Нейропротективная терапия Нейропротективная терапияфармакологические и немедикаментозные воздействия

Нейропротективная терапия

Нейропротективная терапияфармакологические и немедикаментозные воздействия, направленные на повышение жизнеспособности нейронов в неблагоприятных условиях

Современное состояние проблемы К концу 2007 года выполнено около 160 исследований Только 40 из них являются крупными законченными исследованиями Более чем в половине исследований изучалось назначение препарата более чем через 6 часов

Ишемический каскад Снижение мозгового кровотока; Глутаматная эксайтотоксичность; Внутриклеточное накопление ионов Са 2+; Активация внутриклеточных ферментов; Повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса; Экспрессия генов раннего реагирования; Отдаленные последствия ишемии (локальное воспаление, нарушения микроциркуляции, повреждение ГЭБ); Апоптоз

Реперфузия Первичная нейропротекция Вторичная нейропротекция Усиление репаративных процессов Ишемия Минуты Часы 3 6 12 24 Дни 3 7 Терапевтические стратегии в острейшем периоде ишемического инсульта (Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, 2001)

Первичная нейропротекция вид нейропротективной терапии, направленный на прерывание первых этапов глутамат-кальциевого каскада, свободно-радикальных механизмов; начинается с первых минут возникновения инсульта, ведется особенно интенсивно в течение 12 часов, длительность этапа до 3 суток

Антагонисты потенциалзависимых кальциевых каналов Нимодипин (исследование VENUS, 2001) – • РКИ с участием 451 пациента, приём препарата внутрь 30 мг 4 раза в день – 10 дней; • бóльшая доля лиц с плохим исходом (оценки по модифицированной шкале Rankin); • данные о гипотензивном действии препарата у пациентов с ишемическим инсультом противоречивы;

Антагонисты глутаматных рецепторов Конкурентные Неконкурентные Ремацемид Селфотел Экспериментальные препараты Сульфат магния Глицин Агонисты глициновых рецепторов

Антагонисты глутаматных рецепторов • Выраженные побочные эффекты связанные с эффектом глутаматных рецепторов: тошнота, рвота, сонливость, галлюцинации, нарушения поведения; • Побочные эффекты при использовании субтерапевтических доз;

Сульфат магния • Механизм действия: • ингибирование выброса глутамата; • антагонист NMDAрецепторов; • антагонист кальция; • антагонист вазоконстрикторов (эндотелин – 1);

Сульфат магния Положительные данные только при комбинации препарата с гипотермией. Рутинное использование препарата не рекомендовано (Руководство ASA по лечению острого инсульта, 2007; )

Лубелузол Блокатор натриевых каналов. Предотвращает пресинаптическое высвобождение глутамата, снижает концентрацию медиатора в синаптической щели, снижает активность NO синтазы, тормозит реакции ПОЛ в эксперименте. Общее количество участников клинических исследований 3510; Не снижает летальность и выраженность функциональных нарушений при использовании в остром периоде инсульта; Увеличивает продолжительность Q-T

Клометиазол Структурный аналог тиамина; Седативное действие; Используется при нарушениях сна, абстинентном синдроме, эклампсии; Препарат не показал эффективности при инсульте (CLASS, 1999), предварительные данные указывают на эффективность у пациентов с большими ишемическим очагами.

Клометиазол Возможность снижения АД, апноэ и обструкция дыхательных путей при внутривенном введении;

Вторичная нейропротекция Направлена на уменьшение выраженности вторичных последствий ишемии: торможение воспаления, подавление синтеза окислительных ферментов, усиление трофики нейронов, прерывание апоптоза; Начинается спустя 3 -6 часов после развития инсульта, продолжается не менее 7 дней

Вторичная нейропротекция «Ловушки» свободных радикалов Тирилазад, церовив Блокаторы NOсинтазы Экспериментальные препараты Se-органические антиоксиданты Производные гидроксипиридина Эбселен Эмоксипин Мексидол

Церовив (NXY-059) Не оказывает влияние на выживаемость и смертность больных с ишемическим инсультом (SAINT I и II, 2006); При сравнении оценок по шкале NIHH и шкале Бартела значимых различий между основной и контрольной группами не выявлено; Препарат снижает вероятность развития церебральных геморрагий и внутримозговых кровоизлияний при проведении тромболитической терапии.

Эбселен Селен-органическое соединение, аналог естественных антиоксидантов. Снижает активность липооксигеназы, NOсинтазы, НАДФH-оксидазы, протеинкиназы С и H+/K+-АТФ-азы. Тормозит ПОЛ мембранных фосфолипидов и синтез арахидоновой кислоты, Блокирует продукцию супероксид-аниона активированными лейкоцитами.

Эбселен § Единственное плацебо-контролируемое исследование (n=300) § Положительный эффект назначения, отмечавшийся через месяц (шкала исходов Глазго), при повторной оценке через 3 месяца не наблюдался § Большая эффективность при назначении в первые 24 часа после инсульта

Вторичная нейропротекция Антитела к молекулам межклеточной адгезии Leuk. Arrest Блокаторы провоспалительных цитокинов Экспериментальные препараты Эндогенные противовоспалительные цитокины Экспериментальные препараты

Вторичная нейропротекция BDGF Нейротрофические факторы Нейропептиды BFGF VEGF Семакс Церебролизин Кортексин Ганглиозиды Цитиколин Глиатилин

Глицин Заменимая аминокислота, компонент пищевых белков. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер; При приеме внутрь – разрушается в печени.

Семакс Синтетический аналог АКТГ, полипептид, оказывающий выраженное трофическое и мембранотропное действие на холинергические нейроны головного мозга. Снижает выраженность воспалительных реакций в очаге. Может повышать уровень глюкозы крови

Мексидол Ингибитор свободнорадикальных реакций, мембранопротектор. Модулирует активность мембранных рецепторов и ферментов. Обладает ноотропным и анксиолитическим действием

Цитофлавин рибоксин 200 мг; янтарная кислота 1000 мг; рибофлавин 20 мг; никотинамид 100 мг (нейропротективное действие по данным экспериментальных исследований); Усиливает метаболические процессы в головном мозге, способствует более полной утилизации глюкозы

Цитиколин Cтабилизатор клеточных мембран, промежуточный продукт синтеза фосфатидилхолина; начало приема в первые 24 ч и далее в течение 6 недель увеличивает вероятность полного восстановления в течение 3 месяцев, Препарат-аналог - Глиатилин

Цитиколин. Механизм действия Участие в синтезе фософолипидов (компонентов мембран), через промежуточное звено – фосфотидилхолин; Участие в синтезе ацетилхолина; Окисление с образованием бетаина

Цитиколин. Механизм действия o o Восстановление мембран нейронов; Снижение скорости отложения β – амилоида; Торможение апоптоза; Повышение уровня катехоламинов в головном мозге;

NEUROPROTECTION No adequately sized trial has yet shown significant effect in predefined endpoints for any neuroprotective substance A meta-analysis has suggested a mild benefit for citocoline 1 Guidelines Ischaemic Stroke 2008 1: Davalos A et al. : Stroke (2002) 33: 2850 -7

Репаративная терапия Вид терапии, стимулирующий восстановление функций головного мозга, пострадавшего от действия патогенных факторов. Используются вторичные нейропротекторы и ноотропные препараты

Репаративные процессы в головном мозге после ишемии Восстановительные процессы в нейронах являются эволюционно закреплённой реакций на ишемию, которая начинается с самого начала повреждения нервной ткани Запускаются промежуточными метаболитами оксидантного стресса (молекулами внутриклеточных веществ, измененными в ходе реакций свободнорадикального окисления); Активируются гены раннего реагирования fos, jun, c-myc

Репаративные процессы в головном мозге после развития ишемии • Изменение чувствительности внутриклеточных рецепторов системы передачи сигналов; • Синтез разнообразных трофических факторов и рецепторов к ним; • Создание «цитокиновой сети»

Основные группы ноотропных препаратов, применяемых при острых нарушениях мозгового кровообращения • • • Средства, воздействующие на специфические нейромедиаторные системы; Нейрометаболические препараты; Нейротрофические препараты; Корректоры мозгового кровообращения (вазоактивные препараты); Комбинированные средства

Средства, воздействующие на специфические нейромедиаторные системы

Холинергические препараты Глиатилин (Церепро, Церетон) В эксперименте показано положительное действие препарата на холинергическую передачу и пластичность клеточных мембран. Рекомендован для применения в восстановительном периоде инсульта. РКИ не было

ГЛИАТИЛИН (холин альфосцерат) холин + глицерофосфат: холин участвует в биосинтезе ацетилхолина; глицерофосфат является предшественником фосфатидилхолина (лецитина) нейронной мембраны

АНТИГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Акатинол-Мемантин Неконкурентный антагонист глутаматергических рецепторов, обладает ноотропным, антиспастическим, антидискинетическим, противопаркинсоническ им действием. Снижает выраженность нейропатической боли

ГАМКЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Аминалон Пикамилон Фенибут Усиливают обмен веществ в головном мозге, улучшают память, мышление, обладают мягким анксиолитическим действием

Пирацетам По данным Кохрановского обзора по состоянию на апрель 2006 года: «…получены указания (статистически не достоверные) на повышение смертности в острейшем периоде инсульта» Общая численность участников РКИ пирацетама 1002 человека; Доступные данные не достаточны для оценки влияния препарата на функциональные нарушения; Более поздние систематические обзоры не публиковались;

ФЕНОТРОПИЛ Препарат с выраженным ноотропным и адаптагенным эффектом. Не понижает порог судорожной готовности; Не нарушает сон

СРЕДСТВА С НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Актовегин Депротеинизированный дериват крови телят. Усиливает потребление глюкозы и кислорода мозговой тканью. Эффективность при инсульте в РКИ не показана

СРЕДСТВА С НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Экстракт листьев Ginkgo biloba (Танакан, Мемоплант, Билобил) Таблетки 40 мг 3 раза в день; Обладает ноотропным, психостимулирующим, вазоактивным действием. Венотоник, тормозит агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию;

Препараты Ginkgo biloba когнитивные нарушения По данным Кохрановского обзора по состоянию на январь 2009 года: «…показано, что безопасность препаратов Ginkgo biloba сравнима с безопасностью плацебо… Доказательные данные о клинически значимых улучшениях у пациентов, с когнитивными нарушениями, в том числе деменцией, не получено» Численность участников КИ продолжительностью более 6 месяцев – 2069 человек; Более поздние систематические обзоры не публиковались;

Препараты Ginkgo biloba ишемический инсульт По данным Кохрановского обзора по состоянию на январь 2005 года: «…не подтверждены показания к рутинному назначению Ginkgo biloba для повышения скорости регресса неврологических нарушений при ишемическом инсульте» Численность участников подходящих для анализа КИ – 792 человека; Более поздние систематические обзоры не публиковались;

СРЕДСТВА С НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Церебролизин Кортексин Раствор 10 -20 мл/сут Белковые гидролизаты головного мозга свиней.

§ Нормализует обмен белков, защищает от разрушения цитоскелет нейронов. § Усиливает утилизацию глюкозы посредством увеличения синтеза молекулы переносчика. § Влияет на выраженность местной воспалительной реакции в головном мозге при ишемии

ЦЕРЕБРОЛИЗИН По данным Кохрановского обзора по состоянию на апрель 2010 года: «…недостаточно доказательных данных для оценки влияния церебролизина на выживаемость и выраженность функциональных нарушений у пациентов с ишемическим инсультом…» Широко используется для лечения острого ишемического инсульта в России и Китае; Численность участников РКИ, включённых в анализ – 146 человек (участники одного исследования); Более поздние систематические обзоры не публиковались; В 2010 ожидается окончание крупного (n=1060) исследования использования препарата при инсульте (Китай)

СРЕДСТВА С НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Карнитин (Аплегин, Элькар) Кофактор β-окисления липидов; В экспериментальном исследовании показана активизация метаболизма нейронов и глиальных клеток, синтеза нейромедиаторов; Активизирует холинергическую передачу.

ВАЗОАКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Циннаризин Сосудистый препарат. Блокирует рецепторы гистамина. В больших дозах (75 мг х 3 раза) оказывает ноотропное действие, но прием больших доз сопровождается ростом выраженности побочных эффектов; Возможно развитие лекарственного паркинсонизма (? )

Винпоцетин (Кавинтон) По данным Кохрановского обзора по состоянию на февраль 2007 года: «…недостаточно доказательных данных для оценки влияния винпоцетина на выживаемость и функциональные нарушения у пациентов с ишемическим инсультом» Общая численность участников РКИ – 70 человек; Более поздние систематические обзоры не публиковались;

Пентоксифиллин По данным Кохрановского обзора по состоянию на ноябрь 2003 года: «…недостаточно доказательных данных для оценки эффективности и безопасности использования метилксантинов у пациентов с ишемическим инсультом» Общая численность участников РКИ пентоксифиллина 763 человека; Существенных различий по летальности и функциональным нарушениям не было; Более поздние систематические обзоры не публиковались;

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Инстенон Этамиван – активирует структуры ретикулярной формации мозга; Гексобендин – усиливает утилизацию глюкозы в поврежденном головном мозге; Этофиллин – стимулирует стволовые вегетативные центры, усиливает работу сердца, активизирует дыхание.

АЛЬБУМИН § Выраженное нейропротективное действие по данным лабораторных исследований § Снижение выраженности неврологических нарушений, уменьшение размера инфаркта, снижение выраженности отёка головного мозга § Использовались дозы 350 – 700 мл 25% раствора (2 – 2, 5 г/кг) (постепенное увеличение дозы со 100 мл до целевой) § В крупных клинических исследованиях доказана только безопасность препарата, эффективность при ишемическом инсульте продолжает изучаться (ALIAS I и II).

АЛЬБУМИН Возможные механизмы действия Увеличение ОЦК (сохраняется в кровеносном русле около 20 дней) Антиоксидантное действие (большое количество цистеиновых групп в белковой молекуле)

ОКСИД АЗОТА В экспериментах получены данные об уменьшении очага ишемии при ингаляции оксида азота в субнаркотических дозах; Использование оксида азота снижает интенсивность поступления Са 2+ внутрь клетки.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНЕСТЕТИКИ Получены экспериментальные данные об уменьшении зоны ишемии под воздействием ингаляционных анестетиков (галотана и севофлурана); Действие препаратов связывается со снижением энергетической потребности нейронов, повышением экспрессии генов раннего реагирования, в том числе, кодирующих синтазу оксида азота.

БАРБИТУРАТЫ Снижают потребность головного мозга в кислороде; Снижают выраженность отёка головного мозга; Рутинное использование не рекомендуется (риск развития сердечной недостаточности, гипотензии, инфекционных осложнений); На основании лабораторных данных считаются дыхательными ядами;

ГИПЕРБАРИЧЕСКАЯ ОКСИГЕНАЦИЯ Отдельные данные о положительном влиянии гипербарической оксигенации в острейшем периоде инсульта (Fischer B. R. , 2010). Рутинное использование не рекомендуется Снижение активности синтеза эйкозаноидов и других цитокинов под действием производных омега-3 ненасыщенных кислот блокирует воспаление и развитие отёка Дополнительно поступление кислорода в очаг ишемии повышает активность свободнорадиальных реакций

НОРМОБАРИЧЕСКАЯ ГИПЕРОКСИЯ Улучшает оксигенацию крови; Снижает размеры ишемической полутени на 45%; Уменьшает размеры зоны постинфарктной деполяризаци. Предполагается преимущественное действие на корковые инфаркты;

НОРМОБАРИЧЕСКАЯ ГИПЕРОКСИЯ В клинических исследованиях положительных результатов не получено; Повышает продукцию свободных радикалов; Усиливает воспаление, проницаемость гематоэнцефалического барьера, увеличивает вероятность геморрагической трансформации.

ИНДУЦИРОВАННАЯ ГИПОТЕРМИЯ • Улучшает выживаемость и прогноз для развития гипоксической энцефалопатии у больных с остановкой сердца. • Изучается одновременное использование гипотермии с t. PA и нейропротективными препаратами

ИНДУЦИРОВАННАЯ ГИПОТЕРМИЯ В диапазоне температуры от 37 до 22 о снижение на 1 о. С приводит к уменьшению активности обмена веществ ≈ на 5%; Снижает выброс глутамата, блокирует развитие воспаления и отека в ткани головного мозга; Замедляет патологическое увеличение концентрации Са 2+ внутри клетки

СИНТЕЗ НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ Стволовые клетки, помещённые в поврежденный головной мозг сохраняют жизнеспособность, могут дифференцироваться в клетки нервной ткани и вырабатывать нейромедиаторы, факторы роста и другие биологически активные вещества.

КОРРЕКЦИЯ ФАКТОРОВ ВТОРЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА Коррекция артериального давления Поддержание целевых значений гемоглобина, гематокрита (отдельные экспериментальные данные, данные небольших клинических наблюдений) Коррекция температуры тела (при острых поражениях головного мозга максимально 37, 5°С) Контроль гликемии (допустимый диапазон 7 — 10 ммоль/л) Купирование отёка головного мозга (кислород, возвышенное положение головы)

Название исследования Препарат Нимодипин Aptiganel Selfotel Gavestinel NXY-059 (Церовив) NXY-059 Тирилазад Лубелузол Enlimomab UK-279, 276 Very Early Nimodipine Use in Stroke (VENUS, 2001) Максимальная продолжи. Количество тельность участников лечения Количество публикаций 454 6 часов 15 628 6 часов 16 Acute Stroke Studies Involving Selfotel Treatment (ASSIST) 567 6 часов Glycine Antagonist In Neuroprotection for patients with ischemic stroke (GAIN Americas) 1646 6 часов 19 1804 6 часов 20 1722 6 часов 13 3195 6 часов 14 556 6 часов 21 721 6 часов 22 725 6 часов 23 625 6 часов 24 966 6 часов 25 Aptiganel Acute Stroke Trial Glycine Antagonist (gavestinel) In Neuroprotection (GAIN International) Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment trial (SAINT II) RANdomized Trial of High-Dose Tirilazad in Acute Stroke (RANTTAS) US and Canadian Lubeluzole Ischemic Stroke Study European and Australian Lubeluzole Ischaemic Stroke Study Enlimomab Acute Stroke Trial (EAST) Acute Stroke Therapy by Inhibition of Neutrophils (ASTIN) 17, 18