Нейровирусные инфекции Герпесвирусы Определение n n Герпесвирусные

Нейровирусные инфекции Герпесвирусы

Определение n n Герпесвирусные инфекции вызываются вирусами, которые способны пожизненно персистировать в организме человека и вызывать разные клинические формы заболевания. Развитие заболевания возможно как в результате первичного заражения, так и в результате реактивации латентно протекающей инфекции.

Характеристика Herpesвирусов n Заболевание развивается как в форме первичной инфекции, так и вторичной (рецидив) n Персистенция вирусов проявляется в n Латенция вирусов – это стратегия способности избегать иммунного ответа или противостоять факторам иммунитета длительно поддерживать жизнеспособность возбудителя и обеспечивать передачу другому макроорганизму

Исторический факт n Слово «герпес» означает «красться» , «подкрадываться» (от греч. «herpo» ползти) – впервые применил историк античности Геродот, путешествуя по древней Греции и Риму – он наблюдал за больным и описал заболевание как везикулярные высыпания, сопровождаемые лихорадкой

Этиология герпесвирусов n n n Сем. Herpesviridae п/сем. Herpesvirinae альфа-, бета-, гаммагерпесвирусы Известны 8 типов вирусов группы Herpes

Этиология герпесвирусов n 1 и 2 типы Herpes- вирусов псемейство альфагерпесвирусов n Это один вид Herpes simplex (HSV) n ВПГ-1(HSV-1) вызывает лабиальный герпес, офтальмогерпес и генитальный герпес n ВПГ-2 (HSV-2) вызывает неонатальный герпес и генитальный герпес ВПГ-2 более часто, чем ВПГ-1, вызывает генитальный герпес, ВПГ-1 более часто, чем впг-2, вызывает оральный герпес

Герпесвирус (ВПГ-1)

Этиология герпесвирусов n 3 тип VaricellaHerpeszoster псемейство альфагерпесвирусов Вирус ветряной оспы поясывающего герпеса Вызывает ветряную оспу у детей, опоясывающий герпес у взрослых 4 тип Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, EBV) псемейство гаммагерпесвирусов n Вызывает инфекционный мононуклеоз, карциному носоглотки, лимфому Беркитта (Burkitt’ s lymphoma) n

Вирус Эпштейна-Барр

Этиология герпесвирусов 5 тип Вирус цитомегалии (ЦМВ, CMV) псемейство Бета-герпесвирусов Вызывает врожденное поражение ЦНС, ретинопатию, пневмонию n 6 тип (открыт в 1986). ВПГ-6 у детей вызывает появление розеол, развитие мононуклеозоподобного синдрома, у взрослых –синдрома хронической усталости 7 тип (открыт в 1990 г). ВПГ-7 ассоциируется с лимфопролиферативными процессами, рассеянным склерозом, синдромом хронической усталости n

Цитомегаловирус

Цитомегаловирус

Этиология герпесвирусов 8 тип (ВГ-8) n Ранее д-р Капоши описал карциному у лиц преклонного возраста. В 1995 г. ВГ-8 обнаружен в ткани карциномы Капоши у больных СПИДом n

Морфология Herpes-вирусов (на примере ВПГ 1 и ВПГ-2) n n Вирусы среднего или крупного размера (от120 до 300 нм в диаметре), обычно шаровидной формы Это ДНК-содержащие вирусы, покрытые оболочкой. Оболочка содержит 11 вирусных белков: гликопротеины g. B, g. C, g. D, g. E, g. G n n Тип симметрии капсида – кубический (икосаэдр, содержащий 162 капсомера) Между оболочкой и капсидом находится тегумент (волокнистое вещество)

Свойства герпесвирусов n n Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 на 50 % гомологичны ВПГ-1 и ВПГ-2 различаются по клиническим манифестациям, условиям культивирования и чувствительности к антивирусным препаратам Герпесвирусы чувствительны к: n кислотам, детергентам, растворителям, высушиванию

Эпидемиология n n n ВПГ обнаруживают в крови, слюне, слезной жидкости, влагалищном секрете, сперме, моче Источник инфекции – человек, инфицированный вирусом, независимо от того, протекает ли инфекция латентно или с манифестациями У взрослых лиц без проявления симптомов вирус выявляют в носоглотке

Герпесвирус (ВПГ)

Пути передачи герпесвирусов n Контактный (через посуду, игрушки, а n Половой (ИППП) ВПГ-2 > ВПГ-1 n также при поцелуях). Мать-плод а) интранатально – при прохождении плода по родовым путям (поражаются носоглотка, кожа, глаза), риск заражения – 40 % б) проникает в полость матки восходящим путем через цервикальный канал с последующим инфицированием последа и плода

Пути передачи герпесвирусов в) трансплацентарный, в период вирусемии у беременной женщины. До инфицирования плода поражаются все три оболочки плаценты, сосуды пуповины, что приводит к преждевременному прерыванию n беременности. Привычное невынашивание может быть связано с ВПГ, особенно уязвимым считается первый триместр

Пути передачи герпесвирусов n Воздушно-капельный (EBV - «болезнь поцелуя» , ВГ-6 и ВГ-7 –через слюну) Через консервированную кровь, трансплантаты, сперму (при искусственном оплодотворении) n

Геном герпесвирусов (на примере ВПГ-1 и ВПГ-2) на 50 % гомологичны n Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 n Структура генома – 4 изомера: 2 нуклеотида, расположенные в специфической последовательности (UL – длинная последовательность) и 2 нуклеотида, расположенные в инвертированной последовательности (Us – короткая последовательность) n n Эти два компонента могут меняться местами относительно друга Всего ДНК содержит около 90 генов

ДНК герпесвирусов специфическая и инвертированная последовательности

Репродукция ВПГ n n n 1 этап. Контакт с клеткой и прикрепление вируса. Этому процессу способствует медиатор внедрения вируса HVEM (это комплекс рецепторов) 2 этап. Слияние мембран (g. D взаимодействует с корецептором, происходит реаранжировка белков на поверхности оболочки вируса). Образуется пора. 3 этап - через пору в клетку проникают капсид с белками тегумента.

Репродукция ВПГ n n Нуклеокапсид соединяется с комплексом белков ядерной поры, через которую ДНК вируса проникает в ядро, оставаляя капсид в цитоплазме Скорость синтеза белка клетки резко снижается и начинает преобладать синтез вирусных белков Происходит транскрипция вирусных генов – альфа, бета, гамма , а белок тегумента подавляет трансляцию клеточных белков Белок ICPO (infection cell protein) инициирует экспрессию вирусных белков и инактивирует белки клетки

Вирион

Репликация ВПГ n n Сборка вируса происходит в ядре UL 19 связывается с поддерживающими пептидами, которые транспортируются из цитоплазмы, присоединяются UL 18, UL 38 и образуется прокапсид. Поддерживающие белки деградируют, капсид становится зрелым и наполняется вирусной ДНК может пожизненно оставаться в геноме клеток в неактивном состоянии (интегративная инфекция) Вирусный геном существует в функционирующей клетке (латенция)

Латентная инфекция n n Herpes –вирус может персистировать, при этом нейроны служат своеобразным депо латентно существующего вируса. Персистирующая форма известна как латентная инфекция(latent infection) В течение латентной инфекции клетки Herpesvirus экспрессирует ассоциирующий с латенцией транскрипт РНК - Latency Associated Transcript (LAT) RNA. LAT способен регулировать клеточный геном и препятствовать механизмам апопотоза – запрограммированной клеточной гибели LAT сохраняет депо вируса, что допускает развитие рецидива инфекции

Патогенез n n n Входные ворота для ВПГ – кожные покровы, слизистые оболочки. Вирус адсорбируется на клетках эпителия и здесь, в клетках эпидермиса, происходит репликация вируса, при этом клетка погибает. В зоне поражения – очаг воспаления, миграция лимфоцитов, макрофагов, секреция медиаторов, сосудистые реакции n Клинически это проявляется известными симптомами: чувство жжения, гиперемия, образование везикул и папул.

Патогенез (продолжение) n n Потомство вируса через лимфатические сосуды попадает в кровь. В результате вирус циркулирует на поверхности лимфоцитов и тромбоцитов, большую часть несут эритроциты Вирус изменяет функциональную активность этих клеток, может вызвать также изменения хромосомного аппарата лимфоцитов Вирусемия – важное звено патогенеза герпетической инфекции Вирус транспортируется в разные органы и ткани, но особый тропизм проявляет к клеткам нервных ганглиев. В ганглиях и окружающих тканях происходит репликация вируса.

Патогенез (продолжение) n n Затем по афферентным путям – чувствительным нервным окончаниям вирус распространяется и приводит к диссеминированной кожной инфекции. При иммунном ответе вирус элиминируется из органов и тканей, но пожизненно сохраняется в латентном состоянии - в межпозвонковых сенсорных ганглиях В таких нервных ганглиях, как ганглии тройничного нерва и крестцовые прикорневые ганглии, вирус длительно сохраняется, но при действии ряда факторов – облучение, травмы, иммуносупрессия – начинается активация вируса. Периоды рецидивов сменяются ремиссией

Лабораторная диагностика n n В острой фазе исследуют клинический материал: соскоб из везикул, слюну при наличии высыпаний в полости рта, кровь при генерализованной сыпи, ликвор при энцефалите и менингоэнцефалите Методы: иммунофлюоресценция, ИФА, культуральный с выявлением вируса в 12 -дневных эмбрионах, молекулярно-генетические (ДНКгибридизация) Определяют уровни продукции интерферона Исследуют отпечатки из соскобов, мазки, гигантские клетки с эозинофильными включениями

Подходы к лечению Этиотропная терапия: терапия Аномальные нуклеозиды: Ацикловир, Валцикловир, Фоскарнет, Ганцикловир, Рибавирин n Интерфероны IFN - альфа, IFN – бета n Растительные адоптогены Элеутеракокк, левзея манжурская, Препараты фитотерапии

Клинические формы Ветряная оспа/опоясывающий герпес Это инфекционные болезни, вызываемые одним и тем же вирусом n Ветряная оспа –высококонтагиозное заболевание детей, при котором вирус накапливается в задних корешках спинного мозга и спинномозговых ганглиях до реактивации. n Тропизм к клеткам шиповидного слоя кожи, которые подвергаются дистрофии и гибели. Это сопровождается образованием полости с серозным экссудатом n Появляется характерная сыпь

Ветряная оспа n n n n Инкубационный период 10 -21 день Риск заражения – до отпадения корочек Пути передачи инфекции – -Воздушно-капельный, -Вертикальный Контактный (игрушки) Карантин -21 день. Иммунитет к ветряной оспе -пожизненный Профилактика – вакцина Лечение: специфический иммуноглобулин

Опоясывающий герпес n n После перенесенной ветряной оспы Varicella – следует латенция и возможная реактивация вируса. H. zoster характерен для лиц среднего и пожилого возраста: везикулярная сыпь и боли по ходу ветвей пораженного чувствительного нерва

Vesiculobullous eruption Herpetic Whitlow (HSV 1)

Ассоциация вируса простого герпеса и ВИЧ

Инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр(EBV) n n n Инфекционный мононуклеоз проявляется лихорадкой, ангиной, полиаденитом, увеличением печени и селезенки, а также мононуклеарной реакцией крови. Триада- лимфаденопатия, тонзиллит, к 4 -5 дню появляются атипичные мононуклеары После попадания на слизистые оболочки ВДП вирус гематогенно или лимфогенно распространяется, поражая лимфоидную ткань, что сопровождается появлением атипичных мононуклеаров

EBV-инфекции n n n Инфекционный мононуклеоз поражает детей и подростков. К трем годам жизни до 20 -70% детей становятся носителями вируса. Вирус выделяется со слюной в продромальный период, разгар заболевания и в течение 6 мес реконвалесценции EBV- это лимфотропный вирус После проникновения в эпителий слизистой оболочки ротоглотки вирус способен инфицировать В- и Тлимфоциты, NK-клетки, а также макрофаги, нейтрофилы, эндотелий. Вирус встраивается в геном клеток-мишеней и вызывает дефекты хромосом

EBV-инфекция лимфома Беркитта n n n Заболевания (лимфома, карцинома носоглотки) встречаются в Африке, а также в Латинской Америке, Индии. Как показало исследование, «лимфоидный пояс» территориально совпадает с зоной малярии, распространяемой комарами и москитами. Беркитт предположил, что путь распространения вируса- трансмиссивный Эпштейн и Барр с помощью электронной микроскопии выявили вирус в пораженной лимфоидной ткани

Цитомегаловирусная инфекция n n CMV –инфекция характеризуется поражением слюнных желез, систем органов и образованием гигантских клеток «совиный глаз» , выявляемых при анализе слюны, осадка мочи, ликвора, грудного молока. Пути передачи инфекции: - трансплацентарный (обычно на 3 -4 мес беременности), - контактный (слезы, слюна) - половой

Цитомегаловирусная инфекция n n Дети инфицируются внутриутробно, при рождении, через грудное молоко. У новорожденных частые проявления – тромбоцитопеническая пурпура (76%), желтуха (67 %), гепатоспленомегалия (50%), микроцефалия, судороги. Факторы риска: недоношенность, низкая масса тела

ЦМВ n n ЦМВ синтезирует белок, гомологичный HLA -1, связывающий бета-2 -микроглобулин При образовании этого комплекса подавляется нейтрализация вируса антителами – это поддерживает вирусную персистенцию

ЦМВ

ЦМВ

HSV in situ hybridization

Стратегия Herpes- вирусного генома – уклонение от действия факторов иммунитета • ЛАТЕНЦИЯ • Подавление системы интерферона: нарушение активности протеинкиназы или 2’ 5’ – олигоаденилатсинтетазы • Синтез гомологичных цитокинов vi. L -10, vi. L-6

ВГ-6 n n У детей инфекция проявляетс в форме мононуклеозного синдрома HV 6 инфицирует Т-лимфоциты, а также моноциты и макрофаги с подавлением их функциональной активности. Развивается вторичный иммунодефицит

Детская инфекция?

Возбудители нейровирусных инфекций n Вирус клещевого энцефалита

Классификация Сем : Flaviviridae Род : Flavivirus Вид : Tick-borne encephalitis virus (a) European subtype (Tick vector: Ixodes ricinus) (b) Far Eastern subtype or Russian Spring-Summer encephalitis (RSSE) (Tick vector: Ixodes persulcatus)

Вирус клещевого энцефалита

Возбудители нейровирусных инфекций

Rubella n n Cем. Род Togaviridae Rubivirus

Краснуха

Краснуха

Спасибо за внимание