Нейроны и когнитивные нарушения. Дробижев Михаил Юрьевич, д. м. н. , психиатр, ведущий научный сотрудник НОКЦ Первого Московского Государственного Университета им. И. М. Сеченова (г. Москва) Федотова Анастасия Валерьевна, к. м. н. , невролог, доцент факультета усовершенствования врачей Российского Государственного Медицинского Университета (Москва) Выступление спонсируется компанией ООО «ВЕКТОРФАРМ» . Информация, включенная в презентацию, отражает мнение автора и может не совпадать с позицией ООО «ВЕКТОРФАРМ» . Компания ООО «ВЕКТОРФАРМ» не несет никакой ответственности за любые возможные нарушения авторских прав и иных прав третьих лиц в результате публикации и распространения данной информации.
Какие нейроны в первую очередь обеспечивают память человека: ацетилхолиновые норадреналиновые ? серотониновые дофаминовые глутаматные
Какие причины нарушений памяти и внимания (когнитивные расстройства) вы знаете ?
С чем связаны когнитивные расстройства при стрессе ?
Стресс и когнитивные нарушения Модель острого стресса
Что делать в состоянии стресса? отключаются тормозящие гамкергические нейроны все остальные нейроны возбуждаются в том числе и те, которые обеспечивают распознавание опасности, ускорение мышления, актуализацию прежнего опыта
Симптомы избыточной активности норадреналина и диагнозы • потливость • гинеколог: климактери- • головокружения ческий синдром • сухость во рту • кардиолог: • приступы одышки нейроциркуляторная и сердцебиений дистония • пульмонолог: гипервентиляционный синдром • невролог: синдром вегетативной дистонии • психиатр: паническое расстройство Дробижев М. Ю. , Федотова А. В. , Кикта С. В. Антидепрессанты при тревоге, анксиолитики при депрессии? Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2013; 11 -2: 74 -78.
Симптомы избыточной активности гистамина и диагнозы • головные боли • невролог: кластерные • нарушения сна головные боли • зуд, • психиатр и невролог: неприятные бессонница ощущениям в • дерматолог: коже невротический зуд • бронхоспазм • пульмонолог: • изжога обструктивный бронхит • гастроэнтеролог: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь Дробижев М. Ю. , Федотова А. В. , Кикта С. В. Антидепрессанты при тревоге, анксиолитики при депрессии? Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2013; 11 -2: 74 -78.
Симптомы высокой активности норадреналина, глутамата и субстанции P и диагнозы • воспаление и • невролог: болевые боли синдромы (ХГБН, • напряжение, в ЕГБН, ХБС, ХТБ), мышцах, дрожь, фибромиалгия дискомфорт в • психиатр: теле соматоформные и • опасения за свое ипохондрические здоровье, расстройства, больной идет ко шизофрения врачу • интернисты: лихорадка неясного генеза Дробижев М. Ю. , Федотова А. В. , Кикта С. В. Антидепрессанты при тревоге, анксиолитики при депрессии? Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2013; 11 -2: 74 -78.
Когнитивное обеспечение выхода из стресса включается воображение – дофаминовые нейроны ускоряется мышление - норадреналиновые воспоминается опыт - ацетилхолиновые Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2 nd ed. Cambridge University Press. New York. 2008. - 601 P.
Но тогда внимание рассеивается – дофаминовые нейроны продуктивность мышления снижается - норадреналиновые новое не запоминается - ацетилхолиновые Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2 nd ed. Cambridge University Press. New York. 2008. - 601 P.
С чем связаны когнитивные расстройства при старении ?
В настоящее время установлено, что по мере старения организма происходит угасание активности холинергической системы ЦНС (снижение ≪холинергического профиля≫), приводящее к формированию когнитивных нарушений и всей гаммы проявлений старения. Одной из главных причин данного феномена считается прогрессирующее с возрастом повышение активности холинэстераз Живолупов С. А. , Бардаков С. Н. , Самарцев И. Н. , Гневышев Е. Н. Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология) ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2014; Вып. 2 с. 62 -69
Метаболизм ацетилхолина (норма) Н-холинорецепторы ацетилхолин Нейрон холин ацетат ацетат ацетилхолин ацетилхолинэстераза холин ацетат бутирилхолинэстераза Глия Деменции /Х. Ферстл, А. Мелике, К. Вайхель; пер. с нем. Под ред. О. С. Левина – 2 -е изд. – М. : МЕДпресс-информ, 2012, 112 С.
Нарушения метаболизма происходит за счет: уменьшение количества Н- холинорецепторов ослабления их связи с ацетилхолином усиления распада ацетилхолина за счет активизации ацетилхолинэстеразы гибели ацетилхолиновых нейронов Живолупов С. А. , Бардаков С. Н. , Самарцев И. Н. , Гневышев Е. Н. Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология) ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2014; Вып. 2 с. 62 -69
Изменения структуры головного мозга в течение жизни у здоровых касаются и других нейронов Объем (мл) Серое вещество Белое вещество 15 45 75 Возраст (годы) Hulshoff Pol et al, Am J Psychiatry 2002
Почему разные нейроны гибнут при старении ?
Головной мозг 2% массы тела 20% общего потребления О 2 25% общего потребления глюкозы данные автора
Какие тяжелые когнитивные расстройства связаны со снижением активности ацетилхолиновых нейронов ?
Течение болезни Альцгеймера в отсутствии терапии 3 года нарушения памяти 3 года ранний диагноз дом интернат для инвалидов и престарелых Адаптация S. M. Stahl 2005
Синтез амилоида в нейроне прекурсор амилоида ДНК нерастворимая амилоид мембрана из фосфолипидов Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2 nd ed. Cambridge University Press. New York. 2008. - 601 P.
Выведение амилоида из нейрона «нормальный» аполипопротеин Е ДНК «нормальный» аполипопротеин Е выводит β амилоид Адаптация S. M. Stahl 2005
Амилоид остается в нейроне при болезни Альцгеймера «аномальный» аполипопротеин Е ДНК «аномальный» аполипопротеин Е не выводит β амилоид Адаптация S. M. Stahl 2005
Амилоид разрушает оболочку нейрона при болезни Альцгеймера патологический прекурсор амилоида мембрана из фосфолипидов ДНК β амилоид амилоидные бляшки и клубки их воспаление Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2 nd ed. Cambridge University Press. New York. 2008. - 601 P.
Внутринейрональные тельца Леви гистологический признак болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви поражают ядра ствола мозга и переднего мозга голубоватое ядро (тела норадреналиновых нейронов) ядры шва (тела серотониновых нейронов) черную субстанцию (тела дофаминовых нейронов) ядро Мейнерта (тела ацетилхолиновых нейронов) Деменции /Х. Ферстл, А. Мелике, К. Вайхель; пер. с нем. Под ред. О. С. Левина – 2 -е изд. – М. : МЕДпресс-информ, 2012, 112 С.
Распределение атрофии мозга при различных формах деменции с дефицитом ацетилхолина (выделено цветом) Деменции /Х. Ферстл, А. Мелике, К. Вайхель; пер. с нем. Под ред. О. С. Левина – 2 -е изд. – М. : МЕДпресс-информ, 2012, 112 С.
Как выглядит больной с сосудистыми когнитивными ? расстройствами
Когнитивные расстройства при сосудистом поражении мозга развитие непосредственно после инсульта (реже) или серии (!) инсультов (чаще) относительная стабилизация при отсутствии повторных расстройств мозгового кровообращения МКБ-10
Макроангиопатия - инсульты Деменции /Х. Ферстл, А. Мелике, К. Вайхель; пер. с нем. Под ред. О. С. Левина – 2 -е изд. – М. : МЕДпресс-информ, 2012, 112 С.
18+ Далее представлена очень сложная схема. Слабонервным необходимо отвернуться!
Поражение самых разных нейронов! редукция потока крови ( O 2 и глюкозы) истощение запасов клеточной энергии ( ATФ) повреждения Na+/K+ насоса ацидоз реперфузия деполяризация увеличениее высвобождение клеточных мембран кол-ва[Na+]i глутамата инфлюкс замена Na+ / Ca++ в клетку прирост активация NMDA и AMPA воспаление внутриклеточного Ca++ рецепторов активация свободно радикальное окисление протеаз, каспазы АПОПТОЗ НЕКРОЗ Громова О. А. , Торшин И. Ю. , Третьяков В. Е. , Семенов В. А. Церебролизин: аминокислоты и нейропептиды Москва 2010 – 84 С.
Простой смысл страшной схемы глутамат – «главный рубильник» , самый важный возбуждающий нейромедиатор для самых разных нейронов когда активность нейронов в условиях ишемии снижается глутамат пытается подстегнуть их работу но это ни к чему не приводит и концентрация глутамата растет – «глутаматная буря» в результате многие нейроны гибнут из -за перевозбуждения без всякой ишемии Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2 nd ed. Cambridge University Press. New York. 2008. - 601 P.
NMDA- рецептор, нейродегенарация Не распознаются Хроническая Чрезмерная активация сигналы – нет нейродегенерация NMDA рецепторов мысли Обучающий Состояние сигнал покоя Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Сигнал не Погибший определен нейрон Повышенный уровень шума Сигнал Шум Магний Глутамат или NMDA – рецептор аспартат + глицин Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2 nd ed. Cambridge University Press. New York. 2008. - 601 P.
Разнообразие клинической картины очаговые неврологические симптомы гемипарез ригидность гипокинезия, нарушения артикуляции и глотания очаговый нейропсихологический эффект (афазия или апраксия или синдром игнорирования половины пространства) нарушения ходьбы (паркинсонизм, спастичность или апраксия) недержание мочи Деменции /Х. Ферстл, А. Мелике, К. Вайхель; пер. с нем. Под ред. О. С. Левина – 2 -е изд. – М. : МЕДпресс-информ, 2012, 112 С.
Наряду с когнитивными расстройствами часто встречаются эмоциональная лабильность с преходящим депрессивным настроением, плаксивость или взрывы смеха преходящие эпизоды помраченного сознания или делирия, которые могут быть спровоцированы повторными инсультами МКБ-10
Для нарушений памяти очень важная локализация инсульта! Ишемические или геморрагические инсульты миндаливидное тело новая кора базальное ядро проекционные Мейнерта нейроны (передний мозг) Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2 nd ed. Cambridge University Press. New York. 2008. - 601 P.
Микроангиопатия (болезнь Бинсвангера) липогиалиноз мелких норма пенетрирующих артерий и артериол ареактивность сосудов есть специальный тест! Левин О. С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении http: //www. rusmg. ru/php/content. php? id=9170
Клиническая картина доминируют изменения личности и расстройства поведения по типу апатико- абулического синдрома, расторможенности, импульсивности при относительной сохранности памяти, праксиса, гнозиса (вплоть до поздней стадии) Левин О. С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике / О. С. Левин. – М. : МЕДпресс-информ, 2010. – 256 с. : ил.
Почему врачи при любят сосудистую этиологию? ДЭП, ХИМ – это самые распространенные и привычные диагнозы остальные болезни – это что-то новое ( «О непонятном говорят» ) часто - это психическое расстройство! А у какого 50 -етнего россиянина хорошие сосуды?
Что такое эквифинальность ?
Пример эквифинальности Генетический Воспитание Социальные паттерн проблемы нарушение поведения
При болезни Альцгеймера наблюдаются инсульты, в частности, по причине развития амилоидной ангиопатии … Honig LS, Tang M-X, Albert S, et al. Stroke and the risk of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2003; 60: 1707 -1712. вызванное амилоидными бляшками воспаление и повышение глутаматной активности Parsons C. G. , Danysz W. , Dekundy A. , Pulte I. Memantine and Cholinesterase Inhibitors: Complementary Mechanisms in the Treatment of Alzheimer’s Disease Neurotox Res (2013) 24: 358– 369 Поэтому гибнут не только ацетилхолиновые нейроны
Одна деменция может стать похожа на другую избыточное выделение геморрагические глутамата инсульты Развитие: припадков, делирия Исключение: зрительные галлюцинации Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2 nd ed. Cambridge University Press. New York. 2008. - 601 P.
Что делать с когнитивными расстройствами при стрессе ?
Современная классификация транквилизаторов названия групп анксиолитиков препараты прямые агонисты ГАМКА- хлордиазепоксид, диазепам, бензодиазепинового феназепам, оксазепам, лоразепам рецепторного комплекса нитразепам, флунитразепам, (производные бензодиазепина) клоназепам, частичные агонисты абекарнил, имидазопиридины бензодиазепинового рецептора (алпидем, золпидем), (БДР), вещества с различной имидазобензодиазепины тропностью к субъединицам БДР (имидазенил, бретазенил), и ГАМКА-рецептора гидазепам эндогенные регуляторы производные β-карболина (модуляторы) ГАМКА-БДР (амбокарб, карбацетам), никотинамид и его аналоги мембранные модуляторы ГАМКА- мексидол, афобазол, ладастен, бензодиазепинового тофизопам рецепторного комплекса агонисты ГАМКВ-рецепторного пантокальцин, баклофен, фенибут, комплекса аминалон холинолитики бенактизин антигистаминовые гидроксизин Воронина Т. А. , Середенин С. Б. Перспективы поиска анксиолитиков // Эксперим. и клин. фармакология. — 2002. — Т. 65, № 5. — С. 4– 17.
ГАМК нейроны и другие нервные клетки ГАМК ГАМК-нейрон активен ГАМКА рецептор на своем нейроне ГАМКБ рецептор на чужом нейроне ГАМК нейромедиатор не выходит чужые нейроны не из чужого нейрона активны Cruz H. G. , Ivanova T. , Lunn M. -L. , Stoffel M. , Slesinger P. A. , Lüscher C. Bi-directional effects of GABAB receptor agonists on the mesolimbic dopamine system Nature Neuroscience 7, 153 - 159 (2004)
ГАМК нейроны и другие нервные клетки при стрессе ГАМК-нейрон не активен ГАМКА рецептор на своем нейроне ГАМКБ рецептор на чужом нейроне нейромедиатор выходит из чужые нейроны чужого нейрона активны Cruz H. G. , Ivanova T. , Lunn M. -L. , Stoffel M. , Slesinger P. A. , Lüscher C. Bi-directional effects of GABAB receptor agonists on the mesolimbic dopamine system Nature Neuroscience 7, 153 - 159 (2004)
Два способа лечения (1) Бензодиазепин ГАМК-нейрон активен ГАМКА рецептор на своем нейроне ГАМКБ рецептор на чужом нейроне ГАМК нейромедиатор не выходит чужые нейроны не из чужого нейрона активны Cruz H. G. , Ivanova T. , Lunn M. -L. , Stoffel M. , Slesinger P. A. , Lüscher C. Bi-directional effects of GABAB receptor agonists on the mesolimbic dopamine system Nature Neuroscience 7, 153 - 159 (2004)
Рекомендации ВОЗ по использованию бензодиазепинов необходимо рассмотреть возможность использования альтернативной терапии при расстройствах адаптации применяются лишь в исключительных случаях преимущество отдается препаратам с длительным периодом полувыведения препараты с коротким периодом полувыведения используются лишь в качестве снотворных лечение следует с небольших доз, увеличивая их до терапевтических в течение нескольких дней или даже недель. длительность терапии составляет от 1 -2 недель до 1 месяца и не должна превышать 2 -4 месяцев Смулевич А. Б. Дробижев М. Ю. Иванов С. В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М. Медиа Сфера. 2005 – 88 С.
Современная классификация транквилизаторов названия групп анксиолитиков препараты прямые агонисты ГАМКА- хлордиазепоксид, диазепам, бензодиазепинового феназепам, оксазепам, лоразепам рецепторного комплекса нитразепам, флунитразепам, (производные бензодиазепина) клоназепам, частичные агонисты абекарнил, имидазопиридины бензодиазепинового рецептора (алпидем, золпидем), (БДР), вещества с различной имидазобензодиазепины тропностью к субъединицам БДР (имидазенил, бретазенил), и ГАМКА-рецептора гидазепам эндогенные регуляторы производные β-карболина (модуляторы) ГАМКА-БДР (амбокарб, карбацетам), никотинамид и его аналоги мембранные модуляторы ГАМКА- мексидол, афобазол, ладастен, бензодиазепинового тофизопам рецепторного комплекса агонисты ГАМКВ-рецепторного пантокальцин, баклофен, фенибут, комплекса аминалон холинолитики бенактизин антигистаминовые гидроксизин Воронина Т. А. , Середенин С. Б. Перспективы поиска анксиолитиков // Эксперим. и клин. фармакология. — 2002. — Т. 65, № 5. — С. 4– 17.
Два способа лечения (2) ГАМК-нейрон не активен ГАМКА рецептор на своем нейроне ГАМКБ рецептор на чужом нейроне агонист ГАМКБ рецепторов нейромедиатор не выходит чужые нейроны не из чужого нейрона активны Cruz H. G. , Ivanova T. , Lunn M. -L. , Stoffel M. , Slesinger P. A. , Lüscher C. Bi-directional effects of GABAB receptor agonists on the mesolimbic dopamine system Nature Neuroscience 7, 153 - 159 (2004)
Пантокальцин кальциевая соль гопантеновой кислоты видоизмененная пантотеновая кислота (витамин B 5), в которой бета-аланин замещен на гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) www. vidal. ru
Дозирование Пантокальцина Принимать через 15– 30 мин после еды. Разовая доза для взрослых составляет 0, 5– 1 г, для детей — 0, 25– 0, 5 г, суточная — 1, 5– 3 г (для взрослых), 0, 75 – 3 г (для детей). Длительность курса лечения — от 1 до 4 мес, в отдельных случаях — до 6 мес. Через 3– 6 мес возможно проведение повторного курса лечения. http: //www. rlsnet. ru/tn_index_id_24199. htm? nocache=yes
Какие еще препараты являются агонистами ГАМКВ-рецепторов? фенибут – может рассматриваться как производное ГАМК и фенилэтиламина, который является психостимулятором и галлюциногеном аминалон – не проникает через гематоэнцефалический барьер баклофен – показан лишь при спастичности скелетных мышц при рассеянном склерозе спастических состояниях при заболеваниях спинного мозга разного генеза детском церебральном параличе Воронина Т. А. , Середенин С. Б. Перспективы поиска анксиолитиков // Эксперим. и клин. фармакология. — 2002. — Т. 65, № 5. — С. 4– 17.
Вполне «соматический препарат» - Тералиджен Блокада рецепторов М-ацетилхолиновых спазмолитическое дофаминовых: действие D 2 противорвотное и противокашлевое М 1 α 1 действие H 1 норадреналиновых: гистаминовых: гипотензивное противозудное и действие антиаллергическое действие http: //www. vidal. ru/poisk_preparatov/teraligen. htm
Тералиджен (2, 5 – 20 мг/сут. ) применяется при: лечении рвоты у детей в послеоперационном периоде (1) премедикации в хирургии и стоматологии (2) лечении «зудящих» дерматозов (3) 1 - Antao B, Ooi K, Ade-Ajayi N, Stevens B, Spitz L. Effectiveness of alimemazine in controlling retching after Nissen fundoplication. J Pediatr Surg. 2005 Nov; 40(11): 1737 -40 2 - Roelofse JA, Louw LR, Roelofse PG. A double blind randomized comparison of oral trimeprazine- methadone and ketamine-midazolam for sedation of pediatric dental patients for oral surgical procedures. Anesth Prog. 1998 Winter; 45(1): 3 -11. 3 - Ибрагимов Д. Ф. Алимемазин во врачебной практике Журн. Неврол. Психиатр. им. С. С. Корсакова 2008; 108: 9: 76— 78
Прием тералиджена Препарат следует принимать внутрь, распределяя суточную дозу на 3 -4 приема. Начало действия препарата - через 15 -20 мин, продолжительность действия - 6 -8 ч. Взрослым для достижения снотворного эффекта по 5 -10 мг/сут. ; для достижения остальных эффектов от 5– 10 мг/сут. до 60 -80 мг/сут. Детям с 7 лет (в зависимости от возраста и массы тела) для достижения снотворного эффекта по 2. 5 -5 мг/сут; в качестве симптоматического лечения аллергических реакций по 5 -20 мг/сут. ; для достижения анксиолитического эффекта по 20 -40 мг/сут;
Что делать со стареющим мозгом ?
Кто помнит продолжение О, сколько нам открытий чудных Готовят просвещенья дух, И опыт, сын ошибок трудных, И гений, парадоксов друг, И случай, бог изобретатель И беззаботный созидатель – Блаженный гений и талант – Один – алмаз, другой – бриллиант, Воображенье – дерзкий странник, И восхищение творцом, ? Чей неизвестный нам посланник С неузнаваемым лицом И в величайших откровеньях, И в мимолётнейших прозреньях Явленью всякому дал суд – Всё достигается чрез труд. . Автограф—в тетради ЛБ № 2382, л. 19. Опубликовано В. Е. Якушкиным в описании рукописей Пушкина — «Русская Старина» 1884, ноябрь, стр. 349.
Что делать с патологическим снижением активности ацетилхолиновых ? нейронов
Как действуют препараты, повышающие активность ацетилхолиновых нейронов: добавляют холин для синтеза ацетилхолина и фосфолипиды для укрепления мембраны (холина альцерофосфат) усиливаем связь ацетилхолина с Н- холинорецепторами (галантамин) возбуждаем Н-холинорецепторы (донепезил) ингибируем ацетилхолинестеразу (ипидакрин, галантамин, донепезил, ривастигмин) ингибируем псевдохолинестеразу (ривастигмин) Живолупов С. А. , Бардаков С. Н. , Самарцев И. Н. , Гневышев Е. Н. Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология) ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 8, 2014; Вып. 2 с. 62 -69
А можно одновременно влиять когнитивные нарушения при стрессе, старении и ? деменции
Мы сидим на приеме, больному 50 лет (или более) он жалуется на память, стресс у него есть, а разбираться времени нет стресс? Нормальное старение? Объем (мл) Деменция? Серое вещество Белое вещество 15 45 75 Возраст (годы)
Мексидол – механизм действия Мексидол® модулирует активность мембраносвязанных ферментов (…, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (… ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. http: //www. rlsnet. ru/tn_index_id_679. htm
Современная классификация транквилизаторов названия групп анксиолитиков препараты прямые агонисты ГАМКА- хлордиазепоксид, диазепам, бензодиазепинового феназепам, оксазепам, лоразепам рецепторного комплекса нитразепам, флунитразепам, (производные бензодиазепина) клоназепам, частичные агонисты абекарнил, имидазопиридины бензодиазепинового рецептора (алпидем, золпидем), (БДР), вещества с различной имидазобензодиазепины тропностью к субъединицам БДР (имидазенил, бретазенил), и ГАМКА-рецептора гидазепам эндогенные регуляторы производные β-карболина (модуляторы) ГАМКА-БДР (амбокарб, карбацетам), никотинамид и его аналоги мембранные модуляторы ГАМКА- мексидол, афобазол, ладастен, бензодиазепинового тофизопам рецепторного комплекса агонисты ГАМКВ-рецепторного пантокальцин, баклофен, фенибут, комплекса аминалон холинолитики бенактизин антигистаминовые гидроксизин Воронина Т. А. , Середенин С. Б. Перспективы поиска анксиолитиков // Эксперим. и клин. фармакология. — 2002. — Т. 65, № 5. — С. 4– 17.
Мексидол – показания E 63 Физические и умственные перегрузки F 06. 7 Легкое когнитивное расстройство F 07. 2 Постконтузионный синдром F 10. 3 Абстинентное состояние F 41. 9 Тревожное расстройство неуточненное F 45 Соматоформные расстройства F 48. 9 Невротическое расстройство неуточненное G 45 Преходящие транзиторные церебральные ишемические приступы [атаки] и родственные синдромы G 90 Расстройства вегетативной [автономной] нервной системы G 92 Токсическая энцефалопатия G 93. 4 Энцефалопатия неуточненная I 25. 9 Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненная I 67. 4 Гипертензивная энцефалопатия I 67. 9 Цереброваскулярная болезнь неуточненная R 41. 8. 0* Расстройства интеллектуально-мнестические R 45. 7 Состояние эмоционального шока и стресса неуточненное R 53 Недомогание и утомляемость S 06 Внутричерепная травма T 43. 3 Отравление антипсихотическими и нейролептическими препаратами T 90. 5 Последствия внутричерепной травмы
Способ применения и дозы http: //www. rlsnet. ru/tn_index_id_679. htm Внутрь, по 125– 250 мг 3 раза в сутки; максимальная суточная доза — 800 мг (6 табл. ) Длительность лечения — 2– 6 нед; для купирования алкогольной абстиненции — 5– 7 дней. Лечение прекращают постепенно, уменьшая дозу в течение 2– 3 дней Продолжительность курса терапии у больных ИБС — не менее 1, 5– 2 мес. Повторные курсы (по рекомендации врача), желательно проводить в весенне-осенние периоды
Способ применения и дозы http: //www. rlsnet. ru/tn_index_id_11427. htm? nocache=yes В/м или в/в (струйно или капельно). При в/в введении в качестве растворителя применяют воду для инъекций. Струйно мексидол вводят в течение 5– 7 мин, капельно — со скоростью 60 капель в минуту. Начинают лечение с дозы 0, 05– 0, 1 г 1– 3 раза в сутки, повышая дозу до получения терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза не должна превышать 0, 8 г. Для лечения атеросклеротического слабоумия у больных пожилого возраста мексидол назначают в/м в дозе 0, 1– 0, 3 г/сут.
Как связаны эффективность и переносимость? Эффект препарата Желательный или нежелательный? желательный нежелательный терапевтический побочный
Мексидол не самый эффективный препарат, но очень подходит к этой ситуации стресс? Нормальное старение? Объем (мл) Деменция? Серое вещество Белое вещество 15 45 75 Возраст (годы)
Назначили мексидол, а что дальше ?
Нарушения памяти при нормальном старении Возраст старше 50 лет Жалобы на нарушения памяти Результаты исследования памяти отличаются от результатов более молодых здоровых людей более, чем на одно стандартное отклонение Интеллектуальные способности не нарушают социальную адаптацию и повседневную активность Результаты нейропсихологических тестов выше, чем при деменции (например, по MMSE более 24 баллов) Maurer K. 1993
ШКАЛА MMSE (Mini-Mental State Examination ) КОГНИТИВНАЯ СФЕРА ОЦЕНКА (баллы) 1. Ориентировка во времени: Назовите (год, время года, 0 -5 число, день недели, месяц) 2. Ориентировка в месте: Где мы находимся? (страна, 0 -5 область, город, клиника, этаж) 3. Восприятие: Повторение трёх слов: яблоко, стол, монета 0 -3 4. Концентрация внимания и счет: Серийный счёт ( «от 100 0 -5 отнять 7» ) — пять раз либо: Произнесите слово «земля» наоборот 5. Память: Припомните 3 слова (см. п. З) 0 -3 6. Речевые функции: а). Назвать предметы (ручка, часы) 0 -2 б). Повторение сложного предложения: «Никаких если, 0 -1 и или но» в). 3 -этапная команда: «Возьмите правой рукой лист 0 -3 бумаги, сложите его вдвое положите на стол» 0 -1 г). Прочтите и выполните: «Закройте глаза» 0 -1 д). Напишите предложение 0 -1 е). Срисуйте рисунок Общий балл 0 -30
МРТ – повторно через 6 месяцев или год! Деменции /Х. Ферстл, А. Мелике, К. Вайхель; пер. с нем. Под ред. О. С. Левина – 2 -е изд. – М. : МЕДпресс-информ, 2012, 112 С.
А, теперь, бонус для любителей думать !
Мексидол – механизм действия Мексидол®повышает содержание в головном мозге дофамина. Мексидол® модулирует активность мембраносвязанных ферментов (…, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (… ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. http: //www. rlsnet. ru/tn_index_id_679. htm
Люди с разной активностью катехоламинтрансферазы - фермента разрушающего дофамин Низкая активность Высокая активность Много дофамина – А. Эйнштейн Мало дофамина – Г. Симпсон
Нейромедиаторное «обеспечение» половых функций (по S. M. Stahl, 2000) ингибиторы синеза серотонин пролактин окиси азота, холино- (рецепторы 2 С) литики либидо, возбуждение, оргазм, влечение, эрекция, эякуляци удовлетворен любрикация я ие дофамин окись азота, норадреналин ацетилхолин
И бонус для любителей сосудистой патологии !
Может ли активизация ацетилхолиновых нейронов способстовать расширению сосудов: да нет ?
Кто это и как он отбирал себе телохранителей ?
Общие эффекты ацетилхолина при неповрежденных сосудах Введение даже малых доз АХ (0, 01 — 10 мкг/кг) сопровождается вазодилатацией и непродолжительной гипотензией, повышением атриовентрикулярной проводимости. У человека сердечнососудистые эффекты больших и средних доз (20 — 60 мг/мин) выражены незначительно, хотя при этом наблюдаются покраснение кожных покровов, потение, тошнота, слюноотделение. А. Д. Ноздрачев «Физиология вегетативной нервной системы» http: //www. medchitalka. ru/fiziologiya_vegetativnoy/1047/498/30674. html
Схема применения мексидола Нозология период Ампулы Таблетки Путь Кратность болезни 100– 250 мг 125 мг, введения приема и (2– 5 мл) суточная длитель- 5% р-ра, доз ность суточная терапии дозировка Хроническая Декомпен- 250– 500 мг в/в 1 раз в ишемия мозга сация (5– 10 мл) (капельно сутки, (ДЭП) или 2 недели медленно струйно) Субкомпен- 250– 500 мг в/в 1 раз в сация (5– 10 мл) (капельно сутки, или 2 недели медленно струйно) или в/м Поддержи- 750 мг per os на 3 приема вающая (по 2 таб. терапия 3 раза в день), 1 месяц
Сравнение фармакокинетических параметров препарата мексидол с препаратом этилметилгидроксипиридина сукцината Согласно рекомендациям EMEA, а также FDA, к дженерикам применяются следующие требования: необходимость единого состава действующего вещества, его дозы и лекарственной формы (фармацевтическая эквивалентность), сопоставимость ряда фармакокинетических параметров, таких как максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» от нуля до времени последнего забора крови (90% доверительный интервал данных параметров для соотношения дженерик/оригинальный препарат должны находиться в границах 0, 80— 1, 25, что практически регламентирует 20% различие их значений — биоэквивалентность), а также идентичность эффективности и безопасности препаратов (терапевтическая эквивалентность). Цель настоящего исследования — сравнение фармакокинетических параметров препаратов мексидол (таблетки, покрытые оболочкой, «Фармасофт» ) и этилметилгидроксипиридина сукцината, выпускаемого компанией STADA CIS (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) под ТН мексиприм. А. В. Щулькин, Е. Н. Якушева, И. В. Черных Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, № 11, Вып. 2, 2014 г.
Дизайн исследования Исследование выполнено на 14 половозрелых кроликах-самцах породы шиншилла массой 3500 — 4300 г. Использовали препараты: мексидол (таблетки, п/о, по 125 мг) и мексиприм (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 125 мг). На 1 -й день эксперимента всем животным вводили этилметилгидроксипиридина сукцинат, выпускаемый компанией STADA CIS, перорально в дозе 3 таблетки на кролика (без нарушения целостности оболочки таблеток, в среднем 100 мг/кг массы). Через 15 мин; 30 мин; 1; 1, 5; 2; 3; 4 и 5 ч после введения препарата из краевой вены уха у животных забирали кровь в объеме 2, 5 мл для определения концентрации этилметилгидроксипиридина сукцината. Образцы крови центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин. Полученную плазму хранили при – 29°С до последующего анализа. Через 7 дней после введения мексиприма тем же животным вводили мексидол перорально в эквивалентной дозе (3 таблетки на кролика, без нарушения целостности оболочки таблеток, в среднем 100 мг/кг массы) с последующим забором крови для анализа фармакокинетики по аналогичной схеме. А. В. Щулькин, Е. Н. Якушева, И. В. Черных Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, № 11, Вып. 2, 2014 г.
Данные максимальной концентрации. Полученные результаты свидетельствуют о том, что мексидол по сравнению с мексипримом полнее и быстрее всасывается из ЖКТ, что проявляется достоверно более высоким (на 26, 1%) значением максимальной концентрации этилметилгидроксипирид ина сукцината. А. В. Щулькин, Е. Н. Якушева, И. В. Черных Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, № 11, Вып. 2, 2014 г.
Данные времени достижения максимальной концентрации. Полученные в эксперименте на кроликах результаты свидетельствуют о том, что мексидол, по сравнению с мексипримом, полнее и быстрее всасывается из ЖКТ, что проявляется в более быстром достижении (в 2 раза) максимальной концентрации этилметилгидроксипиридина сукцината применении мексидола (мексидол — 30 мин, мексиприм — 1 ч). А. В. Щулькин, Е. Н. Якушева, И. В. Черных Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, № 11, Вып. 2, 2014 г.
Сравнение фармакокинетических параметров препарата мексидол с препаратом этилметилгидроксипиридина сукцината Выявленные различия могут быть связаны с разницей в технологии производства препаратов (степень измельчения, различный уровень компрессионного давления при прессовании таблеток), а также с наличием неодинаковых вспомогательных веществ как в составе ядра таблеток, так и в их оболочке. Возможно также наличие ряда неодинаковых свойств, применяемой фирмами фармацевтической субстанции (примеси, иная кристаллическая структура). А. В. Щулькин, Е. Н. Якушева, И. В. Черных Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, № 11, Вып. 2, 2014 г.
Что делать с сосудистой деменцией или эквифинальностью ?
Акатинол предотвращает нейродегенарацию Чрезмерная активация проявления действие NMDA рецепторов деменции акатинола Обучающий Состояние сигнал покоя Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Сигнал не сигнал определен распознан Повышенный уровень шума Сигнал Шум Сигнал Шум Магний Глутамат или NMDA – рецептор аспартат + глицин Parsons C. G. , Danysz W. , Dekundy A. , Pulte I. Memantine and Cholinesterase Inhibitors: Complementary Mechanisms in the Treatment of Alzheimer’s Disease Neurotox Res (2013) 24: 358– 369
Скачать презентацию Нейроны и когнитивные нарушения. Дробижев Михаил Юрьевич,
мексидол Москва-Ярославль конференция 16.11. 2015.ppt