Нейропатическая боль и её лечение 1
Определение Ноцицептивная боль Боль, вызываемая Боль с ноцицептивным воспалительным или и нейропатическим невоспалительным компонентами ответом на повреждающее воздействие Нейропатическая боль «Боль, возникающая при первичном повреждении или дисфункции периферической или центральной нервной системы» IASP, 1994 БОЛЬ, ВОЗНИКАЮЩАЯ ВСЛЕДСТВИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ИЛИ БОЛЕЗНИ, ЗАТРАГИВАЮЩЕЙ СОМАТОСЕНСОРНУЮ СИСТЕМУ (Neu. PSIG of IASP – Eur. J. Pain, 2007) 1. Merskey H, Bogduk N, eds. Classification of Chronic Pain. 2 nd ed. Seattle, Wash: IASP Press; 1994: 209 -214. 2
Ноцицептивная боль Боль, вызываемая воспалительным или невоспалительным ответом на повреждающее воздействие Примеры1 • Боль вследствие травмы, повреждения, ожога • Боль в суставах при остеоартрозе Характеристики 2 • Ноющая боль • Острая боль • Колющая боль Характерные признаки 1 • Боль обычно ощущается в месте повреждения 1. Goucke CR. Med J Aust. 2003: 5; 178(9): 444 -7. 2. Raja et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4 th Ed. 1999. ; 11 -57. 3
Примеры хронической ноцицептивной боли Остеоартроз коленного сустава Сустав в норме Синовиальная жидкость Суставная капсула Остеоартроз Синовиальная оболочка Хрящ Воспаление из-за трения костей друг о друга Истонченный хрящ 4
Нейропатическая боль «БОЛЬ, ВОЗНИКАЮЩАЯ ВСЛЕДСТВИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ИЛИ БОЛЕЗНИ, ЗАТРАГИВАЮЩЕЙ СОМАТОСЕНСОРНУЮ СИСТЕМУ "1 Примеры2 • Постгерпетическая невралгия • Диабетическая периферическая невропатия • Послеоперационная невропатия • Постинсультная боль • Повреждение спинного мозга Характеристики 3 • Острая боль • Пронизывающая • Ползание мурашек • Колющая боль • Ощущение холода Характерные признаки 3, 4 • Обычно возникает при хронических заболеваниях / состояниях • Плохо поддается лечению традиционными анальгетиками 1. Merskey H, Bogduk N, eds. Classification of Chronic Pain. 2 nd ed. Seattle, Wash: IASP Press; 1994: 209 -214. 2. Mc. Mahon SB, Koltzenburg M, editors. Textbook of Pain, 5 th ed. Elsevier Churchill Livingstone; 2006. 3. Argoff CE. Mayo Clin Proc. 2006; 81: S 12 -25. 4. Chong et al. J Pain Symptom Manage. 2003; 25: S 4 -11. 5
Механизмы возникновения нейропатической боли Нормальные нервные импульсы, приводящие к возникновению боли Ощущение боли Болевые стимулы Нисходящий сигнал Восходящий сигнал Ноцицептивное афферентное нервное волокно Спинной мозг 6
Механизмы возникновения нейропатической боли Эктопическая импульсация Поражение нерва вызывает увеличение импульсации вследствие изменения работы ионных каналов Ощущение боли Поражение нерва Эктопическая импульсация Нисходящий сигнал Восходящий сигнал Ноцицептивное афферентное нервное волокно Спинной мозг 7
Механизмы возникновения нейропатической боли Снижение тормозных влияний Отсутствие нисходящего сигнала вызывает усиление восприятия боли из-за дисбаланса между восходящими и нисходящими сигналами Усиление восприятия боли Болевые стимулы Отсутствие нисходящего сигнала Восходящий сигнал Ноцицептивное афферентное нервное волокно Спинной мозг 8
Механизмы возникновения нейропатической боли Центральная сенситизация После повреждения нерва увеличение импульсации может вызвать центральную сенситизацию Ощущение боли Повреждение нерва Нисходящий сигнал Восходящий сигнал Ноцицептивное афферентное нервное волокно Ощущение боли (аллодиния) Патологическая импульсация, вызванная центральной сенситизацией Тактильные стимулы Нисходящий сигнал Восходящий сигнал Интактное чувствительное волокно 9
Примеры нейропатической боли Повреждение локтевого нерва вследствие перелома кости Ощущение боли Восходящий сигнал Травма, приведшая к повреждению нерва Периферические ноцицепторы Нисходящий сигнал Импульсы, генерируемые локтевым нервом Спинной мозг Повреждение 10
Пример нейропатической боли Диабетическая периферическая невропатия Диабетическая невропатия может проявляться нарушением чувствительности по типу «носков и перчаток» Гиперестезия Снижение чувствительности Потеря поверхностной чувствительности Boulton AJ, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 956 -62. 11
Смешанная ноцицептивная и нейропатическая боль Ноцицептивная боль Оба типа боли существуют одновременно при различных состояниях Нейропатическая боль Примеры - боль в спине с нейропатическим компонентом 1 - боль, вызванная онкологическим заболеванием 2 1. Freynhagen R, et al. Curr Med Res Opin. 2006; 22(10): 1911 -20. 2. Davis MP, Walsh D. Am J Hosp Palliat Med. 2004; 21(2): 137 -42. 12
Боль в спине может быть сочетанием ноцицептивной и нейропатической боли 1 Пример: грыжа межпозвоночного диска вызывает боль в мышцах спины и поясничную радикулопатию 1. Freynhagen R, et al. Curr Med Res Opin. 2006; 22(10): 1911 -20. 13
Боль в спине может быть сочетанием ноцицептивной и нейропатической боли 1 Пример: грыжа межпозвоночного диска вызывает боль в мышцах спины и поясничную радикулопатию Грыжа межпозвоночного диска Причина ноцицептивного компонента боли – активация периферических ноцицепторов Поясничный позвонок Причина нейропатического компонента боли – сдавление и воспаление нервного корешка 1. Freynhagen R, et al. Curr Med Res Opin. 2006; 22(10): 1911 -20. 14
Боль в спине может быть сочетанием ноцицептивной и нейропатической боли 1 Пример: грыжа межпозвоночного диска вызывает боль в мышцах спины и поясничную радикулопатию Постоянная пульсирующая боль в пояснице Пациент страдает от двух типов боли Жгучая стреляющая боль в ноге Повреждение Активация местных ноцицепторов Эктопическая импульсация, вызванная повреждением нервного корешка 1. Freynhagen R, et al. Curr Med Res Opin. 2006; 22(10): 1911 -20. 15
Распространенность нейропатической боли Диабетическая полиневропатия · Приблизительно у 50% пациентов, страдающих от диабета, наблюдаются те или иные формы невропатий 1 · Болевая диабетическая полиневропатия встречается у 26% больных сахарным диабетом 2 Боль в спине · У 37% больных с хронической болью в нижней части спины имеют нейропатический компонент как основной 3 Постгерпетическая невралгия · Нейропатическая боль развивается у 25 -50% больных старше 50 лет, перенесших опоясывающий герпес4 1. World Health Organization. Diabetes fact sheet, Sep 2006. Available at: http: //www. who. int/mediacentre/ factsheets/fs 312/en/print. html. 2. Davies M, et al. Diabetes Care. 2006; 29: 1518 -22. 3. Freynhagen R, et al. Curr Med Res Opin. 2006; 22: 1911 -20. 4. Schmader KE. Clin J Pain 2002; 18(6): 350 -54. 16
Тест Вопрос · Приведите 3 примера нейропатической боли Ответ Диабетическая полиневропатия Постгерпетическая невралгия Послеоперационная невропатия Постинсультная боль Повреждение спинного мозга Боль в спине с нейропатическим компонентом 17
Клинические характеристики нейропатической боли 18
Позитивные сенсорные симптомы 1, 2 Позитивный симптом Определение Спонтанная боль Ощущение боли без какого-либо внешнего воздействия Аллодиния Боль в ответ на неболевой стимул (например, прикосновение, телодвижение, холод, тепло) Гипералгезия Повышенная чувствительность к болевым стимулам Дизестезии Неприятные ощущения, не адекватные вызвавшему их раздражителю Парестезии Ощущения онемения, ползания мурашек и покалывания, самопроизвольные или спровоцированные 1. Merskey H, Bogduk N, eds. In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 2 nd ed. Seattle, Wash: IASP Press; 1994. International Association for the Study of Pain (IASP) pain terminology. 2. Cruccu G, et al. Eur J Neurol. 2004; 11: 153 -62. 19
Негативные сенсорные симптомы Негативный симптом Определение Гипестезия Пониженная чувствительность к прикосновению, давлению, холоду или теплу Гипоалгезия Снижение болевой чувствительности Аналгезия Полное отсутствие болевой чувствительности Merskey H, Bogduk N, eds. In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 2 nd ed. Seattle, Wash: IASP Press; 1994. International Association for the Study of Pain (IASP) pain terminology. 20
Симптомы диабетической периферической невропатии l Снижение чувствительности на болевые или температурные раздражители l Ощущение покалывания, жжения или пощипывания l Острые боли или спазмы l Повышение чувствительности к прикосновению, иногда даже к легкому l Потеря равновесия и координации l Мышечная слабость и выпадение рефлексов l Обычно сенсорные симптомы усиливаются ночью 1. Argoff CE. Mayo Clin Proc. 2006; 81: S 12 -25. 2. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Diabetic neuropathies: the nerve damage of diabetes. Available from: http: //diabetes. niddk. nih. gov/dm/pubs/neuropathies. pdf. Accessed 15 Jul 2009. 21
Нейропатический компонент при болях в спине Нейропатическая боль или её компонент при болях в спине может быть обусловлена радикулопатией, стенозом спинномозгового канала, спинальной травмой. 4 Центральная сенситизация 2 и изменения, происходящие в нисходящих тормозных путях, 3 Более чем у трети пациентов (37%) с хронической болью в нижней части спины присутствует нейропатический компонент5 Симптомы нейропатической боли: 4 • Позитивные сенсорные симптомы, например, покалывание или жгучая боль • Негативные сенсорные симптомы, например, онемение 1. Kavoussi R. Eur Neuropsychopharmacol. 2006 Jul; 16 Suppl 2: S 128 -33. 2. Devor M. In: Mc. Mahon SB, Koltzenburg M, editors. Textbook of Pain. London: Elsevier; 2006. pp. 905 -28. 3. Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006; 2(2): 95 -106. 4. Audette JF, et al. Curr Pain Headache Rep 2005; 9(3): 168 -77. 5. Freynhagen R, et al. Curr Med Res Opin. 2006; 22: 1911 -20. 22
Постгерпетическая невралгия · Повышенная чувствительность к прикосновению1 · Дизестезия, гипералгезия и аллодиния 2 · Пульсирующая боль2 · Острая колющая или режущая боль2 · Болевые ощущения усиливаются в течение дня 2 1. Niv D, et al. Pain Physician. 2004; 7: 239 -247. 2. Weaver B. J Am Osteopath Assoc. 2007; 107: S 2 -S 7. 23
Тест Вопрос · Приведите три примера позитивных симптомов расстройств чувствительности Ответ Спонтанная боль Аллодиния Гипералгезия Дизестезия Парестезия 24
Диагностические критерии 25
Диагностика нейропатической боли с помощью экспрессметодов 26
Примеры диагностических вопросников Опросный лист Симптомы Непрекращающаяся боль Пощипывание, покалывание (любые проявления дизестезии) Удары током или стреляющая боль Жжение Онемение Боль вызывается легким прикосновением Болезненное ощущение холода Боль вызывается легким давлением Боль вызывается теплом или холодом Боль вызывается изменением погоды Боль поражает суставы Зуд Типичное развитие боли во времени (паттерн), ее усиление Иррадиация боли Вегетативная симптоматика Медицинский осмотр Ненормальная ответная реакция на пониженную температуру (снижена или аллодиния) Гипералгезия Ненормальная ответная реакция на давление тупым предметом (снижена или вызывает боль) Сниженная реакция на вибрацию Аллодиния: боль от прикосновения кисточкой Увеличение порога чувствительности к мягкому прикосновению Увеличение порога чувствительности к уколу иглой Тест на поднятие прямых ног Изменения кожи ID Pain + + + NPQ + + + Pain. DETECT + + + LANSS + + + DN 4 + + St. EP + - + + + + + + - Знак «минус» (-) означает уменьшение баллов в опроснике Cruccu G, et al. PLo. S Medicine. 2009; 6: 1– 5. 27
Диагностические вопросники позволяют заподозрить нейропатический компонент боли Вопросники применяются в том случае, если во время первичного осмотра или опроса больного врач заподозрил наличие нейропатического компонента боли Примеры вопросников: · Douleur Neuropathique en 4 questions (DN 4)1 · ID Pain 2 · Pain. DETECT 3 · Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS) scale 4 · Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ)5, 6 Некоторые вопросники (напр. Pain. DETECT) могут также заполняться пациентами самостоятельно, тем самым экономится время на приеме у врача 1. Bouhassira D, et al. Pain. 2005; 114(1 -2): 29 -36. 2. Portenoy R. Curr Med Res Opin. 2006; 22(8): 1555 -65. 3. Freynhagen R, et al. Cur Med Res Opinion. 2006; 22(10): 1911 -20. 4. Bennett M. Pain. 2001; 92(1 -2): 147 -57. 5. Krause SJ, Backonja MM. Clin J Pain. 2003; 19(5): 306 -14. 6. Backonja MM, Krause SJ. Clin J Pain. 2003; 19(5): 315 -6. 28
Вопросник DN 4 · Заполняется врачом. Три блока вопросов: • Характеристики боли: острая, ощущение боли и холода, ощущение разрядов тока. • Связанные с ней симптомы: пощипывание, ощущение покалывания, онемение, зуд • Кожная чувствительность: гипестезия при уколе и боль прикосновении кисточкой · Позволяет отличить нейропатическую боль от ноцицептивной в 86% случаев · Удобен в заполнении · Валидирован на русский язык Bouhassira D, et al. Pain. 2005; 114: 29 -36. 29
Вопросник ID Pain · Заполняется пациентом самостоятельно · Лаконичный, простой, достоверный вопросник, который может использоваться для скрининга нейропатической боли · Полезен на этапе первой помощи Portenoy R. Curr Med Res Opin. 2006; 22(8): 1555 -65. 30
Диагностический вопросник Pain. DETECT (PD-Q) · Заполняется пациентом · Оценивается большое количество характеристик боли, в том числе её природа, степень тяжести, течение, иррадиация, анатомическая локализация · Позволяет классифицировать нейропатический компонент боли как “маловероятный”, “вероятный” или “наиболее вероятный” negative positive · Валидирован на русский язык Freynhagen R, et al. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1911 -20. 31
Вопросник LANSS · Заполняется врачом (состоит из 5 вопросов, относящихся к характеристикам боли и 2 тестов кожной чувствительности) · Позволяет дифференцировать нейропатическую боль от ноцицептивной • Определяет предполагаемые характеристики нейропатической боли • Определяет другие признаки хронической боли Bennett M. Pain. 2001; 92: 147 -57. 32
Тест Вопрос · Какой из вопросников заполняется пациентом? Ответ pain. DETECT ID Pain 33
Методические рекомендации по лечению нейропатической боли Часть 3 34
Обзор международных рекомендаций Европейская федерация неврологических сообществ 20061 · Прегабалин является препаратом выбора для лечения: • Периферической полиневропатии (класс I, уровень доказательности A ) • Постгерпетической невралгии (класс I, уровень доказательности A ) · Федерация считает прегабалин препаратом с хорошо доказанной эффективностью (класс I, уровень доказательности A ) Американская Академия Неврологии 20044 · Прегабалин рекомендуется Академией для лечения постгерпетической невралгии Российское общество по изучению боли (РОИБ) Прегабалин является препаратом первого выбора для лечения нейропатической боли Международная ассоциация по изучению боли 20072 · Прегабалин является препаратом выбора для лечения нейропатической боли · Эти рекомендации приняты также: • • Американским обществом боли Канадским обществом боли Финским обществом боли Латиноамериканской федерацией – частью Международной ассоциации по изучению боли • Мексиканским обществом боли • Австралийским обществом боли 3 Канадское общество боли 20075 · Прегабалин является препаратом выбора в качестве анальгетика для лечения хронической нейропатической боли 1. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2006; 13: 1153 -69. 2. Dworkin RH, et al. Pain. 2007; 132: 237 -51. 3. Australian Pain Society. Available at: http: //www. apsoc. org. au/public_position_papers. php. 4. Dubinksy RM, et al. Neurology. 2004; 63: 959 -65. 5. Moulin DE, et al. Pain Res Manag. 2007; 12: 13 -21. 35
Международная ассоциация по изучению боли (IASP) для терапии нейропатической боли рекомендует Препараты первого выбора · Лиганды кальциевых a 2 -d (альфа 2 -дельта) каналов (прегабалин, габапентин), трициклические антидепрессанты, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина и лидокаин местно Препараты второго ряда · Опиоидные анальгетики или трамадол изолированно или в комбинации с одним из препаратов выбора Препараты третьего ряда · Препараты, содержащие карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин, топирамат, вальпроевую кислоту, бупропион, циталопрам, мексилетин, Антагонисты NMDA-рецепторов и капсаицин местно Dworkin RH, et al. Pain. 2007; 132(3): 237 -51. 36
Рекомендации Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) по лечению болевой полиневропатии · Диабетическая полиневропатия – классический пример болевой полиневропатии · Препараты первого ряда с доказанной эффективностью (уровень доказательности А) – прегабалин, габапентин и трициклические антидепрессанты Рекомендации Препараты первой линии Прегабалин, габапентин, трициклические антидепрессанты (уровень доказательности А) Препараты второй и третьей линии Опиоиды*, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трамадол (уровень доказательности А), ламотриджин (уровень доказательности В). Препараты с уровнем доказательности С или слабый эффект по результатам исследований уровня А, В Капсаицин местно, карбамазепин, ловодопа, мексилетин, NMDA-антагонисты, оксакарбазепин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина†, топирамат, вальпроат. * Оксикодон † Руководствуясь одним из клинических исследований, пароксетин – относительно эффективен, а циталопрам и флуоксетин - неэффективны Attal N, et al. Eur J Neurol. 2006; 13: 1153 -69. 37
Рекомендации Европейской федерации неврологических обществ по лечению центральной боли · Очень небольшое количество клинических исследований было проведено по изучению центральной нейропатической боли · В настоящее время нет препаратов для лечения заболевания с уровнем доказательности А Рекомендации Препараты первой линии Прегабалин, габапентин, амитриптилин (уровень доказательности В) Препараты второй и третьей линии Каннабиноиды*, ламотриджин (уровень доказательности В). Препараты с уровнем доказательности С или слабый эффект по результатам исследований уровня А, В Мексилетин, опиоиды† , вальпроат. • Для соблюдения безопасности, должен начать использоваться после клинических исследований с другими препаратами, успешно применяемыми при других заболеваниях, сопровождающихся центральной болью † Леворфанол (контролируемое исследование, но без группы плацебо) Attal N, et al. Eur J Neurol. 2006; 13: 1153 -69. 38
Рекомендации Канадского общества по изучению боли 1 -ая линия Прегабалин или габапентин ТЦА 2 -я линия СИОЗСН 3 -я линия Трамадол или опиоид с контролируемым высвобождением 4 -я линия Каннабиноиды, ламотриджин, метадон, топирамат, вальпроат, СИОЗС, другие антиконвульсанты и другие препараты† лидокаин местно* Рекомендуется добавлять препараты последовательно, если эффект от проводимой терапии недостаточен. Не рекомендовано одновременное назначение СИОЗСН и ТЦА * 5% гель или крем – используется при лечении фокальной невропатии, например, постгерпетической невралгии. СИОЗСН: ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина; ТЦА: трициклические антидепрессанты; СИОЗС: селективный ингибитор обратного захвата серотонина † Различные, например, мексилетин, местные анестетики, лидокаин в/в, клонидин Moulin DE, et al. Pain Res Manag. 2007; 12(1): 13 -21. 39
Рекомендации, основанные на анализе 105 клинических исследований Периферическая нейропатическая боль Да Постгерпетическая невралгия и очаговая невропатия Нет Лидокаиновый пластырь Да Нет Трициклические антидепрессанты (СИОЗСН†) Прегабалин/габапентин Трициклические антидепрессанты противопоказаны Да Нет † авторы предлагают, что в будущем ингибиторы обратного захвата серотонина займут место трициклических антидепрессантов Трициклические антидепрессанты (СИОЗСН†) Прегабалин/габапентин Трамадол, оксикодон Finnerup NB, et al. Pain. 2005; 118(3): 289 -305. 40
НПВП не рекомендованы для лечения нейропатической боли · Рекомендации EFNS*: НПВП показали недостаточную эффективность в лечении нейропатической боли† 1 · Общее мнение: НПВП следует избегать при лечении нейропатической боли при диабетической периферической невропатии 2 * Европейская федерация неврологических обществ † Нейропатическая боль: болевая невропатия. 1. Attal N, et al. Eur J Neurol. 2006; 13: 1153 -69. 2. Argoff CE. Mayo Clin Proc. 2006; 81: S 12 -25. 41
Не рекомендован для лечения нейропатической боли - комплекс витаминов В «Ограниченное количество данных рандомизированных исследований не позволяет сказать, приносит ли комплекс витаминов группы В пользу или вред при болевой периферической невропатии" Cochrane Library review (2008) Ang CD, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (3): CD 004573. 42
Прегабалин в лечении нейропатической боли 43
Роль ионных каналов при передаче болевого сигнала Натриевые каналы (Na. V 1. 3, Na. V 1. 7, Na. V 1. 8, Na. V 1. 9)1 · С наибольшей вероятностью участвуют в генерации потенциала действия и проведении сигнала в ноцицепторах1 · Nav 1. 3 активируются в ганглиях заднего корешка поврежденных аксонов 1 Кальциевые каналы Потенциалзависимые каналы в центральных нервных окончаниях первичных афферентов 1 · Повреждение нерва вызывает активацию a 2 -d субъединиц кальциевых каналов в ганглиях заднего корешка и спинном мозге 2 Калиевые каналы Влияют на форму и длительность потенциала действия 3 · Существует калиевый ток замедленного выпрямления, благодаря которому уменьшается возбудимость нейрона 3 · KV 1. 4 находятся в чувствительных нейронах рядом с Na. V 1. 8, которые уменьшают возбудимость ноцицепторов 3 1. Campbell JN, Meyer RA. Neuron. 2006; 52(1): 77 -92. 2. Gohar O. Modulator. 2005; 19: 9 -13. 3. Cellular and molecular properties of primary afferent neurons. In: Mc. Mahon S, Koltzenburg M, editors. Wall and Melzack's Textbook of Pain. 5 th ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone; 2005. 44
Действие прегабалина Прегабалин препятствует излишнему выделению возбуждающих медиаторов 1 Прегабалин регулирует работу чрезмерно возбудимых нейронов: · Мишень - a 2 -d субъединица потенциалзависимых кальциевых каналов 2 · Сокращает излишнее выделение возбуждающих медиаторов 2, 3 · Данный механизм действия объясняет его анальгетическую, противосудорожную и анксиолитическую активность1, 4, 5 1. Kavoussi R. Eur Neuropsychopharmacol. 2006; 16 Suppl 2: S 128 -S 133. 2. Dooley DJ, et al. Synapse. 2002; 45(3): 171 -90. 3. Taylor C, et al. Epilepsy Research 2007; 73: 137 -50. 4. Field MJ, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103(46): 17537 -42. 5. Lauria-Horner BA, Pohl RB. 2003; 12(4): 663 -72. 45
a 2 d субъединица оказывает модулирующий, антиноцицептивный и антигипералгический эффект Нормальная кожа Однократная доза препарата, действующего на a 2 d-субъединицу сократила: · Активацию внутренней ‘‘матрицы боли’’ (например, таламус, Кожа с вторичной гипералгезией ствол мозга) · Деактивацию наружней ‘‘матрицы боли’’ (например, затылочная, лобная и височная кора) плацебо a 2 d субъед иница Iannetti GD, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005: 102(50): 18195 -200. 46
Прегабалин эффективен для лечения периферической нейропатической боли. Исследования с гибким и фиксированным режимом дозирования Среднее значение боли в абс. единицах методом наименьших квадратов 10 Плацебо Прегабалин 600 мг/день Прегабалин 150 -600 мг/день 9 8 7 6 5 † * 4 †† 3 * †† ** †† 2 1 ** †† ** ** ** †† †† 8 9 10 11 12 Конец терапии *p<0. 05 , **p≤ 0. 01, 150 -600 мг/день †p<0. 05, ††p≤ 0. 01, 600 мг/день vs плацебо 0 Начало 1 терапии 2 3 4 5 6 7 Недели Freynhagen R, et al. Pain. 2005; 115(3): 254 -63. 47
Прегабалин эффективен для лечения периферической нейропатической боли. Исследование у пациентов резистентных к предыдущей терапии Изменение относительно исходных значений уровня боли (абс. ед. ) Прегабалин 600 мг/день ДПН (n=45) Прегабалин 600 мг/день ПГН (n=36) 0 -10 * -20 * -30 -40 * * *p<0. 001 vs начало исследования 0 3 6 * * * 12 15 * Месяцы 9 · Прегабалин эффективно и длительно уменьшал боль (15 месяцев)1 -3 · Снижение интенсивности боли на фоне прегабалина наблюдалось даже у пациентов с устойчивостью к терапии габапентином и трициклическими антидепрессантами 2 · Длительность обезболивающего эффекта составила минимум 2 года 3 1. D'Urso De Cruz E, et al. Poster presented at: American Diabetes Association; June 10 -14, 2005; San Diego, California. 2. Stacey BR, et al. Pain Med. 2008; 9(8): 1202 -8. 3. Portenoy R, et al. Poster presented at the 25 th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society; 3 -6 May 2006; San Antonio, Texas. 48
Прегабалин эффективен для лечения периферической нейропатической боли Процент больных, ответивших на терапию Процент пациентов, отметивших ≥ 50% снижение интенсивности нейропатической боли 60 *p<0. 001 vs плацебо Пациенты (%) 50 * 48. 2 * 52. 3 40 30 24. 2 20 10 0 Плацебо (n=65) Прегабалин гибкая доза 150 -600 мг/день (n=141) Прегабалин фиксированная доза 600 мг/день (n=132) · Более половины пациентов, получавших прегабалин, отметили снижение уровня интенсивности боли на 50 % и более Freynhagen R, et al. Pain. 2005; 115(3): 254 -63. 49
Прегабалин эффективен для лечения периферической нейропатической боли. Мета-анализ 6 исследований с различными дозировками ДПН-029 100 мг 2 раза в день ДПН-029 200 мг 2 раза в день ДПН-131 100 мг 2 раза в день ДПН-014 50 мг 2 раза в день ДПН-014 200 мг 2 раза в день ДПН-040 200 мг 2 раза в день ДПН-149 75 мг 2 раза в день ДПН-149 150/300 мг 2 раза в день ДПН-155 600 мг 1 раз в день ДПН-155 гибкая доза RE -0. 89 (-1. 14; -0. 65) -0. 90 (-1. 23; -0. 57) -3. 0 -2. 5 -2. 0 -1. 5 Объединенные результаты: fixed-effects Объединенные результаты: random-effects I 2 = 46% -1. 0 -0. 5 0. 0 0. 5 1. 0 Прегабалин: изменение интенсивности боли по шкале в течение 24 часов vs. плацебо · Прегабалин достоверно снижает интенсивность боли (p<0. 001 vs плацебо) · Оценка по шкале общего клинического впечатления также достоверно отличалась от плацебо (p<0. 001 vs плацебо) Quilici S, et al. BMC Neurol. 2009 Feb 10; 9: 6. 50
Прегабалин эффективен для лечения периферической нейропатической боли. Эффект лечения напрямую зависит от дозы препарата Среднеквадратичный результат (абс. ед. ) 0 Плацебо (n=550) Прегабалин 150 мг/день (n=175) Прегабалин 300 мг/день (n=265) Прегабалин 600 мг/день (n=507) -0. 5 -1 -1. 5 -1. 49 -2 -2. 05* -2. 5 -3 *p=0. 007 vs плацебо †p<0. 0001 vs плацебо -2. 36† -2. 75† · Прегабалин достоверно уменьшает интенсивность боли, вызванной диабетической периферической невропатией 1 · Снижение интенсивности боли прямо пропорционально увеличению дозы1 · Процент больных с нарушением сна, вызванным болью, также достоверно уменьшился 1 Freeman R, et al. Diabetes Care. 2008; 31(7): 1448 -54. 51
Прегабалин при нейропатической боли: исследование препарата в реальной клинической практике Интенсивность боли до и после 6 недель лечения прегабалином в зависимости от этиологической причины1 Интенсивность боли до и после 6 недель лечения прегабалином 1 8 8 6 Интенсивность боли* 10 -62% 4 2 0 0 1 2 3 Неделя 4 5 6 *Интенсивность нейропатической боли измерялась по 11 -балльной шкале (0=нет боли, 10=максимальный уровень боли). 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 Неделя 0 7 1. Диабетическая полиневропатия (n=5091) 2. Постгерпетическая невралгия(n=2187) 3. Невралгия тройничного нерва (n=1548) 4. Полиневропатия, связанная со злокачественной опухолью (n=406) 1 2 3 4 5 6 Неделя 6 7 5. Алкогольная полиневропатия (n=803) 6. Полиневропатия другой этиологии (n=2379) 7. Боль в спине с нейропатическим компонентом (n=4271) Mallison R, et al. MMW Fortschr Med. 2007; 149(14): 46. 52
Прегабалин при боли в спине с нейропатическим компонентом: исследование препарата в реальной клинической практике Интенсивность боли* 8 Боль в спине с нейропатическим компонентом (n=4271) Диабетическая полиневропатия (n=5091) · На фоне 6 недель лечения прегабалином интенсивность боли одинаково достоверно снизилась как при диабетической невропатии так и при боли в спине с нейропатическим компонентом 1, 3 6 4 2 0 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 6 · Прегабалин уменьшал интенсивность боли в среднем на 62% через 6 недель применения 1 - 62% 0 1 2 3 Неделя 4 5 6 · Пациенты отмечали улучшение общего самочувствия на 60% и более 2 *Интенсивность нейропатической боли измерялась по 11 -балльной шкале (0=нет боли, 10=максимальная интенсивность). 1. Mallison R, et al. MMW Fortschr Med. 2007; 149(14): 46. 2. Mallison RB, et al. Eur J Neur. 2006; 13 (suppl 2): 224. 3. Brasser M, et al. Poster presented at the Herbsttagung - DDG and Symposium für Praktische Diabetologie. 2– 4 Nov, 2006, Berlin, Germany. 53
Применение прегабалина при болях в спине с нейропатическим компонентом Понедельное изменение интенсивности боли по ВАШ Интенсивность боли Неделя исследования 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 1 2 3 4 * ‡ § Без ПГБ 5 † ‡ § Монотерапия ПГБ 6 ‡ ‡ § 7 ‡ ‡ § 8 9 ‡ ‡ ‡ ¶ ‡ ║ ПГБ+стандартная терапия 10 11 12 ‡ ‡ ║ ‡ ║ *p<0. 05, †p<0. 01, ‡p<0. 001 vs без ПГБ; §p<0. 05, ¶p<0. 01, ║p<0. 001 vs ПГБ+ст. терапия · Монотерапия прегабалином и комплексная терапия с добавлением прегабалина показали достоверное снижение интенсивности боли (56% и 51%, соответственно), в отличие от терапии без добавления прегабалина (p<0. 0001) · Достоверно улучшились также сопутствующие состояния и симптомы: нарушенный сон, уровень жизни, уменьшилась тревога и депрессия (p<0. 05) Saldaña MT, Navarro A, Pérez C. et al. Rheumatol Int. 2009 Oct 2. 54
Интенсивность боли после хирургических операций Хроническая боль Операция аортокоронарного шунтирования 1 Хроническая боль высокой интенсивности 30 -50 5 -10 30 -50 Ампутация 1 5 -10 30 -40 Торакотомия 1 10 20 -30 Операции на молочной железе*1 5 -10 10 Кесарево сечение 2 5. 9 10 Лечение паховой грыжи 1 2 -4 0 10 20 30 40 50 60 Пациенты (%) · Сильная хроническая боль определялась по шкале как боль>5 баллов, где максимальный уровень боли = 10 *Лампэктомия или мастэктомия 1. Kehlet H, et al. Lancet. 2006; 367: 1618 -25. 2. Nikolajsen L, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48: 111 -6. 55
Прегабалин эффективен для лечения посттравматической боли Оценка по шкале общего клинического впечатления Пациенты (%) Ухудшение Без изменений 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Улучшение p=0. 006 vs. плацебо Плацебо (n=125) Прегабалин 150/600 мг/д (n=120) · Прегабалин вызывал достоверное снижение интенсивности боли (p≤ 0. 01 vs плацебо) · Оценка по шкале общего клинического впечатления и выраженность нарушений сна также достоверно улучшились (p=0. 006 и p≤ 0. 001 vs плацебо, соответственно) van Seventer R, Bach FW, Toth CC, et al. Eur J Neurol. In press 2010. 56
Прегабалин в терапии нейропатической боли при злокачественных новообразованиях Нейропатическая боль, вызванная злокачественной опухолью (n=406) Интенсивность боли 8 Диабетическая полиневропатия (n=5091) 7 6 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 Неделя · Прегабалин достоверно уменьшает интенсивность нейропатической боли при злокачественных новообразованиях в той же степени как и при диабетической полиневропатии 1 · ESMO* рекомендует применение прегабалина для лечения пациентов с нейропатической болью при злокачественных новообразованиях2 * ESMO. Европейское общество медицинской [терапевтической] онкологии 1. Brasser M, Leverkus F. Poster presented at Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, 14 -18 April, 2007, Wiesbaden, Germany. 2. Jost L, Roila F. Ann Oncol. 2008; 19 Suppl 2: ii 119 -ii 121. 57
Прегабалин в терапии центральной нейропатической боли, вызванной травмой спинного мозга Плацебо (n=67) 10 Прегабалин 150 -600 мг/день (n=70) интенсивность боли 9 8 7 6 5 *** 4 *** *** *** ** 4 5 6 7 8 9 10 11 12 3 2 **p<0. 01 vs плацебо ***p<0. 001 vs плацебо 1 0 0 1 2 3 Неделя · Лечение прегабалином достоверно снижает интенсивность центральной нейропатической боли уже за 1 неделю 1 · Только 15. 9% пациентов жаловались на интенсивную боль в конце исследования (vs плацебо 43. 3%)1 Siddall PJ, et al. Neurology. 2006; 67(10): 1792 -800. 58
Нейропатическая боль и коморбидные ей состояния Распространенность Пациенты, испытывающие серьезный дискомфорт(%) 60 60 58 50 40 40 36 35 28 30 18 20 10 0 Проблемы Слабость Сонливость. Трудность Депрессия Тревога со сном концентрации внимания Плохой аппетит * В исследование вошло 126 пациентов, страдающих от нейропатической боли Meyer-Rosberg K, et al. Eur J Pain. 2001; 5(4): 379 -89. 59
Нейропатическая боль и коморбидные ей состояния Улучшение сна и снижение уровня тревоги у пациентов с центральной нейропатической болью на фоне терапии прегабалином 1 -0. 5 -0. 27 -1 -1. 5 -2 -1. 43 Нарушения сна Скорректированные различия 1. 1, p=0. 043 0 (изменения относительно начального уровня) Нарушения сна (изменения относительно начального уровня) 0 Госпитальная шкала тревоги и депрессии Скорректированные различия 1. 37, p<0. 001 -0. 5 -1 -1. 5 -1. 18 -1. 58 -2 Тревога Плацебо Прегабалин · Нарушения сна и тревога – коморбидные состояния, которые часто возникают у пациентов с нейропатической болью2 · Прегабалин достоверно снижает уровень тревоги и улучшает сон (vs плацебо)1 1. Siddall PJ, et al. Neurology. 2006; 67(10): 1792 -800. 2. Meyer-Rosberg K, et al. Eur J Pain. 2001; 5(4): 379 -89. 60
Фармакокинетика Фактор Свойство Клиническая значимость Всасывание Tmax ≤ 1 час1 Быстрое достижение высокой концентрации препарата в плазме крови Биодоступность ≥ 90% Клинически значимой связи с приемом пищи не наблюдалось1 Предсказуемый профиль биодоступности в рекомендуемых дозировках. Прием препарата независимо от приема пищи. Фармакокинетика (150 -600 мг/день) Линейная фармакокинетика 1 Средняя максимальная концентрация и площадь под кривой 2 пропорциональны принятой дозе Дозозависимый эффект Период полувыведения 6. 3 часов 1 Прием препарата 2 раза в день Достижение устойчивого состояния 24 -48 часов 1 Быстрый индивидуальный подбор дозы Связывание с белками Нет1 Не конкурирует с другими препаратами за связывание с белками плазмы Метаболизируется Крайне мало (<2%)1 Отсутствие эффектов со стороны печени Почечная экскреция 98% неизмененного вещества 1 Индивидуальный подбор дозы при почечной недостаточности 1. LYRICA®, Summary of Product Characteristics, 24 Sep 2009 (EMEA). 2. Wesche D, Bockbrader H. Poster presented at: 26 th International Epilepsy Congress, Paris, France; August 28 th – September 1 st, 2005. Инструкция по медицинскому применению препарата Лирика, одобрена 07. 2006 с дополнениями 61
Фармакокинетика Связь между средней терапевтической концентрацией (±стандартное отклонение) в плазме для габапентина и прегабалина и суточной дозой Прегабалин Средняя терапевтическая концентрация Cmax (μг/mл) 18 Габапентин 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800 Доза (мг/день) Wesche D, Bockbrader H. Poster presented at: 26 th International Epilepsy Congress, Paris, France; August 28 th – September 1 st, 2005. 62
Отсутствие фармакокинетического взаимодействия прегабалина с большинством препаратов Противоэпилептические средства Карбамазепин Габапентин Ламотриджин Фенитоин Вальпроевая кислота Фенобарбитал* Тиагабин* Топирамат* Инсулин Пероральные гипогликемические средства Диуретики Оральные контрацептивы Оксикодон Алкоголь Лоразепам · Многократный прием прегабалина вместе с оксикодоном, лоразепамом или алкоголем не оказывал клинически значимого эффекта на дыхание · Прегабалин может потенцировать эффекты алкоголя и лоразепама. *Основано на популяционном фармакокинетическом анализе. LYRICA®, Summary of Product Characteristics, 24 Sep 2009 (EMEA). Инструкция по медицинскому применению препарата Лирика, одобрена 07. 2006 с дополнениями 63
Переносимость прегабалина Частота нежелательных явлений vs плацебо* Плацебо (n=2290) Количество пациентов (%) LYRICA® 150 мг LYRICA® 300 мг LYRICA® 600 мг (n=1077) (n=1100) (n=1738) All LYRICA® doses† (n=5232) Головокружение 8. 7 15. 1 30. 0 35. 6 29. 1 Сонливость 7. 8 13. 4 21. 4 28. 3 22. 6 Головная боль 13. 4 10. 9 8. 5 11. 9 11. 7 Сухость во рту 3. 4 5. 4 6. 9 10. 8 9. 1 Инфекции 7. 8 8. 0 7. 5 6. 0 8. 1 Астенический синдром 5. 2 6. 0 5. 8 9. 3 7. 3 Амблиопия‡ 2. 1 4. 4 5. 8 9. 0 6. 5 Тошнота 7. 0 5. 2 4. 9 6. 6 6. 3 1. 4 3. 8 8. 3 7. 0 5. 6 1. 6 2. 3 2. 9 8. 3 5. 6 0. 8 3. 5 4. 7 8. 2 5. 6 Периферические отёки Патологическое мышление Увеличение массы тела * Статистически значимы различия по сравнению с группой плацебо, согласно точному тесту Фишера, p<0. 05 † Включая другие дозы прегабалина (50, 75 мг в день). Дневная доза разбивается на 2 или 3 приёма. ‡ Амблиопия описывалась как затуманенное зрение. LYRICA®, Scientific Discussion, 27 Jan 2010 (EMEA). Инструкция по медицинскому применению препарата Лирика, одобрена 07. 2006 с дополнениями 64
Индивидуальный подбор дозы прегабалина в зависимости от функции почек Общая дневная доза прегабалина* Клиренс креатинина (мл/мин) Начальные дозы (мг/день) Максимальная доза (мг/день) Режим дозирования 60 150 600 2 х или 3 х 30 - <60 75 300 2 х или 3 х 15 - <30 25 -50 1 х или 2 х <15 25 75 1 х Дополнительная доза после гемодиализа (мг) 25 100 Однократная добавочная доза Дневная доза должна быть разделена согласно выбранному режиму приема LYRICA®, Summary of Product Characteristics, 24 Sep 2009 (EMEA). Инструкция по медицинскому применению препарата Лирика, одобрена 07. 2006 с дополнениями 65
Показания и дозировка Прегабалин показан для лечения периферической и центральной нейропатической боли у взрослых 2 x 300 мг При необходимости через неделю: 600 мг/день*1 При необходимости после 3 -7 дней: *1 2 x 150 мг 300 мг/день 2 x 75 мг Эффективная начальная доза: 150 мг/день*1 * Доза 150 -600 мг/день, разделенная на 2 или 3 приёма LYRICA®, Summary of Product Characteristics, 24 Sep 2009 (EMEA). Инструкция по медицинскому применению препарата Лирика, одобрена 07. 2006 с дополнениями 66
Показания к применению прегабалина Лечение нейропатической боли у взрослых Эпилепсия: · В качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными приступами сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией Лечение генерализованного тревожного расстройства у взрослых Лечение фибромиалгии у взрослых LYRICA®, Summary of Product Characteristics, 24 Sep 2009 (EMEA). Инструкция по медицинскому применению препарата Лирика, одобрена 07. 2006 с дополнениями 67
Проверка Вопрос · Дозу прегабалина необходимо титровать до терапевтической A B Ответ Верно Неверно B Неверно Разброс доз для прегабалина 150– 600 мг/день. Для лечения нейропатической боли лечение целесообразно начинать с дозы в 150 мг/день. LYRICA®, Summary of Product Characteristics, 24 Sep 2009 (EMEA). 68
Скачать презентацию Нейропатическая боль и её лечение 1 Определение
Neuropathfinder Presentation.ppt