсенат Na меняют качество, но не объем Ж
Активный механизм связан с K+, Na+ АТФ-азой (энергетический потенциал, ионное равновесие, «текучесть клеточных мембран» ) § Так из плазмы крови (из пространств Диссе) в цитоплазму гепатоцитов поступают ЖК, неконъюгированный билирубин, глюкоза, эндогенные и экзогенные ксенобиотики, включая лекарственные средства и растительные стеролы. § Белки-переносчики: транспортирующий органические анионы белок, транспортирующий Nа+/желчные кислоты белок, Na+H+- и Nа+-НСО 3 ионообменники, осуществляют перенос ионов через мембрану и поддерживающие в гепатоцитах нормальный уровень р. Н.
Механизмы регуляции желчеобразования и желчевыделения • давление в желчных протоках (норма 15– 20 см вод. ст). При повышении давления в протоках секреция желчи снижается, при 35 см вод. ст. полностью прекращается секреция билирубина, ЖК и воды. • регуляция холереза гастроинтестинальными гормонами (холецистокинин и секретин). Доказано условнорефлекторное воздействие на желчеобразование • парасимпатические влияния усиливают желчеобразование • симпатические - ослабляет
Этапы формирование желчи 1. Захват из крови ряда ее компонентов (ЖК, билирубина, ХС и др. ) на уровне базолатеральной мембраны. 2. Метаболизм и синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов. 3. Выделение их через каналикулярную мембрану в желчные канальцы. 4. Поступление желчи во внутрипеченочную билиарную систему (желчные протоки). 5. Нахождение ее в желчном пузыре. 6. Поступление желчи в тонкую кишку. усиление желчеобразования растительными веществами пищевого рациона - экстракт плодов шиповника (холосас), - экстракт или настой кукурузных рылец, - отвар пли настой цветов бессмертника, - препараты желчных к-т (дехолин, хологон) - минеральные воды, яичные желтки и др. , - вещества синтетического происхождения (сафенамид, циквалон и
Механизмы нарушений образования желчи уменьшается при • • голодании, перегревании, понижении температуры тела, аноксии увеличивается приеме пищи - особенно белков и жиров, усилении портального кровообращения. Под влиянием HCl и др. кислот, всасывании компонентов желчи в кишечнике.
Энтеро-гепатическая циркуляция ЖК (80 -90% ЖК подвергаются обратному всасыванию : 1) пассивное и активное обратное всасывание в подвздошной кишке; 2) Активное обратное всасывание в толстой кишке). Реабсорбированные ЖК вновь попадают через систему воротной вены в печень, а затем повторно выделяются в желчь
Схема образования ЖК у человека ХОЛЕСТЕРИН первичные ЖК (в печени) Хенодезоксихолевая кислота Холевая кислота (3α 7α) (3α 7β 12α) вторичные ЖК (в кишке) Литохолевая кислота (3α) 7 -кетохолевая кислота (3α 7 кето) Дезоксихолевая кислота (3α 12α) третичные ЖК (в кишке и печени) Сульфолитохолевая Урсодезоксихолевая (сульфонированная 3α) кислота (3α 7β) • до 5% от общего пула желчных кислот • нетоксична
Возрастание гидрофобных свойств ЖК Холевая кислота (3α 7β 12α) ↓ Урсодезоксихолевая кислота (3α 7β) ↓ Хенодезоксихолевая кислота (3α 7α) ↓ Дезоксихолевая кислота (3α 12α) ↓ Литохолевая кислота (3α)
Классификация функциональных расстройств билиарного тракта • Первичные дискинезии, обусловливающие нарушение оттока желчи и/или панкреатического секрета в ДПК при отсутствии органических препятствий • Дисфункция ЖП • Дисфункция сфинктера Одди • Вторичные дискинезии билиарного тракта, сочетающиеся с органическими изменениями ЖП и сфинктера Одди К 82. 8 «Дискинезия пузырного протока или желчного пузыря» К 83. 4 - "спазм сфинктера Одди".
Причины нарушения опорожнения желчного пузыря Первичные • Нарушение функции гладких мышц желчного пузыря • Дискоординация функций желчного пузыря и пузырного протока. Вторичные • Гормональные расстройства • Послеоперационые состояния • Системные заболевания • Наличие воспаления и камней в желчном пузыре Дисфункции билиарного тракта сопровождаются: • Нарушением переваривания и всасывания • Развитием избыточного бактериального роста в кишечнике • Нарушением моторной функции ЖКТ
Критерии диагностики дисфункции ЖП 1. Наличие болей билиарного типа (приступообразные, в правом подреберье или эпигастрии, продолжительностью не менее 20 мин. , сохраняющиеся в течение 3 месяцев и более) в сочетании с одним и более признаков: • Иррадиация в спину или в правую лопатку • Возникновение после приема пищи и в ночью • Тошнота, рвота 2. Нарушение функции ЖП 3. • Отсутствие структурных изменений билиарной системы Другие симптомы, входящие в билиарный симптомокомплекс: 1. Тошнота и рвота 2. Горечь во рту
Холестаз нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. • по этиологическому принципу холестаз подразделяется на внутрипеченочный и внепеченочный • Внепеченочный холестаз связан с механическим нарушением оттока желчи.
Механизмы нарушений образования желчи I. Печеночно-клеточный • Некрозы гепатоцитов (Лечение основного заболевания) • Блокада мембранных и внутриклеточных белковпереносчиков компонентов желчи (Для разрешения холестаза – S-адеметионин или УДХК) II. Каналикулярный • Нарушение целостности билиарного полюса гепатоцита (Лечение основного заболевания) • Блокада белков-переносчиков компонентов желчи (Sадеметионин или УДХК) Нарушение формирования желчи, изменение состава ЖК III. Дуктулярный • Повреждение эпителия желчных протоков в результате иммунологических расстройств, токсических воздействий желчных кислот (Иммуносупрессивная
Механизмы нарушений образования желчи (2) IV. Пузырный • Нарушение концентрационной и сократительной функции ЖП (Восстановление моторной функции ЖП) • Дефицит ЖК и органических анионов в желчи Дисфункция сфинктера Одди (Желчегонные: соли желчных кислот, растительные препараты Спазмолитики) V. Интестинальный Билиарная недостаточность в следствие: 1) блокады тока желчи в кишку из-за механических препятствий; 2) избыточного выделения ЖК с калом в результате нарушения их всасывания; 3) бактериальной деконъюгации ЖК в проксимальных отделах кишки (Хирургическое лечение Заместительная терапия желчегонными препаратами Деконтаминация тонкой кишки антибактериальными средствами)
Холестаз - нарушение продукции и выведения желчи • Причины холестаза: необструктивный холестаз Первичные холестатические поражения Лекарственные препараты Экзогенные вещества (производственные токсины, яды грибов) Эндогенные вещества (эндотоксины, атипичные ЖК и др. ) Наследственно обусловленные формы холестаза Идиопатический холестаз беременных Наследственный внутрипеченочный холестаз: (синдром Байлера, синдром Алажиля, синдром THCA, синдром Дабина-Джонсона, синтром Ротора) Вторичные холестатические поражения Гепатиты Первичный билиарный цирроз Другие формы цирроза Правожелудочковая сердечная недостаточность Протопорфиринурия Полное парентеральное питание Сепсис Болезни накопления Инфильтративные поражения печени (саркоидоз, злокачественные опухоли)
Причины холестазa: обструктивный холестаз Внепеченочная обструкция Холелитиаз Холангиокарцинома Сдавление желчных путей (л/у, опухоли ПЖ) Холангит, перихолангит Более редкие Панкреатит, кисты поджелудочной железы Паразитарные инфекции (фасциолез, аскаридоз) Кисты общего желчного протока Дивертикулы двенадцатиперстной кишки Атрезия желчных протоков Синдром Миризи Внутрипеченочная обструкция Внутрипеченочные опухоли или местастазы Внутрипеченочные желчные камни (гепатолитиаз) Воспаление и фиброз в области портальных полей Первичный склерозирующий холангит
Клиника холестаза 3 группы симптомы : 1. задержка в-в выводимых с желчью 2. недостаток поступления желчи в кишечник 3. связь с холестазом не вполне ясна Длительный холестаз = некроз и цирротическая перестройка паренхимы печени Морфология • Минимальные изменения: центролобулярный холестаза (Ж тромбы, расширение Ж капилляров, желчный пигмент в гепатоцитах). • Некробиоз, воспаление - чаще отсутствуют. • Электронно-микроскопически - расширение желчных капилляров, потеря микроворсинок, скопление пигмента в цитоплазме клеток.
задержка веществ, выводимых с желчью • Желтуха • Моча коричневого цвета (повышен уровень конъюгированного билирубина) • Светлый кал (интенсивность зависит от выраженности холестаза) • Ксантомы и ксантелазмы (уменьшение расщепления и задержка выделения ХС) недостаток поступления желчи в кишечник • нарушение переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (A, D, E, K) • изменение состава бактериальной флоры кишечника • Субъективные жалобы : - нарушения функции кишечника, - метеоризм, - обесцвечивание кала, - снижение аппетита, - отвращение к жирной пище
Симптомы, связь которых с холестазом не вполне ясна • • Брадикардия Артериальная гипертония Нарушения функции почек Кожный зуд - некоторые данные свидетельствуют об имеющемся в указанных случаях увеличении нейротрансмиссии, опосредованной опиоидами - ЖК не играют существенной роли в развитии зуда при холестазе, как считалось раньше
Лекарственный холестаз • • Нарушение гепатоцеллюлярной секреции желчи: Холестаз без гепатита Холестаз с воспалительной/аутоиммуной реакцией (холестатический гепатит), Обструкция дуктул (холангиолит) или междольковых протоков (холангит), Внепеченочная обструкция. • Основа ЛХ - повреждение ксенобиотиками каналикулярных мембран и цитоскелета, - ингибирование АТФ-зависимых транспортных механизмов, - снижение функции белков-транспортеров органических анионов и ЖК, Р-гликопротеина, белка множественной резистентности, - нарушение гомеостаза кальция и глутатиона. • Холестазу = выход в желчь и кровь компонентов каналикулярных мембран = диагностика холестаза -определение активности ГГТ и ЩФ в сыворотке крови). ГГТ гама-глутамилтрансферазы, ЩФ – щелочная фосфатаза
Типичные индукторы холестаза без гепатита - пероральные контрацептивы и анаболические стероиды Повреждение обычно полностью восстанавливается через 2 мес после отмены препарата. • Гепатоканаликулярный холестаз (паренхиматозноканальцевый холестаз), развивающийся в результате реакции гиперчувствительности, характеризуется выраженным портальным воспалением и вторичным повреждением канальцев. • Такое поражение ~ у 1 -2% больных, получавших аминазин. • Аминазин и его метаболиты способны повреждать каналикулярные мембрана и блокировать в них активность Na+/K+-ATФ-азы.
холестатический гепатит • Каптоприл, эналаприл и др. и. АПФ (механизм которого идиопатическая гиперчувствительность из-за изменения метаболизма эйкозаноидов • Амиодарон, пропафенон, диклофенак, противоопухолевые препараты, симвастатин, ранитидин. • Описан выраженный холестаз после приема тиабендазола с развитием микронодулярного цирроза в части случаев. • Гепатоканаликулярный холестаз: клавулановая кислота, эритромицин и др. макролиды, пенициллины. • Склерозирующий холангит - прогрессирующий фиброз внутри- или внепеченочных желчных протоков вследствие токсического повреждения ветвей печеночной артерии, кровоснабжающих желчные протоки (внутриартериальное введение цитостатиков: 5 фтордезоксиуридина и 5 -фторурацила). • Циклоспорин, рифампицин, глибенкламид, эстрогены тормозят транспорт ЖК транспортером Bsep, зависимый от АТФ
Холестаз беременных (ХБ) • относительно доброкачественное заболевание, • проявляется зудом кожи, • обычно сочетается с умеренной холестатической желтухой. • развивается в III триместре беременности • быстро исчезает после родов • Частота ХБ 1: 2000 -6000 беременностей
Этиология и патогенез ХБ - обсуждаются • 1. Генетические факторы (семейные случаи заболевания, ? генетически обусловленное повышение чувствительности к эстрогенам, а беременность - триггерный фактор (к концу нормальной беременности содержание эстрогенов увеличивается в 1000 раз). • 2. Адаптивная анаболическая реакция гепатоцитов (усиление синтеза ХС в печени, связанное с развивающимися в организме эндокринными сдвигами), при определенной конституциональной предрасположенности - это ведет к нарушению желчеобразования и желчевыделения.
Клинические симптомы ХБ • Появляются в последнем триместре беременности (20 -30% - во II триместре). • Важнейший признак - зуд кожи (pruritas), усиливающийся ночью. Иногда до мучительного, что требует прерывания беременности. • Желтуха возникает через 1 -2 недели после манифестации кожного зуда (позже, может отсутствовать). • Желтуха выражена слабо или умеренно (максимум за несколько дней и сохраняется на постоянном уровне до родов). • Тошнота, слабость, снижение аппетита, неприятные ощущения в правом подреберье (встречаются редко). • Величина и консистенция печени чаще не изменяются • Селезенка - не увеличивается. • Потемнение мочи, посветление кала (у отдельных больных). Симптомы заболевания исчезают после родов - вначале проходит зуд (как правило, в течение одного-двух дней, редко до двух недель), а затем и желтуха (обычно за одну-две недели, но не позже, чем через четыре недели)
Беременные с холестатической желтухой всегда требуют особого внимания терапевтов и акушеров-гинекологов • Холестаз беременных подразумевает наличие холестатического гепатоза, лежащего в основе заболевания. Однако при рецидивирующем холестазе на фоне повторной беременности при неблагоприятных условиях может развиться и стеатогепатит (повышение трансаминаз и маркеров цитолиза, выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома).
клинические варианты холестаза беременных* • I вариант - однокомпонентный, или парциальный билирубиновый, холестаз, при котором нарушаются преимущественно образование и секреция билирубина (клиника: кожный зуд, др. биохимические параметры холестаза мало выражены, т. е. сохранены образование и выделение других компонентов желчи). • II вариант - парциальный холеацидный, при котором преимущественно поражается механизм, отвечающий за акцепцию или секрецию желчных кислот при нормальном транспорте остальных желчных компонентов. (прогностически хуже). Мучительный зуд, тревожный неврологический статус, геморрагии (нарушение всасывания жирорастворимых витаминов) - угроза преждевременных родов, послеродовых кровотечений, гипоксия на фоне холемии = гипотрофия плода. * Ивашкин В. Т. , Ивлев А. С, Плюснин С. В. // Тер. архив. — 1992. — № 2. —С. 6 -9
Дифференциальный диагноз: кожные заболевания, аллергозы, глистная инвазия, нервные заболевания • маркеры холестаза у каждой больной: - прямого билирубина, - ОХС, - щелочной фосфатазы - уровень желчных кислот • 2 -микроглобулин • ферритин Показатели цитолиза фруктозо-1 -фосфатальдолаза, уроканиназа, гистидаза, серин- и треониндегидратаза, сывороточная холинэстераза.
• К гепатологу эти больные попадают после длительного и безуспешного лечения у дерматолога и аллерголога по поводу кожного зуда. • При возникновении желтухи и наличии «сосудистых звездочек» (гиперэстрогения), врачи-терапевты диагностируют гепатит: инфекционный стационар / гепатопротекторы /холеретики. некоторые гепатопротекторы могут усугубить холестаз, вызывая «запирательный» эффект биллиарного полюса гепатоцита
• В постановке диагноза заболеваний гепатобилиарной системы с холестатическим синдромом методами первостепенного выбора являются УЗИ и исследование концентрации ЖК в сыворотке крови. • Радиоиммунологические исследования степени выраженности холемии и ранних маркеров цитолиза ( 2 -микроглобулин, ферритин) представляют собой высокочувствительные тесты, позволяющие назначить пациентке адекватную терапию. • Противопоказания к продолжению беременности у больных ХГ и ЦП: а) абсолютные противопоказания - длительный холестаз с геморрагическим синдромом, высокая активность, наличие портальной гипертензии, гиперспленизма; б) относительные - при отсутствии декомпенсации у больных ХГ и ЦП вопрос о продолжении беременности надо решать индивидуально, с использованием адекватной терапии. Идиопатический холестаз беременных не является противопоказанием к вынашиванию беременности, но длительная холемия способствует резкому нарушению энергетического обмена в печени, гипоксии, нередко с появлением цитолитического компонента и геморрагического синдрома, что неблагоприятно влияет на беременность, провоцирует преждевременные роды и развитие ДВС, а также ухудшает прогноз.
Клинические проявления у больных хроническим некалькулезным холециститом (n=35) Количество больных В % соотношении Приступообразные (колика) боли в правом подреберье Тупые давящие боли в правом подреберье Тяжесть в правом подреберье Иррадиация болей в правую половину грудной клетки, лопатку, ключицу Длительные боли Длительность периодов обострения • днями • Неделями 27 20 35 77, 1 57, 1 100 25 71, 4 30 85, 7 3 32 8, 5 91, 4 Тошнота Ухудшение аппетита Горечь во рту Непереносимость жирной пищи Нарушение стула -запоры -поносы Метеоризм Урчание и переливание в животе 27 30 35 32 77, 1 85, 7 100 91, 4 27 8 22 18 77, 1 22, 8 62, 8 51, 4 Диспепсический синдром Болевой синдром Жалобы и симптомы Максимов В. А.
Условия образования желчных конкрементов Холестериновых Пигментных коричневых Пол (м/ж – 1: 2) Ожирение Диета с низким содержанием растительных волокон Раса (европейцы, жители США, американские индейцы) Циррозы (30%) Патология терминального отдела тонкой кишки (резекция, БК) Прием оральных контрцептивов, клофибрата Хронический гемолиз (серповидноклеточная анемия, микросфероцитоз, после протезирования клапанов сердца) Цирроз Инфекция желчевыводящих путей (E. coli, различные штаммы Clostridium) Склерозирующий холангит В странах Востока – паразиты желчных путей
Желчные конкременты В пузырном протоке Острый холецистит Гангрена ЖП Перфорация «немые» конкременты Хронический холецистит Холецистэктомия Постхолецистэктомический синдром Травматическая стриктура Перитонит В общем желчном протоке Обструкция общего желчного протока Холангит ЭРХПГ и сфинктеротомия Операция Излечение
Конкременты желчного пузыря – причина возникновения симптомов или случайная находка? Симптомы Конкременты, вызывающие клинические проявления Конкременты, сопутствующие проявлениям др. заболеваний Боли Приступообразные (<60 с) Постоянные, тупые Светлые промежутки Несколько месяцев Редкие Непереноси мость пищи Метеоризм Часто встречается Физикальные признаки Данные УЗИ Болезненность в правом верхнем квадранте, но не всегда УЗИ с нагрузкой ЖП не функционирует Конкременты в ЖП, нормальная утолщение его толщина его стенки стенок Функция ЖП сохранена
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ БИЛИАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Хронический некалькулезный холецистит Хронический калькулезный холецистит Отключенный желчный пузырь Состояние после холецистэктомии Нарушение/отсутствие концентрационной функции желчного пузыря Болезнь Крона Резекция кишечника и кишечные свищи Неспецифический язвенный колит Синдром раздраженной толстой кишки Билиарные свищи Дискинезии желчевыводящих путей Первичные Вторичные БИЛИРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Расстройство внешнесекреторной функции печени, обусловленное нарушением процессов конъюгации, синтеза и экскреции ЖК, изменением количества печеночной желчи с нарушением соотношения факторов мицелообразования, а также дефицитом суммарного дебита ее основных компонентов выделившихся в ДПК за 1 час после введения раздражителя. (Стимулированная секреция. (метод ЭХДЗ) Нарушение синтеза желчных кислот Мальабсорбция Нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот Дисбактериозы Острый вирусный гепатит Хронический гепатит Цирроз печени Hbs. Agносительство Алкогольные и токсические поражения печени Нарушение нейрогуморальной регуляции процессов желчеобразования и желчеотделения Хронический гастрит Хронический дуоденит Хронический холецистит Хронический панкреатит
ХП и ХБН Билиарная недостаточность – симптомокомплекс нарушенного пищеварения, развивающийся у больных с патологией органов ЖКТ, ведущее патогенетическое звено - уменьшение количества ЖК в желчи, поступающей в кишечник А) недостаток выработки Б) невосполнимая потеря. - легкую, -средней тяжести, - тяжелую,
Билиарная недостаточность Диагностика - регистрация уменьшения количества желчи и ЖК, поступающих в кишечник за 1 ч после введения раздражителя. - метод ЭХДЗ - определение стимулированного часового дебита желчи на основе нормативных показателей Легкая степень Средняя степень Тяжелая степень Дебит холевой кислоты Ммоль/час после раздражителя 0, 6 -1, 2 0, 1 -0, 5 <0, 1
Клиническая характеристика билиарной недостаточности в зависимости от степени тяжести Легкая степень Средняя степень Развивается при суммарном дебите холевой кислоты в пределах 0, 6 -1, 2 кислоты в пределах 0, 1 -0, 5 ммоль/час Тяжелая степень Развивается при суммарном дебите холевой кислоты в пределах <0, 1 ммоль/час Небольшие боли, дискомфорт, тяжесть в правом подреберье и эпигастрии Боли, тяжесть в эпигастрии и правом подреберье постоянные, выраженные Ухудшение аппетита, легкое похудание, непереносимость жирной пищи Выраженная слабость. Быстрая Выраженные нарушения гомеостаза. Угнетение утомляемость. Астения жизненно важных функций. Выраженный авитаминоз. Выраженное снижение Изменения костной ткани. аппетита, похудание, непереносимость жирной пищи Ахолические кровотечения длительное частичное или Хронические запоры (стул 1 раз полное истечение желчи в 3 -4 дня), выраженный наружу, при желчных свищах метеоризм без замещения. клинические симптомы У больных с гиповитаминоза жирорастдекомпенсированными воримых витаминов и вит. циррозами печени и тяжело группы В. Гемералопия. протекающих гепатитах с резко выраженной Постоянная стеаторея. активностью. Хронические запоры, пневматоз кишечника Незначительно выраженная гемералопия. В сыворотке крови снижено содержание жирорастворимых витаминов А, D, Е, К и группы В Периодическая стеаторея. Вся симптоматика крайне выражена.
Частота выявления билиарной недостаточности у больных с заболеваниями органов пищеварения (* показатели достоверны, Максимов В. А. , 1998 г. ) Сум. дебит ХК (N – 1, 407± 0, 155) Желчь (N - 104± 7) БН Перенесшие ОВГВ n=37 0, 53± 0, 07 67± 9 94, 6% Алкогольная болезнь печени n=117 1, 05± 0, 09 96± 5 90, 2% Хронический вирусный гепатит В n=34 0, 943± 0, 09 101± 4 88% ЖКБ n=173 0, 76± 0, 08 89± 5 87, 9% Больные с удаленным желчным пузырем n=313 0, 34± 0, 05 120± 9 86, 6% Хронический вирусный гепатит C n=23 0, 97± 0, 073 119± 6 86, 4% HCV носители n=18 1, 05± 0, 09 89± 7 83, 3% 0, 883± 0, 077 96± 5 80, 2% 0, 83± 0, 08 97± 7 79, 6% 0, 981± 0, 074 78± 3 74% Синдром раздраженной кишки n=221 0, 95± 0, 11 84± 6 71, 4% ДЖВП n=171 1, 02± 0, 155 - 69, 5% Хронический панкреатит n=105 1, 09± 0, 01 106± 6 66, 7% Хр. гастрит с нормальной кислотностью n=102 1, 31± 0, 12 104± 8 56, 2% Хр. гастрит с повышенной кислотностью n=137 1, 5± 0, 12 117± 7 31, 3% ЯБДПК n=123 1, 34± 0, 12 115± 7 50% Нозология HBs. Ag носители n=95 Хронический некалькулезный холецистит n=167 Хр. гастрит с пониженной кислотностью n=113
Патогенетические механизмы развития ХБН у больных с ХП • ХП (до 5 лет) - нарушения моторики билиарного тракта и кишечника – гиперкинетический тип (гипертонический); • длительное заболевание – гипокинетический тип. • Клинически - хроническая билиарная недостаточность • В стадии внешнесекреторной недостаточности ПЖ – нарушается пищеварение, изменяется р. Н среды, нарушается вторичный обмен ЖК, изменяется микробный спектр с нарушением обмена ЖК, увеличивая их потери, что приводит к нарастанию БН. АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ: Опросник CAGE: 1. Чувствовали ли Вы когда-то необходимость сократить употребление спиртных напитков? 2. Раздражает ли Вас, когда окружающие критикуют Ваше злоупотребление спиртными напитками ? 3. Ощущаете ли Вы чувство вины после приема алкоголя? 4. Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя ?
Лекарственное поражение печени Патология Препараты Острые поражения Острый гепатит Изониазид, индометацин, сульфаниламиды Фульминантная печеночная недостаточность Парацетамол, кетоконазол, флуконазол, изониазид, метилдофа, никотиновая кислота Внутрипеченочный холестаз Амитриптилин, ампициллин, аминазин, циметидин, ранитидин, каптоприл, эстрогены Смешанные (воспалительнохолестатические) Диклофенак, напроксен, сулиндак Гранулематозный гепатит Аллопуринол, диазепам, гидралазин, пенициллин, сульфаниламиды Стеатоз макровезикулярный Глюкокортикоиды, метотрексат, нифедипин, полное парентеральное питание Стеатоз микровезикулярный Амиодарон, ацетилсалициловая кислота, пироксикам, тетрациклин Синдром Бадда-Киари Эстрогены
Хроническое поражение печени Хронический гепатит Метилдофа, изониазид Стеатогепатит Амиодарон, полное парентеральное питание Фиброз (цирроз) Метилдофа, изониазид, метотрексат Фосфолипидоз Амиодарон, дилтиазем, нифедипин Деструктивный холангит Аминазин, галоперидол Венооклюзионная болезнь Азатиоприн, циклофосфамид Опухоли: фокальная нодулярная гиперплазия Эстрогены, оральные контрацептивы аденома Эстрогены, оральные контрацептивы Гепатоцеллюлярная карцинома Анаболические и андрогенные стероиды Гепатобластома Эстрогены Ангиосаркома Мышьяк, винилхлорид
Факторы риска лекарственных поражений печени: • Возраст • Пол • Трофологический статус • Беременность • Доза и длительность приема препарата • Лекарственные взаимодействия • Индукция ферментов • Полиморфизм ферментов • Фоновое заболевание печени • Фоновое системное заболевание • Функция почек
Роль печени в метаболизме липидов • Ускоряет переваривание и всасывание липидов посредством желчи • Содержит активные ферментные системы, катализирующие синтез и окисление жирных кислот, синтез фосфолипидов и холестерола • Синтезирует липопротеины плазмы крови • Превращает жирные кислоты в кетоновые тела • Выполняет интегральную функцию в метаболизме липопротеинов плазмы крови
Липиды плазмы крови Мг/100 мл В среднем Пределы колебаний Общее количество 570 360 - 820 Триацилглицеролы 142 80 - 180 Общее количество фосфолипидов 215 123 - 390 Липиды а) фосфатидилхолин 50 - 200 б) фосфатидилэтаноламин 50 - 130 в) сфингомиелины 15 - 35 Общее количество холестерола 200 107 - 320 Свободный холестерол 55 26 - 106 Свободные жирные кислоты 12 6 - 16
Желчные кислоты и метаболизм жиров
Желчь, как билиарный секрет: (ЖК, глутатион, фосфолипиды, Ig. A, слизь)
Анатомические элементы сфинктера Одди 1. Сфинктер холедоха 1 2 2. Сфинктер панкреатического протока 3. Сфинктер ампулы большого дуоденального сосочка 3 Условия, обеспечивающие поступление желчи в двенадцатиперстную кишку 1. Нормальный процесс синтеза и секреции печеночной желчи 2. Концентрация желчи в желчном пузыре 3. Сохранная функция желчного пузыря и сфинктера Одди 4. Нормальное интрадуоденальное давление
Взаимосвязи функций печени и кишечника Функции печени Функции кишечника Белковосинтетическая Пищеварительная Липидообразующая Секреторная Желчеобразующая Моторно-эвакуаторная Антитоксическая Поддержание микробиоциноза Синтез регуляторных веществ Пигментообразующая
Нарушение желчеобразования или желчеотделения Нарушение эмульгирования жиров, снижение действия липазы Уменьшение Снижение антимикробно-го поверхностного действия ЖК натяжения на границе жидкость – газ Стеаторея Накопление непереваренных нутриентов в просвете кишки Микробная колонизация тонкой кишки Мальабсорбция жиров Усиление пропульсии Повреждение мембранных ферментов микробными токсинами, нарушение мембранного пищеварения Спазм, боль Ранняя деконъюгация ЖК Избыточное газообразование, метеоризм, спазм, боль
Конечный результат нарушения кишечных функций при снижении желчеобразования или желчеотделения Патофизиологические процессы • Стеаторея, мальабсорбция жиров • Микробная колонизация тонкой кишки (синдром избыточного бактериального роста) • Нарушение мембранного пищеварения • Газообразование Клинические симптомы • Диспепсия • Метеоризм • Боль в животе
Некоторые принципы лечения дисфункциональных расстройств биллиарного тракта ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ: Восстановление нормального тока желчи по билиарным протокам Задачи лечения • Восстановление и восполнение продукции ЖК • Повышение сократительной функции ЖП (при недостаточности) • Снижение сократительной функции ЖП (при гиперфункции) • Восстановление тоничности сфинктерной системы • Нормализация функций кишечника и нормализации кишечной микрофлоры
Принципы лечения • Диетотерапия • Фармакотерапия
Диета • Питание (частое, дробное) → нормализация давления в ДПК → стимулирует выработку холецистокинина Из рациона исключаются: - алкогольные напитки - газированная вода - копченые и жаренные блюда - приправы.
Холелитиаз и растворение желчных камней • Терапия – Пероральное растворение камней – Холецистэктомия – Литотрипсия (редко) • Доминирует хирургический подход – Лапароскопическая холецистэктомия показана при ЖКБ с наличием симптомов – Литолитическая терапия требует длительного приема УДХК (6 мес – 2 года ) – Частичное растворение у 40 -60% больных, полное – у 3350% – Но у 50% больных в течение 5 лет возникает рецидив камнеобразования – требуется поддерживающая терапия УДХК в меньших дозах
ПОСТХОЛЕЦИСТЭКТОМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ • Ежегодно в мире на желчных путях производится около 2, 5 миллионов плановых и экстренных операций Постхолецистэктомический синдром -собирательное понятие, объединяющее многие патологические состояния, которые могут отмечаться в различные сроки после холецистэктомии • По данным различных авторов ПХС отмечается от 5 до 40% Наличие дисфункции сфинктера Одди при отсутствии структурных изменений билиарной системы Билиарная гипертензия с холестазом и наличием воспаления Сопутствующие заболевания ЖКТ
Патологические состояния у больных после холецистэктомии 1. Функциональные расстройства сфинктера Одди (в результате потери функционирующего желчного пузыря) 2. Билиарная гипертензия с наличием органических препятствий току желчи: • Холедохолитиаз Рецидивный (5 -20%) Резидуальный (5 -10%) • Стеноз большого дуоденального сосочка (БДС), недостаточность БДС (11 -14%) • Стриктуры желчных протоков, несостоятельность желчеотводящих анастомозов
3. Сопутствующие заболевания пищеварительного тракта, имеющиеся до холецистэктомии или развившиеся после нее • Хронический панкреатит (60 -65%) • Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (30 -40%) • Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (45 -50%) • Активный гастрит, дуоденит (35 -40%) • Дискинезия тонкой и(или) толстой кишки (40 -80%)
Клиника ДСО: 1. Рецидивирующие приступы сильных или умеренных болей > 20 минут, повторяющиеся в течение > 3 -х месяцев и локализующиеся: • В эпигастрии или правом подреберье с иррадиацией в спину и правую лопатку (билиарный тип); • В левом подреберье с иррадиацией в спину, уменьшающиеся при наклоне вперед (панкреатический тип); • Опоясывающие (сочетанный тип). 2. Боль может сочетаться со следующими признаками: • Начало после приема пищи • Появление в ночные часы • Тошнота и(или) рвота.
ДИАГНОСТИКА ДСО Дисфункция сф. Одди – предлагают выделять 4 типа нарушений (3 типа «билиарной» и 1 тип «панкреатической» дисфункции): • приступ болей • подъем уровня АСТ и/или ЩФ в 2 и более раз • снижение скорости выведения контраста при РХПГ более 45 мин. • расширение общего желчного протока более 12 мм Указанные симптомы фиксируются во время приступа. I тип – все 4 признака II тип – боль + 1 -2 признака III тип – только боли IV тип – «панкреатические» боли и повышение уровня амилазы или липазы.
Диагностические исследования, уточняющие состояние сфинктера Одди Скрининговые 1. Определение в группе крови АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, билирубина, амилазы, липазы 2. Проведение морфинового теста 3. УЗИ, в том числе динамическое с использованием жирового завтрака и пробы с секретином 4. Гепатобилисцинтиграфия 5. ЭФГДС Уточняющие 1. ЭРХПГ 2. Манометрия сфинктера Одди
Показания к консервативному лечению: • Отказ пациента от операции; • Чрезмерно высокая степень операционного риска; • Сохранение функции желчного пузыря; • Отсутствие кальцификации желчных конкрементов; • Размер единичных конкрементов для успешного устранения не должен превышать 1 см; • Пациент должен быть предупрежден о вероятности рецидива конкрементообразования и необходимости длительного лечения.
Преимущества пероральной литолитической терапии • Отсутствие летальности; • Отсутствие значимых побочных эффектов; • Возможность амбулаторного проведения; • Небольшая нагрузочность для больного; • Умеренная стоимость. Недостатки пероральной литолитической терапии: • Растворению подвергаются только холестериновые камни; • 20 -40% холестериновых камней не растворяются; • Лечение обычно бывает продолжительным; • Возможность возникновения рецидивов.
Противопоказания к медикаментозному растворению камней Особенности камней Пигментные камни Обызвествленные холестериновые камни Камни диаметром более 1, 5 см Камни занимают более 50% тени желчного пузыря Изменения желчных путей Не удается визуализировать желчный пузырь Острый или хронический холецистит Изменения печени Острый или хронический гепатит Цирроз печени Другие противопоказания Частые колики Беременность Диарея Выраженное ожирение Неготовность больного следовать лечебным рекомендациям
Информация для больного перед началом пероральной литолитической терапии: • Длительность лечения может составлять 2 года; • Частота рецидивов после лечения может достигать 50%; • При возникновении рецидивов показано повторное лечение; • Риск операции (в тех случаях, когда больного все же придется оперировать) после лечения не возрастает. Оптимальные условия для успешного литолиза: • Диаметр камней менее 1, 0 см; • Коэффициент ослабления при КТ менее 70 ед. по Хаунсфилду; • Сохранение функциональной активности желчного пузыря.
Профилактика рецидивов камнеобразования: • Продолжить лечение после растворения камней еще в течение 3 мес; • Уменьшить массу тела; • Отказаться от парименения фибратов и прогестагенов; • Избегать терапии эстрогенами; • Избегать длительных периодов голодания.
Основные механизмы действия УДХК: • Антихолестатический; • Цитопротективный; • Гипохолестеринемический; • Литолитический; • Иммуномодулирующий; • Антиапоптический.
Дозы желчных кислот при проведении пероральной литолитической терапии: Хенодезоксихолевая кислота 15 мг/кг в сутки Однократно вечером Урсодезоксихолевая кислота (урсосан) 10 мг/кг в сутки Однократно вечером Комбинированная схема лечения Хенодезоксихолевая кислота + Урсодезоксихолевая кислота 7 -8 мг/кг в сутки Вся доза однократно вечером
Побочные эффекты литолитической терапии желчными кислотами Хенодезоксихолевая кислота Диарея (у 30%) Преходящее повышение активности сывороточных трансаминаз (у 30%) Урсодезоксихолевая кислота Диарея (у 2%) Комбинация урсодезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот Диарея (у 2%) Повышение уровня сывороточных трансаминаз (очень редко)
Частота осложнений во время проведения пероральной литолитической терапии (в%) Закупорка пузырного протока 3 -5% Осложнений, обусловливающие необходимость операции: Обтурационная желтуха Холецистит, холангит Панкреатит Обызвествление желчных камней на фоне терапии: Хенодезоксихолевой кислотой Урсодезоксихолевой кислотой 5 -8% 1 -5% 10%
Контрольные исследования в период медикаментозного растворения желчных камней УЗИ Каждые 3 месяца При завершении лечения Холеграфия Не требуется При завершении лечения Активность АЛТ, АСТ, ЩФ Каждые 2 месяца При завершении лечения Активность амилазы и липазы Каждые 4 -6 месяцев При завершении лечения Уровень билирубина Не требуется
Постхолецистэктомический синдром ЖК не участвуют в эмульгации жиров Поступление свободных ЖК в кишечник Повреждение стенки толстой кишки канцерогенез диарея дисбактериоз
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ • ЛЕЧЕНИЕ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ • УЛУЧШЕНИЕ ПЕРЕВАРИВАНИЯ ЖИРОВ, УСТРАНЕНИЕ СТЕАТОРЕИ - адекватные ферментные препараты - возможны комбинации микрогранулированных ферментов с препаратами желчных кислот • ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПАССАЖА ЖЕЛЧИ И КУПИРОВАНИЕ БОЛИ - адекватные спазмолитики -стимуляторы моторики, холекинетики (при гипокинезии ЖП) • ВОССТАНОВЛЕНИЕ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦЕНОЗА - про- и пребиотики • КУПИРОВАНИЕ МЕТЕОРИЗМА
Лечение билиарной недостаточности • • 1. 2. 3. 4. 5. должно включать: лечение основного заболевания патогенетическое лечение БН: лечебное питание восстановление метаболических функций гепатоцита (стимуляция синтеза ЖК) коррекция желчеотделения заместительная терапия дефицита ЖК пересмотр использования ферментных препаратов
Лечение гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей диета стол № 5 по Певзнеру при неэффективности ЛФК, физиотерапия (микроволновая, УЗ терапия) при неэффективности растительные желчегонные (аллохол, флакумин, холосас, оливковое масло) при неэффективности тюбажи с сульфатом магния, карловарской солью, холонертон при неэффективности желчь-содержащие ферменты
Показания к назначению ферментных препаратов • лечение постгастрорезекционных расстройств • лечение ан/гипоацидного • лечение гастрита гипомоторной дискинезии ЖВП • купирование симптомов переедания у • лечение здоровых синдрома раздраженной толстой кишки • подготовка к. УЗИ, R-иссл • заместительная терапия экзокринной недостаточности ПЖ (панкреатит, муковисцидоз, рак) • лечение болевой формы панкреатита • терапия тонкокишечной мальдигестии/ мальабсорбции
Механизмы действия желчьсодержащих ферментов улучшение переваривания растительной пищи гемицеллюлаза расщепляет полисахариды Фестал сократительной усиление моторики функции желчного кишечника пузыря лечение гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей более эффективное расщепление жира разрешение купирование запоров симптомов переедания после приема жирной, жареной пищи
• • • амилаза 4500 ЕД Фестал (драже) липаза 6000 ЕД протеазы 300 ЕД экстракт бычьей желчи 25 мг гемицеллюлаза 50 мг Показания: - заместительная терапия при внешнесекреторной недостаточности ПЖ - средство выбора у больных с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ сочетанной с хронической БН по 1– 3 таб во время или сразу после приема пищи не разжевывая × 3– 4 раза в день курсами до 2 -х месяцев.
Противопоказания • острый панкреатит и хронический панкреатит в стадии обострения; • тяжелые заболевания печени с желтухой, печеночной недостаточностью; • механическая желтуха; • эмпиема желчного пузыря; • кишечная непроходимость; • повышенная чувствительность к препаратам, содержащим пищеварительные ферменты животного происхождения.
ЭССЕНЦИАЛЕ Н в гепатологии по 2 - 4 ампулы в день в/в 10 - 14 дней по 2 кап. х 3 р/день во время еды; мин. курс – ; 1 - 2 месяца оптимально – 3 - 6 месяцев Алкогольные поражения печени Жировая дистрофия печени Показания для применения Эссенциале Н Застойная печень Токсические поражения печени Цирроз печени Хронический гепатит
ЭССЕНЦИАЛЕ Н при других заболеваниях Эндокринология: Сахарный диабет Кардиология: ИБС Показания для применения Эссенциале Н Радиология: Радиационный синдром Гинекология: Токсикоз беременности Дерматология: Псориаз
Cynara scolymus – артишок полевой • 4 в. до н. э. –лекарство и продукт питания (желчегонное, мочегонное, противоревматическое) • 1667 – «засорение печени и почек» • 1714 -1750 –желтуха, кровотечения (почек, печени) • 1823 – суставной ревматизм • 1850 – желтуха, усиление диуреза • 1930 - желчегонное, гепатопротектор(гапатоз жировой) • 1934 - гипохолестеринемическое средство • 1995 - антиоксидантное, тормозит синтез холестерина
Эссенциальные фосфолипиды • эфиры фосфатидной кислоты • в состав входят: - глицерин, - фосфорная кислота, - жирные кислоты - азотсодержащие соединения (холин, этаноламин, серин, инозитол) • Действуют на синдром цитолиза, не эффективны при синдроме холестаза • Опосредованное антифибротическое действие • В большинстве стран зарегистрированы как БАД • Крупных исследований не проводилось - уровень доказательности D
МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ ФОСФОЛИПИДОВ 1 2 1. Цитопротективный - восполнение дефицита разрушенных фосфолипидов мембран гепатоцитов 2. Антиоксидантный - фосфолипиды являются субстратом для реакций ПОЛ
Метаболизм и абсорбция липидов* • Только коротокоцепочечные ЖК и глицерин как водорастворимые поступают напрямую через воротную вену в печень • Все остальные ЖК, ТГ, ХС и фосфолипиды в составе хиломикронов поступают не в печень, а в лимфатическую систему, по которой транспортируются в жировую ткань организма, накапливаются и при необходимости метаболизируются «В отличие от глюкозы и аминокислот триацилглицеролы в составе хиломикрона не захватываются печенью, они гидролизуются во внепеченочной ткани ферментом липопротеинлипазой*» *Р. Марри и соавт. Биохимия человека. Изд-во МИР, Москва, 1993, том 1, стр. 170 *Кольман Я. , Рем К. -Г. Наглядная биохимия. Изд-во МИР, Москва, 2004
МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ S-АДЕНОЗИЛ МЕТИОНИНА 1. Цитопротективный - участвует в синтезе структурных белков и фосфолипидов 2. Антиоксидантный - участвует в синтезе глутатиона – естественного антиоксиданта 3. Антихолестатический - участвует в сульфурировании токсичных желчных кислот 1 3 2 Опосредованный антихолестатический эффект за счет улучшения текучести мембран и сульфурирования токсичных ЖК Опосредованное антифибротическое действие Активен как антидепрессант В большинстве стран (кроме России, Германии и Италии) зарегистрирован как БАД Большинство клинических исследований при алкогольном поражении печени Единичные рандомизированные исследования - уровень доказательности С
3 МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ СИЛИМАРИНА 1. Антиоксидантный - является растительным антиоксидантом 2. Цитопротективный - стимулирует синтез структурных белков и фосфолипидов 3. Антитоксический - препятствует проникновению в гепатоциты некоторых ядов (амантадин) 2 1 Преимущественный механизм действия - антиоксидантный Опосредованное антифибротическое действие Блокирует некоторые гепатотоксичные яды – единственный антидот к яду бледной поганки Крупных исследований не проводилось - уровень доказательности D
Медвежья желчь в медицине • На основе медвежьей желчи многие поколения врачей изготавливали препараты и лекарства, полезные для здоровья человека • В тибетской, китайской, корейской, старославянской медицине медвежья желчь применялась для лечения желтухи, дизентерии, болезней печени ( в том числе цирроза), болезней глаз и для остановки внутреннего кровотечения В корейской медицине считается, что Ундан (медвежья желчь): • • успокаивает боли, сопровождающие заболевание ЖП или ЖКБ, способствует выделению желчи нормализует излишнюю кислотность желудочного сока помогает усвоению жиров нейтрализует яды обладает противовоспалительными свойствами лечит хронический понос и геморрой выводит паразитов (аскариды, острицы, власоглав, лямблии, опистархи, эхинококки и др. ) улучшает липидный обмен, растворяет холестериновые бляшки
Урсофальк • Самое ценное в составе медвежьей желчи - урсодезоксихолиевая кислота (УДХК) • УДХК - одно из лучших средств лечения заболеваний желудочно- кишечного тракта • Учеными Германии на основе синтезированной УДХК разработан препарат Урсофальк Доза УДХК при беременности – 15 мг/кг в сутки; продолжительность – 3 недели Эффект: - смягчение зуда - улучшение/нормализация б/х показателей - безопасность для матери и плода Однократно на ночь!
МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ УДХК 1 1. 2 2. 3. 4 3 4. Цитопротективный - вытеснение гидрофобных токсичных желчных кислот, разрушающих клеточные мембраны Холеретический - усиливает синтез и активное выделение из гепатоцита желчных кислот Иммуномодулирующий - торможение экспрессии на мембранах HLA и ингибирование выброса провоспалительных цитокинов Антиапоптический - торможение выхода цитохрома С из митохондрий и запуска каскада каспаз
Фармакологические эффекты препарата УРСОФАЛЬК®
УДХК (Урсофальк) • Преимущественный механизм действия – вытеснение из клетки и из желчных протоков гидрофобных желчных кислот (действующик на мембраны как детергент) • Обладает дополнительными прямыми антиапоптическим и противовоспалительным эффектами • Опосредованное антифибротическое действие • Ряд крупных исследований подтвердил эффективность при ПБЦ (доказательность А), ПСХ, холестазе беременных муковисцидозе, ХВГ (доказательность В) • Дополнительный механизм– нормализация обмена холестерина (за счет увеличения синтеза ЖК)
Клинические эффекты препарата УРСОФАЛЬК®
Спектр лекарственных эффектов различных гепатопротекторов • Только УДХК (Урсофальк) обладает таким широким спектром механизмов действия
Гепатопротекторы и доказательная медицина Эссенц. ФЛ Адеметионин УДХК УРСОФАЛЬК Растит. препараты Доказательная база эффективности нет С** В* нет Возможность длительного / пожизненного приема нет да нет Сочетание различных гепатопротективных эффектов нет да Не изучено Снижение уровня холестерина нет нет да нет Не изучено Влияние на ЦНС *В – доказано РКИ со строгим дизайном, в т. ч. плацебо-контролируемыми *С – доказано РКИ с нестрогим дизайном, или неконтролируемыми исследованиями
Большие холестазы как референтная точка для применения УДХК • Только УДХК (Урсофальк) является «золотым стандартом» лечения: - первичного билиарного цирроза - первичного склерозирующего холангита - поражения печени при муковисцидозе • Урсофальк даже при столь тяжелом поражении обеспечивает не только клинико-лабораторное улучшение, но и - замедление прогрессирования по данным гистологии - отсрочку в необходимости транспалнтации печени - увеличение продолжительности жизни • Ни один другой гепатопротективный препарат не продемонстрировал эффективности при этих заболеваниях
Возможности комбинирования различных гепатопротекторов УРСОФАЛЬК® (УДХК) -Устранение токсического действия гидрофобных ЖК -Блокада апоптоза -Иммуномодуляция + Фосфолипиды или s-аденозилметионин или Силимарин -Антиоксидантный эффект -Стабилизация мембран Усиление терапевтического эффекта за счет разных механизмов действия
Заключение • Большинство гепатопротекторов преимущественно действуют как антиоксиданты • УДХК имеет 4 различных прямых гепатопротективных механизмов действия • Только УДХК обладает ПРЯМЫМ холеретическим действием • Только УДКХ ПРЯМО влияет на активность воспаления и подавляет процесс апоптоза • Различия в «точках приложения» на клетку УДХК и других гепатопротекторов позволяют использовать УРСОФАЛЬК® в комбинации с ними
• Средство выбора для лечения ХБ - урсодеоксихолевая кислота (УДХК, урсофальк) ХОЛЕСТЕРИН первичные желчные кислоты (в печени) Хенодезоксихолевая кислота Холевая кислота (3α 7α) (3α 7β 12α) вторичные желчные кислоты (в кишке) Литохолевая кислота (3α) 7 -кетохолевая кислота (3α 7 кето) Дезоксихолевая кислота (3α 12α) третичные желчные кислоты (в кишке и печени) Сульфолитохолевая Урсодезоксихолевая (сульфонированная 3α) кислота (3α 7β) • до 5% от общего пула ЖК • нетоксична Схема образования желчных кислот у человека
Фармакологические эффекты препарата УРСОФАЛЬК® Усиление холереза Иммуномодулирующий эффект Литолитический эффект УДХК Урсофальк® Антиапоптический эффект Антифибротический эффект Гипохолестеринемический эффект Цитопротективный эффект
Прием УРСОФАЛЬКА для профилактики образования камней • БИЛИАРНЫЙ СЛАДЖ: - беременность - быстрая потеря массы тела, голодание, парентеральное питание - использование некоторых лекарственных препаратов: октреотид, антибиотики, наркотические анальгетики и др. - трансплантация костного мозга ДОЗА 8 -10 мг/кг в сутки • Гипомоторная дискинезия желчного пузыря ДОЗА 8 -10 мг/кг в сутки • Постхолецистэктомический синдром ДОЗА 8 -10 мг/кг в сутки • Холестероз желчного пузыря (в т. ч. и полиповидный) ДОЗА 10 -15 мг/кг в сутки • Длительность лечения – от 3 месяцев
Примерные дозировки Урсофалька у взрослых и детей для литолиза
Синдром запора у беременных Запор – урежение актов дефекации до 2 или менее раз в неделю с выделением твердых фекальных масс, часто сопровождается ощущением напряжения и дискомфорта 114
Причины запоров I. Особенности питания (дефицит клетчатки и жидкости) II. Неврологические заболевания – болезнь Гиршпрунга – автономная нейропатия – болезнь Паркинсона – повреждения спинного мозга III. Эндокринные заболевания – сахарный диабет – гипотиреоз IV. Психические заболевания – депрессия
Причины запоров (продолжение) V. Патология со стороны ЖКТ – спру – СРК – дивертикулярная болезнь – геморрой – заболевания аноректальной зоны (фиссулы, стриктулы) VI. Побочные эффекты лекарственных препаратов – опиоиды – антихолинергические средства – нейролептики – соли аллюминия – НПВП VII. Другие состояния – беременность – констипация, вызываемая замедлением транзита – расстройства дефекации (синдром опущения промежности, пролаж слизистой оболочки кишки)
Лечение запоров Раздражающего действия Диета Увеличивающие объем содержимого кишечника Слабительные средства Способствующие размягчению каловых масс Осмотического действия Слабоабсорбируемые ди- и олигосахариды
Лекарственный препарат уникальных по составу пищевых волокон - Мукофальк (оболочка семян подорожника овального) • Гидрофильные волокна из наружной оболочки семян Подорожника блошного (Plantago ovata, psyllium) 118
Мукофальк (псиллиум): разнообразные терапевтические эффекты 120
Мукофальк: слабительное действие* • Помимо увеличения объема стула в результате осмотического действия оболочка семян подорожника оказывает размягчающее и смазывающее действие • По сравнению с другими пищевыми волокнами, которые практически полностью метаболизируются в кишечнике, гель-формирующая фракция псилиума оказывает смазывающее действие на содержимое кишечника, что облегчает пропульсию кишечного содержимого и вносит вклад в слабительное действие * An unfermented gel component of psyllium seed husk promotes laxation as a lubricant in humans. Judith A Marlett, Theresa M Kajs, and Milton H Fischer Am J Clin Nutr 2000; 72: 784– 9 • action 121
Стимулирует рост бифидо- и лактобактерий Адсорбирует токсические субстанции 122
123
124
адсорбируют излишки воды и токсические вещества цитопротекция и противовоспалительное действия 125
Противовоспалительное действие Мукофалька при геморрое* Количество эпизодов кровоточивости Мукофальк эффективно уменьшает кровоточивость и объем геморроидальных узлов • 55 б-ых с внутренним кровоточащим геморроем • Выполнялась эндоскопия • Пациенты получали 10 грамм псиллиума в день • До лечения контактное кровотечение наблюдалось у 5 из 22 пациентов, после лечения – не возникало; • в контрольной группе различий не было • Perez-Miranda M et al. Effect of fiber supplements on internal bleeding hemorrhoids. Hepatogastroenterology. 1996, Nov- Dec; 43(12): 1504 -7 126
Механизм антигиперлипидемического действия Мукофалька (Plantago ovata) • Адсорбция ХС и ЖК, выведение их с калом • Усиленный синтез ЖК из ХС • Изменение качественного состава ЖК: свободные ЖК связываются больше, чем конъюгаты, что приводит к снижению индекса литогенности • Изменения метаболической активности и популяционной численности родов микроорганизмов, принимающих участие в 7 альфа-дегидроксилировании ЖК 127
Влияние оболочки семян подорожника на уровень общего холестерина* (прием препарата 8 недель в средней дозе 10 г в сутки, изменения в %) • Снижение ОХС в среднем на 4% *, ***статистически достоверные различия по сравнению с плацебо: *P < 0. 05, **P < 0. 01, ***P < 0. 0001 * Anderson JW et al. Cholesterol-lowering effects of psyllium intake adjunctive to diet therapy in men and women with hypercholesterolemia: meta-analysis of 8 controlled trials. Am J Clin Nutr. 2000 128 Feb; 71(2): 472 -9
Влияние оболочки семян подорожника на уровень липопротеидов низкой плотности* (прием препарата 8 недель в средней дозе 10 г в сутки, изменения в %) • Снижение уровня ЛНП в среднем на 7% • Уровень ЛВП не изменялся *, ***статистически достоверные различия по сравнению с плацебо: *P < 0. 05, **P < 0. 01, ***P < 0. 0001 * Anderson JW et al. Cholesterol-lowering effects of psyllium intake adjunctive to diet therapy in men and women with hypercholesterolemia: meta-analysis of 8 controlled trials. Am J Clin Nutr. 2000 129 Feb; 71(2): 472 -9
Клиническая эффективность Мукофалька (Plantago ovata) при гиперхолестеринемии* ммоль/л Общий холестерин ммоль/л ЛНП недели • Мукофальк – 10 г в день, 8 недель • Снижение уровня общего холестерина на 14, 8% • Снижение уровня ЛНП на 20, 2% *Anderson JW et al. Cholesterol-lowering effects of psyllium hydrophilic mucilloid for hypercholesterolemic men. Arch Intern Med. 1988 Feb; 148(2): 292 -6 130
Эффективность различных антигиперлипидемических препаратов* Антигиперлипидемические препараты ЛНП % Триглицериды % ЛВП % Статины ↓ 18 -55 ↓ 7 -30 ↑ 5 -15 Никотиновая кислота ↓ 5 -25 ↓ 20 -50 ↑ 15 -35 Фибраты ↓ 5 -20 ↓ 20 -50 ↑ 10 -20 Секвестранты желчных кислот ↓ 17 -30 ↓ 0 -5 ↑ 3 -5 Рыбий жир ↓ 0 -5 ↓ 20 -50 ↑ 0 -5 Фитостеролы ↓ 10 -15 ↓ 0 -5 ↑ 0 -5 Псилиум (Plantago ovata) ↓ 10 -15 ↓ 0 -5 ↑ 0 -5 * Bays H, Stein EA. Pharmacotherapy for dyslipidaemia - current therapies and future agents. Expert 131 Opin Pharmacother. 2003 Nov; 4(11): 1901 -38.
Эффективность различных пищевых волокон в снижении уровня холестерина в сыворотке крови и печени* Пищевые волокна Псиллиум (Мукофальк®) Пектин Снижение уровня холестерина в крови холестерина в печени (%) – 34 – 53 – 18 – 25 Соевые волокна – 11 – 19 Овсяные отруби – 7 – 19 Кукурузные отруби – 5 – 9 Пшеничные отруби +7 – 2 Рисовые отруби +9 +16 Мукофальк (псиллиум) обладает наибольшей эффективностью среди пищевых волокон в отношении снижения уровня как сывороточного холестерина, так и холестерина печени * Anderson, J. W. , Jones, A. E. , Riddell-Mason, S. Ten different dietary fibers have significantly different effects on serum 132 and liver lipids of cholesterol-fed rats. J. Nutr. 124: 78– 83, 1994
МУКОФАЛЬК: режимы дозирования Показание Доза, длительность курса Слабительное действие 3 -6 пакетиков ежедневно, один месяц и более (для лечения хронического запора) Дивертикулярная болезнь 2 -4 пакетика ежедневно, постоянно Антидиарейное действие (антитоксическое) 1 -3 пакетика до нормализации стула, далее в пребиотической дозе Антигиперлипидемическое действие 3 пакетика ежедневно, одновременно с пищей, постоянно Пребиотическое действие 1 пакетик ежедневно, один месяц и более В качестве элемента сбалансированной диеты (гарантированная доза пищевых волокон) 2 -3 пакетика ежедневно, постоянно 133
134
Препараты Доктор Фальк Фарма при беременности • Урсофальк предотвращает образование камней при заболеваниях желчных путей • Урсофальк – альтернатива хирургической операции при ЖКБ • Мукофальк – нормализация микрофлоры и моторики кишечника • Мукофальк – безопасное снижение холестерина
Скачать презентацию НЕКОТОРЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖКТ и их ЛЕЧЕНИЕ Профессор Л
21_KhOLESTAZ.ppt