Нейрохирургический центр Дорожная клиническая больница г Новосибирск ДИАГНОСТИКА

Нейрохирургический центр Дорожная клиническая больница г. Новосибирск ДИАГНОСТИКА И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА А. Л. Кривошапкин, В. В. Каныгин П. А. Сёмин, , Е. Г. Мелиди

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА Ежегодная встречаемость первичных внутричерепных опухолей 5 -15. 8/100, 000. n n 5 -10% всех опухолей во всех возрастных группах и 20% всех злокачественных образований у детей.

СИСТЕМЫ КЛАССИФИКАЦИЙ ОПУХОЛЕЙ ЦНС Bailey&Cushing (1926) – Онтогенетическая классификация, в которой клетки опухолей сравниваются с клетками периодов развития ЦНС.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЦНС (Greenberg, 1997) I. ЭЛЕМЕНТЫ, НОРМАЛЬНО ПРИСУТСТВУЮЩИЕ В ЦНС Производные нейрональной трубки А. Глиальные клетки 1. Астроциты - Астрацитома: а) фибриллярная, б)пилоцитическая - Анапластическая астрацитома - Мультиформная глиобластома 2. Олигодендроциты: олигодендроглиома 3. Эпендимоциты: а) эпендимома, б) хориойд плексус папиллома, в) хориойд плексус карцинома, г) коллойдные кисты

Б. Нейроны 1. Медуллобластома (ПНЭТ) 2. Ганглионеврома 3. Ганглиома В. Пинеалоциты 1. Пинеоцитома 2. Пинеобластома Производные нейронального гребня А. Шванновские клетки 1. Шваннома (акустическая, вестибулярная неврома) 2. Нейрофиброма Б. Арахноидальные клетки: Менингиома В. Меланоциты: Первичные меланомы

Другие клетки А. Соединительная ткань: Первичные церебральные саркомы (редко) Б. Ретикулоэндотелиальные клетки (микроглия): Первичные ЦНС лимфомы (микроглиомы) В. Сосудистые клетки: Гемангиобластома Г. Гломус клетки: Параганглиомы Д. Аденогипофизагные клетки: Гипофизарные аденомы II. Интракраниальные и интраспинальные эмбриональные остатки 1. Эктодермальные производные А. Краниофарингиомы Б. Дермойдные кисты Б. Эпидермойдные кисты (холестеатомы) 2. Нотохорда: Хордома 3. Адипозные клетки: Липомы 4. Зародышевые клетки: Герминомы 5. Все три слоя зародышевых клеток: Тератомы

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕЙРОЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ Более 50% всех внутричерепных опухолей - глиомы

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ВОЗ 2000 ГЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ n Диффузная астроцитома А. Фибриллярная Б. Протоплазматическая В. Гемистоцитическая n Анаппластическая астроцитома n Глиобластома А. De novo Б. Вторичная

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ВОЗ 2000 n Олигодендроглиома n Анапластическая олигодендроглиома n Олигодендробластома n Эпендимома А. Папиллярная Б. Анапластическая эпендимома В. Миксоиднопапиллярная эпендимома

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ВОЗ 2000 n Медуллоэпителиома n Нейробластома n ПНЭДО n Медуллобластома А. Десмопластическая медуллобластома Б. Медулломиобластома В. Меланотическая НЭДО

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ВОЗ 2000 НЕЙРОНАЛЬНЫЕ И НЕЙРОГЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ n Ганглионеврома n Ганглиома n Ганглионейробластома n Ганглионейроматоз n Нейроцитома n Спонгионейробластома n Нейроэпителиома n Ольфакторная нейрогенная опухоль n Другие

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ВОЗ 2000 ОПУХОЛИ НЕОПРЕДЕЛЕННОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ n Астробластома n Полярная спонгиобластома n Глиоматоз мозга

ГРАДАЦИИ АСТРОЦИТОМ Система Керногана (1949) – 4 градации WHO и NBTSG – 3 градации Характеристика Астроцитома (I) Анапластическая астроцитома (II) Глиобластома мультиформная (III) Гиперцеллюля рность Легкая Умеренновыраженная Плеоморфизм Легкая Умеренновыраженная Сосудистая пролиферация Нет Возможна Обычно Некрозы Нет Требуется

СИСТЕМА DAUMAS – DUPORT (1988) КРИТЕРИИ n Клеточная атипия: гиперхроматазия и/или очевидные изменения в размере и форме n Митозы: независимо нормальной или ненормальной конфигурации n Эндотелиальная пролиферация : сосудистая пластинка окружена сгрудившимися эндотелиальными клетками (вместо одинарного слоя) n Некроз: только когда бесспорно присутствует; не включает только феномен псевдополисада

ПРИБЛИЗИТЕЛЬНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ С ГЛИОМАМИ ГРАДАЦИЯ СРЕДНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ (лет) 1 8 – 10 2 7 – 8 3 2 4 < 1

ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ РАЗНОВИДНОСТИ ГЛИОБЛАСТОМ ФОРМА СРЕДНЯЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ (МЕСЯЦЫ) ИЗОМОРФНОКЛЕТОЧНАЯ 9. 3 ПОЛИМОРФНОКЛЕТОЧНАЯ 14. 7 ГЕМИСТОЦИТАРНАЯ 19. 5

Ограничения классификации глиом ВОЗ n 1. Субъективность критериев n 2. Неточность терминологии при количественной характеристики критериев n 3. Неточность характеристики преобладающего клеточного типа

Диагностические разногласия между нейропатологами госпиталей США Астроцитома - 43% n Анапластическая астроцитома -64% n Глиобластома - 38% n (Mittler et al. , 1996)

Тип роста опухоли (Dаumas – Duport) «Солидная опухолевая ткань» (образована исключительно опухолевыми клетками. Микроангиогенез) n Изолированные опухолевые клетки (Окружающая паренхима интактна. Нет микроангиогенеза) n

МИКРОАНГИОГЕНЕЗ «Захват контраста» тесно связаны с микроангиогенезом n КТ и МРТ с контрастирование- эквивалент микроскопического иследования n

Классификация госпиталя св. Анны n n n Олигодендроглиома (олигоастроцитома) низкой степени злокачественности (степени А). Медиана выживаемости 11(9. 5)лет Олигодендроглиома (олигоастроцитома) анапластическая, злокачественная (степени В). Медиана выживаемости 3. 5(2. 5)лет Глиобластома. Медиана выживаемости 6 мес.

Длительность жизни при различных глиомах Ретроспективный пересмотр препаратов с DS: «Глиобластома» по критериям госпиталя св. Анны подтвердил его только в 61% случаев. Продолжительность жизни – до 1 года (медиана -6 мес). n В 39% DS изменен на олигоастроцитомы В (медиана -2. 5 года) и злокачественные глионевральные опухоли (медиана 12. 5 мес). (Dаumas – Duport et al, 2000) n

Олигодендроглиома. Степень А Неконтрастирующаяся глиома на КТ и МРТ, кальцификаты n Преимущественно в возрасте до 45 лет n Отсутствие гиперплазии эндотелия n Изолированные опухолевые клетки с характерными ядрами в виде «бутона» (нагромождение хроматина) n

Олигодендроглиома (олигоастроцитома) степени A

РКТ, МРТ олигодендроглиомы степени A

Олигодендроглиома. Степень B Контрастирующаяся глиома на КТ и МРТ (мультицентрическое тлт мульнодулярное) n Преимущественно в возрасте до 45 лет n Гиперплазии эндотелия n Компоненты опухолевой ткани в виде «пчелиных сот» , характерные ядра изолированных опухолевых клеток n

Олигодендроглиома (олигоастроцитома) степени B

МРТ Олигоастроцитома степени В

Глиобластома n n Контрастирующаяся глиома на КТ и МРТ (кольцевидное, окружено отеком в виде «пальцев перчатки» ) Преимущественно в возрасте старше 45 лет (90%), средний возраст 60 лет Исключительно астроцитарная дифференцировка ( не по олигодендроглиальному типу) Маркировка на нейрофиламентарный протеин (NF) отрицательна

Глиобластома

Злокачественная глионейрональная опухоль n n n Контрастирующаяся глиома на КТ и МРТ Преимущественно молодой возраст Значительный гистологический полиморфизм Иммуногистохимия: положительная маркировка на нейрофиламентарный протеин и синаптофизин (непостоянно) После радикального удаления нехарактерен местный рецидив, часты метастазы

Злокачественная глионейрональная опухоль

Ганглиома

Ганглиома n n n n Контрастирующаяся глиома на КТ и МРТ Часто кистозный компонент Нет паратуморозного отека Преимущественно молодой возраст Гистологически определение «зернистых тел» и/или лимфоцитарной инфильтрации Локализация – лимбические структуры Радикальное удаление- благоприятный прогноз

Пилоцитическая астроцитома n n n Контрастирующаяся глиома на КТ и МРТ Часто кистозный компонент Преимущественно молодой возраст Гистологически состоит из «солидной опухолевой ткани» , высоко ангиогенна Локализация – преимущественно з. ч. я. Радикальное удаление- благоприятный прогноз

Пилоцитома

Нейроэпителиальные дизэмбриопластические опухоли: Ненакапливающая контраст глиома на МРТ , КТ. Кортикальное расположение опухоли, отсутствие масс-эффекта n Возраст до 20 лет n Парциальные эпиприпадки, отсутствие неврологического дефицита n Гистологически напоминают все типы глиом, наиболее часто – олигоастроцитому n Благоприятный прогноз после радикального удаления n

Нейроэпителиальная дизэмбриопластическая опухоль

Современный диагностический подход: Цель гистологического исследования - не «разгадать» природу опухоли, а подтвердить или опровергнуть диагностическую гипотезу, основанную на данных клиники и НРД

ЗНАЧИМЫЕ МОЛЕКУЛЯРНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИЯ РЭФР СОКРАЩЕНИЕ СРОКА ВЫЖИВАЕМОСТИ ЭКСПРЕССИЯ p 21 и АИ УВЕЛИЧЕНИЕ СРОКА ВЫЖИВАЕМОСТИ ЭКСПРЕССИЯ ОНКОБЕЛКА p 53 УВЕЛИЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ ЭКСПРЕССИЯ ОНКОБЕЛКОВ bcl-2, p 21 ras УМЕНЬШАЕТ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ

Иммуногистохимия и молекулярная биология

ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА n ХИРУРГИЯ n АДЬЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ n Для каждого вида опухоли свои показания, хирургические подходы и исходы. n Для инфильтрирующих глиом хирургия не является в значительном большинстве случаев исцеляющей.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ n Однако хирургия является основным методом лечения глиом при: 1. Кистозных астроцитомах мозжечка у детей 2. Супратенториальных пилоцитических астроцитомах 3. Больших или кистозных опухолях, угрожающих вклинением 4. Блокаде ликворных путей 5. Может помочь в контроле припадков n Циторедуктивная хирургия при злокачественных глиомах?

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ ХИРУРГИИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМАХ n n n Установка гистологического диагноза Достижение временного облегчения за счет декомпрессии опухоли Усиление эффекта дальнейшей адъювантной терапии Удаление клеток устойчивых к адъювантной терапии Уменьшение массы ткани, в которую должны проникать терапевтические агенты МАКСИМАЛЬНОЕ УДАЛЕНИЕ ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ БЕЗ СОЗДАНИЯ НОВОГО НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО ДЕФИЦИТА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИИ ДОСТИГАЕТСЯ n Правильная укладка больного на операционном столе

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИИ ДОСТИГАЕТСЯ Предоперационное планирование и интраоперационная ориентация с использованием навигационной техники, ультразвуковой Диагностики и робототехники n

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТОМОГРАФИЧЕСКИХ ДАННЫХ В НЕЙРОХИРУРГИИ МРТ Нейронавигационная станция СКТ Local DICOM network

НЕЙРОНАВИГАЦИОННАЯ СТАНЦИЯ “Voyager SX” СКТ Marconi medical system & Z-Kat (USA) 2001 3 D модель МРТ

ИНТРАОПЕРАЦИОННЫЕ ЭТАПЫ НЕЙРОНАВИГАЦИИ 1 3 2 B

НЕЙРОСОНОГРАФИЧЕСКАЯ НАВИГАЦИЯ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИИ ДОСТИГАЕТСЯ n Использование хирургической оптики и микрохирургической техники.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИИ ДОСТИГАЕТСЯ n Использование ультразвукового аспиратора. n Применение аргонового плазмотрона для точечной «холодной» коагуляции и обработки стенок ложа опухоли после ее удаления.

ЭТАПЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИИ ДОСТИГАЕТСЯ n Использование современных гемостатических средств.

РАДИКАЛЬНОСТЬ ХИРУРГИИ И ОГРАНИЧЕНИЯ ЕЁ ВОЗМОЖНОСТЕЙ А. Метастазы меланомы в головной мозг Ø Перед операцией Ø Через 2 мес. после операции

B. Метастазы меланомы в головной мозг Реоперация: Нейронавигационный контроль Послеоперационный КТ- контроль

АДЬЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ВИД ЭФФЕКТИВНОСТЬ Лучевая терапия Увеличение продолжительности жизни при глиомах от 4 до 12 мес Радиохирургия ограниченная Борнейтронзахватная терапия ( BNCT ) эффективна (ограниченное число тсследований)

ИММУНОТЕРАПИЯ ВИД ЭФФЕКТИВНОСТЬ LAK-терапия Крайне низкая Цитокиновая терапия с IL-2 Субтерапевтическая (Отек мозга!) Дендритная терапия Эксперимент (1999) Первые клинические Испытания (2001)

ХИМИОТЕРАПИЯ ВИД ЭФФЕКТИВНОСТЬ Препараты нитрозомочевины Химиочувствительность 25 -34% Полихимиотерапия PCV 10%

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ ОПУХОЛЬ ВЫЖИВАЕМОСТЬ 1 ГОД ВЫЖИВАЕМОСТЬ 2 ГОДА АА 73 % 50 % ГБ 35 % 8 %

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ n 3 – 5. 5%* 5 ЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ § 5 ЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ В ОБЩЕЙ ОНКОЛОГИИ 60% * Н. Н. Трапезников и др. , 2000

СОВРЕМЕННАЯ МОНОХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Химиопрепарат ТЕМОДАЛ (ТЕМОЗОЛОМИД) В ЛЕЧЕНИИИ АНАПЛАСТИЧЕСКИХ АСТРОЦИТОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ БОЛЬНЫХ Общее количество 15 Пациенты Мужчины 10 Женщины 5 Средний возраст 40. 2 лет 49. 1. 5 лет 44. 7 лет Оперировано В целом в НХЦ Ранее Реоперировано в НХЦ 14 4 2 Радикально Парциально Биопсия 12 1 1 Объем операции Лучевая терапия Стандартная Химиолучевая терапия Полихимиотерапия (в анамнезе) 13 Локализация 1 1 Супратенториальная Субтенториальная Мультифокальный рост 13 1 2

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ Полный Терапевтический ответ НХЦ НИИ Бурденко Частичный и стабилизация НХЦ НИИ Общий ответ НХЦ Бурденко 20% 8% 47% 53% 67% (3) (7) НИИ Бурденко 61% Токсические реакции (потребовавшие корректировки дозы) 20% (3) Улучшение качества жизни 74% (11) (комплексная оценка)

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ n n n Максимальный срок наблюдения – 18 мес. Максимальное количество курсов – 12 Продолжают лечение - 5 пациентов Выживаемость (с момента начала химиотерапии) Без прогрессирования опухоли Общая - 6 мес. 3 мес. НХЦ НИИ им. Бурденко 86 % 75% 87% 6 мес. НХЦ 57% НИИ им. Бурденко 46% Выживаемость 6 мес. 12 мес. 16 мес. ( с момента начала комплексного лечения) 100% 93% 80%

АНАПЛАСТИЧЕСКАЯ АСТРОЦИТОМА Томографическая динамика (Больной Б. , 54 года) Перед операцией После операции После лучевой терапии После 6 курсов химиотерапии

АНАПЛАСТИЧЕСКАЯ АСТРОЦИТОМА Томографическая динамика (Больной Д. , 68 лет) Перед операцией После лучевой терапии После 6 курсов химиотерапии

АНАПЛАСТИЧЕСКАЯ АСТРОЦИТОМА Томографическая динамика (Больная А. , 65 лет) После лучевой терапии Перед операцией После 3 курсов химиотерапии

Химиопрепарат ТЕМОДАЛ (ТЕМОЗОЛОМИД) В ЛЕЧЕНИИ ГЛИОБЛАСТОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ Пациенты Мужчины 4 Женщины Общее количество 3 7 Средний возраст 46 лет 64. 5 лет 54 года Оперировано В целом в НХЦ Ранее Реоперировано в НХЦ 7 1 1 Объем операции Лучевая терапия Радикально Парциально 6 Стандартная 1 Химиолучевая терапия 1 Локализация 5 Супратенториальная Мультифокальный рост 6 1

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ Полный Терапевтический ответ НХЦ 33% (2) Частичный и стабилизация Общий ответ НХЦ НИИ Бурденко 33% 51% 66% 51% (2) Токсические реакции (потребовавшие корректировки дозы) Улучшение качества жизни (комплексная оценка) 33% (2) 66% (4)

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ § Максимальный срок наблюдения – 28 мес. § Продолжают лечение - 3 пациента § Без прогрессирования опухоли Выживаемость (с момента начала химиолучевой или химиотерапии) 3 мес. НХЦ 67% 25% Выживаемость ( с момента начала комплексного лечения) 6 мес. НИИ им. Бурденко 21% Общая - 6 мес. НИИ им. Бурденко НХЦ 67 % 60% 3 мес. 6 мес. 16 мес. 83% 67% 40%

МУЛЬТИФОРМНАЯ ГЛИОБЛАСТОМА Томографическая динамика (Больной Н. , 35 лет) После операции и лучевой терапии Перед операцией После 10 курсов химиотерапии

ПОЛИМОРФНОКЛЕТОЧНАЯ ГЛИОБЛАСТОМА (МУЛЬТИФОКАЛЬНЫЙ РОСТ) Томографическая динамика (Больная В. , 65 лет) Перед операцией После химиолучевой терапии

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!