НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА Средства влияющие на центральную нервную систему

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА Средства, влияющие на центральную нервную систему Средства, влияющие на периферическую иннервацию 1. a) b) Ø Ø 2. Средства, влияющие на афферентную иннервацию Средства, стимулирующие афферентную иннервацию (вещества рефлекторного действия) Средства, угнетающие афферентную иннервацию местные анестетики вяжущие, адсорбирующие, обволакивающие средства Средства, влияющие на эфферентную иннервацию

Возможная локализация действия веществ, влияющих на периферическую иннервацию Нейрон чувствительного ганглия ЦНС Эфферентная (вегетативная) иннервация Вставочный нейрон Нейрон вегетативного ганглия Местноанестезирующие средства Специфический рецептор Афферентная (чувствительная) иннервация Средства, влияющие на эфферентную иннервацию Чувствительный нейрон _ Средства, стимулирующие чувствительную иннервацию (вещества рефлекторного действия) _ Чувствительное нервное окончание + Рефлексогенная зона Эффекторный (исполнительный) орган

ЭФФЕРЕНТНАЯ ИННЕРВАЦИЯ ВЕГЕТАТИВНАЯ ДВИГАТЕЛЬНАЯ (СОМАТИЧЕСКАЯ) СИМПАТИЧЕСКАЯ ПАРАСИМАТИЧЕСКАЯ

СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ парасимпатическая иннервация Ц симпатическая Н С иннервация двигательная иннервация Хромафинная клетка надпочечника АДР Клетки эффекторного органа НА Клетка скелетной мышцы

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СИМПАТИЧЕСКОЙ ИННЕРВАЦИИ • МИДРИАЗ (вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки) • ПОВЫШЕНИЕ АВТОМАТИЗМА всех отделов сердца: Ш ПОВЫШЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЕ (вследствие увеличения автоматизма синусового узла) Ш ПОВЫШЕНИЕ АВТОМАТИЗМА АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОГО УЗЛА Ш ПОВЫШЕНИЕ АВТОМАТИЗМА ВОЛОКОН ПУРКИНЬЕ • ОБЛЕГЧЕНИЕ АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ПРОВОДИМОСТИ • ПОВЫШЕНИЕ СИЛЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ • СУЖЕНИЕ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ (вследствие сокращения гладких мышц кровеносных сосудов) • ПОВЫШЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ (вследствие увеличения сердечного выброса и сужения кровеносных сосудов)

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЙ ИННЕРВАЦИИ • МИОЗ (вследствие сокращения круговой мышцы радужной оболочки) • СПАЗМ АККОМОДАЦИИ – глаз устанавливается на ближнюю точку видения ( вследствие сокращения ресничной мышцы) • ПОВЫШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ЭКЗОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ • СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ (вследствие снижения автоматизма синусового узла) • ЗАМЕДЛЕНИЕ АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ПРОВОДИМОСТИ • ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА И МОТОРИКИ ГЛАДКИХ МЫШЦ: Ø сужение бронхов Ø повышение тонуса и моторики гладких мышц желудочно-кишечного тракта (сфинктеры расслабляются) Ø повышение тонуса гладких мышц мочевого пузыря

Локализация холинергических и адренергических синапсов в системе эфферентной иннервации Холинергические синапсы (медиатор – ацетилхолин): 1. Нейроэффекторные парасимпатические 2. Ганглионарные парасимпатические 3. Ганглионарные симпатические 4. Синапсы, образованные окончаниями, холинергических нейронов и хромафинными клетками надпочечников 5. Нервно-мышечные Адренергические синапсы (медиатор – норадреналин): 1. Нейроэффекторные симпатические

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ ХАТ Холин + Ац. Ко. А АЦХ (ацетилхолин) холин АЦХ Ботулотоксин Са 2+ Антагонисты холинорецепторов (холиноблокаторы) уксусная кислота Агонисты холинорецепторов (холиномиметики) АЦХ + холинорецептор АХЭ – ацетилхолинэстераза ХАТ - холинацетилтрансфераза - транспортер Антихолинэстеразные средства АХЭ

Метаболизм ацетилхолина

ОСНОВНЫЕ ТИПЫ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ М (мускариночувствительные) – Н (никотиночувствительные) – связаны с G-белками: связаны с натриевыми каналами: М 1, М 2, М 3, М 4, М 5 НN- нейронального типа НМ-мышечного типа

Мембранные рецепторы Рецепторы, взаимодействующие с G-белками (М-холинорецепторы, адренорецепторы, D-рецепторы, 5 -НТ-рецепторы, опиоидные рецепторы и др. )

Мускарин Amanita muscaria

Мембранные рецепторы Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами (N-холинорецепторы, глутаматные – Nа+каналы, ГАМКА-рецепторы – Сl--каналы) N-холинорецептор

СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ парасимпатическая иннервация Ц симпатическая Н С иннервация двигательная иннервация дыхательный, сосудодвигательый центры Афферентный нейрон NN Хромафинная клетка надпочечника АДР NN N M М НА Клетка скелетной мышцы Синокаротидная зона NN НN M М NN АР Клетки эффекторного органа М – м-холинорецептор NN – н-холинорецептор нейронального типа NМ – н-холинорецептор мышечного типа АР - адренорецептор

ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПОДТИПОВ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ Подтип рецептора Внутриклеточные механизмы Основная локализация М 1 Gq→↑ФЛ-С→↑i. P 3→↑Ca 2+ ЦНС Вегетативные ганглии Энтерохромафинноподобные клетки слизистой оболочки желудка М 2 Gi→↓АЦ→↓ц. АМФ→↓Ca 2+ Gо→активация калиевых каналов→↑высвобожде-ния К+ из клетки→гиперполяриза-ция мембраны Сердце (преимущественно предсердия) Пресинаптическая мембрана холинергических, адренергических и др. синапсов М 3 Gq→↑ФЛ-С→↑i. P 3→↑Ca 2+ Эффекты стимуляции Передача возбуждения Секреция гистамина→усиление секреции хлористоводородной кислоты Снижение автоматизма синусового узла→замедление частоты сердечных сокращений; Снижение автоматизма атриовентрикулярного узла; Замедление атриовентрикулярной проводимости Снижение экзоцитоза медиаторов Гладкие мышцы (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря) Экзокринные железы Сокращение, усиление перистальтики Эндотелий кровеносных сосудов Активация NOсинтазы→↑продукции NO→расслабление гладких мышц кровеносных сосудов Повышение секреции

ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПОДТИПОВ N-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ Подтип рецептора NN (рецепторы нейронального типа) NM (рецепторы мышечного типа) Внутриклеточные механизмы Активация натриевых каналов→увеличение поступления Na+ в клетку→деполяризация клеточной мембраны Основная локализация 1. ЦНС 2. Вегетативные ганглии 3. Хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников 4. Каротидные клубочки синокаротидной зоны Концевые пластинки скелетных мышц ″ ″ ЦНС Эффекты стимуляции Основной тип рецепторов, обеспечивающих проведение возбуждения в ганглиях Секреция адреналина и норадреналина Рефлекторная стимуляция центров продолговатого мозга (дыхательного, сосудодвигательного) Нервно-мышечная передача

Внутриклеточные процессы, обусловленные стимуляцией м 2 -холинорецепторов Аденилатциклаза Gi М 2 Активация Gо М 2 калиевых каналов АТФ ц. АМФ Гиперполяризация ПК-А Снижение активности кальциевых каналов Уменьшение поступления ионов кальция в клетку Сердце: • Снижение автоматизма синусного узла Снижение частоты сердечных сокращений • Снижение автоматизма атриовентрикулярного узла • Замедление атриовентрикулярной проводимости Пресинаптические окончания • Снижение экзоцитоза медиаторов ацетилхолина, норадреналина

Внутриклеточные процессы, обусловленные стимуляцией м 3 -холинорецепторов M 3 Gq Фосфолипаза С Инозитол-1, 4, 5 -дифосфат (PIP 2) Инозитол-трифосфат (IP 3) Эндоплазматический ретикулум Высвобождение ионов кальция Са 2+ + кальмодулин Экзокринные железы Усиление секреции Гладкомышечные клетки: Активация киназы легких цепей миозина (КЛЦМ) Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов Активация NO-синтазы Фосфорилирование (активация) миозина Образование NO ЛЦМ-РО 4 Расслабление ангиомиоцитов Актин+миозин→сокращение (бронхи, желудочно-кишечный тракт, Расширение кровеносных сосудов мочевой пузырь)

Механизм снижения тонуса гладких мышц кровеносных сосудов при стимуляции м 3 холинорецепторов Кровеносный сосуд Эндотелиальная клетка M 3 Gq Инозитол-1, 4, 5 -дифосфат (PIP 2) Гладкомышечная клетка Фосфолипаза С Инозитолтрифосфат (IP 3) NO ГТФ ПКG (белок эндоплазматического ретикулума) эндопла Высвобождение ионов кальция Са 2+ + кальмодулин образование NO ц. ГМФ Угнетение фосфоламбана зматический ретикулум активация NO-синтазы Гуанилатциклаза активация Ca 2+-АТФ-азы увеличение поступления Са 2+ из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум снижение содержания Са 2+ в цитоплазме расслабление ангиомиоцита расширение сосуда

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ ХОЛИНОМИМЕТИКИ 1. М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ • • • Пилокарпин Ацеклидин Бетанехол 2. • • • Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ Никотин Цитизин Лобелин 3 М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ • • Ацетилхолин Карбахолин АНТИХОЛИЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА 1. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА ОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ • Физостигмин • Неостигмин (прозерин) • Галантамин • Ривастигмин • Эдрофоний 2. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА «НЕОБРАТИМОГО» ДЕЙСТВИЯ – ФОСФОРООРГАНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ФОС) • Армин

м-Холиномиметики при системном введении вызывают: • эффекты активации парасимпатической иннервации • расширение кровеносных сосудов • повышение секреции потовых терморегуляторных желез

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ • МИОЗ (СУЖЕНИЕ ЗРАЧКА) – вследствие сокращения круговой мышцы радужной оболочки (м 3) • СНИЖЕНИЕ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ – вследствие сокращения круговой мышцы радужной оболочки увеличивается угол передней камеры глаза, что приводит к повышению оттока внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства в Шлеммов канал ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ПРИ ГЛАУКОМЕ Ø • СПАЗМ АККОМОДАЦИИ – вследствие сокращения ресничной мышцы (м 3), что приводит к расслаблению Цинновой связки; при этом кривизна хрусталика увеличивается, и глаз устанавливается на ближнюю точку видения • Ш ПОВЫШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ЭКЗОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ - слюнных, бронхиальных, желудочных и др. (м 3) ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ПРИ КСЕРОСТОМИИ • ЗАМЕДЛЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ – вследствие снижения автоматизма синусового узла (м 2) • СНИЖЕНИЕ АВТОМАТИЗМА АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОГО УЗЛА (м 2) • ЗАМЕДЛЕНИЕ АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ПРОВОДИМОСТИ (м 2) • РАССЛАБЛЕНИЕ ГЛАДКИХ МЫШЦ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ – вследствие стимуляции м 3 -хр эндотелия кровеносных сосудов, что приводит к высвобождению no (эндотелиальный релаксирующий фактор • ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА ГЛАДКИХ МЫШЦ БРОНХОВ (м 3), что приводит к сужению бронхов • Ø ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА И МОТОРИКИ ГЛАДКИХ МЫШЦ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА (м 3) ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ПРИ АТОНИИ КИШЕЧНИКА • Ø ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (м 3) ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ПРИ АТОНИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Основной (трабекуло-каналикулярный) путь оттока внутриглазной жидкости

N-Холиномиметики стимулируют Nхолинорецепторы нейронального типа Вызывают: ØЭффекты активации преимущественно симпатической иннервации, т. к. стимулируют Nхолинорецепторы §симпатических ганглиев §хромафинных клеток надпочечников §каротидных клубочков, что приводит к рефлекторной активации сосудодвигательного центра ØРефлекторно активируют дыхательный центр

Дуга дыхательного рефлекса и локализация действия N-холиномиметиков Инспираторный нейрон дыхательного центра Мотонейрон спинного мозга N-холиномиметики (цитизин, лобелин) NN NМ Дыхательная мышца Гломусная клетка каротидного клубочка Синокаротидная зона

Действие никотина на постсинаптические рецепторы Д О З А Возбуждение Деполяризационный блок (стойкая деполяризация рецепторов) Недеполяризационный блок (десенситизация рецепторов)

Никотин Стимуляция N-холинорецепторов симпатических каротидных клубочков хромафинных ганглиев клеток надпочечников Рефлекторная активация осудодвигательного центра Повышение секреции адреналина надпочечниками Вазоконстрикция

Никотин Стимуляция пресинаптических N-холинорецепторов в ЦНС Повышение выделения медиаторов • Норадреналина • Дофамина • Серотонина • Эндорфинов ØАнальгетическое действие ØПовышение настроение ØАнтидепрессивное действие ØАнксиолитическое действие ØРазвитие зависимости

Содержаие никотина в 1 сигарете 6 -12 мг 1 -3 мг - при выкуривании одной сигареты Смертельная доза – 60 мг При выкуривании в день: от 1 до 9 сигарет - человеческая жизнь сокращается на 4, 6 года от 10 до 19 сигарет - на 5, 5 лет от 20 до 39 сигарет - на 6, 1 года Длительно и много курящие люди в 13 раз чаще заболевают стенокардией в 12 раз - инфарктом миокарда в 10 раз - язвой желудка в 30 раз - раком лёгких, по сравнению с некурящими людьми

N-Холиномиметики Применяются для облегчения отвыкания от курения Никотин (жевательная резинка, пластырь, мундштук) Цитизин ( «Табекс» ) Лобелин ( «Лобесил» ) Варениклин ( «Чампикс» )

Эффекты М, N-Холиномиметиков при системном введении аналогичны эффектам м-холиномиметиков

ВЛИЯНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ Ацх, в/в Снижение АД в связи с: А) Стимуляцией м 3 -хр сосудов →расширение сосудов Б) Стимуляцией м 2 -хр сердца→↓чсс→↓сердечного выброса Повышение АД, т. к. сохраняется действие ацх только на н-хр: А) симпатических ганглиев→усиление симпатических влияний на сосуды и сердце Б) хромафинных клеток надпочечников→секреция адр В) каротидных клубочков→рефлекторная стимуляция сосудодвигательного центра→усиление симпатических влияний на сосуды и сердце М-холино- Ацх, в/в, блокатор (в большей (атропин) дозе) Пояснение. В обычных условиях к м, н-холиномиметикам (ацетилхолину, карбахолину) более чувствительны мхолинорецепторы, поэтому эффекты активации н-холинорецепторов не заметны, и проявляются только при блокаде мхолинорецепторов.

Антихолинэстеразные средства вызывают: • эффекты активации парасимпатической иннервации • повышение секреции потовых терморегуляторных желез • облегчение нервно-мышечной передачи

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ ОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ • • • Миоз Снижение внутриглазного давления Спазм аккомодации Повышение секреции экзокринных желез Замедление частоты сердечных сокращений Снижение автоматизма атриовентрикулярного узла и замедление атриовентрикулярной проводимости Снижение артериального давления Повышение тонуса гладких мышц бронхов Повышение тонуса и моторики гладких мышц желудочнокишечного тракта Повышение тонуса мочевого пузыря Облегчение нервно-мышечной передачи Глаукома Атония кишечника Атония мочевого пузыря Миастения Последствия параличей Декураризация

ACh Edrophonium M. Mycek et al. , Pharmacology, 2000

H. P. Rang et al, Pharmacology, 1999

M. Mycek et al. , Pharmacology, 2000

ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ (ФОС) необратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу. К ФОС относятся: • Некоторые лекарственные средства (армин) • Многие инсектициды, фунгициды, гербициды • Некоторые боевые отравяющие вещества (зарин, табун) ФОС высокоактивны и очень токсичны! ФОС –липофильные соединения, легко всасыватся с любых неповрежденных поверхностей. Симптомы интоксикации (1 стадия): Миоз, спазм аккомодации, слезотечение, слюнотечение, бронхоcпазм, бронхорея, тошнота и рвота, брадикардия, падение артериального давления, понос, учащение мочеиспусканий, мышечнные фасцикуляции (сменяются параличом) Принципы медикаментозной терапии отравления М-холиноблокаторы (атропин) §Ганглиоблокаторы §Реактиваторы ацетилхолинэстеразы (дипироксим, изонитрозин) – эффективны только в первые часы после отравления Не применяются при отравлении антихолинэстеразными средствами обратимого действия!

Механизм действия реактиваторов ацетилхолинэстеразы