НЕЙРОИММУНОЛОГИЯ Лекция 3 Цитокины как интеграторы

НЕЙРОИММУНОЛОГИЯ Лекция № 3 Цитокины – как интеграторы иммуно-нейроэндокринных взаимодействий

ЦИТОКИНЫ и МОЗГ Цитокины – это подобные гормонам специфические белки, которые синтезируются различными клетками в организме: клетками иммунной системы, клетками крови, селезенки, вилочковой железы, соединительной ткани и другими типами клеток. Основная масса цитокинов образуется лимфоцитами.

Система цитокинов

В настоящее время уже известно больше 200 цитокинов Существует несколько классификаций цитокинов. Классификация цитокинов по механизму биологического действия: 1. Цитокины, регулирующие воспалительные реакции: Провоспалительные (интерлейкины 1, 2, 6, 8, интерферон и другие); Противовоспалительные (интерлейкины 4, 10, и другие). 2. Цитокины, регулирующие клеточный иммунитет: Интерлейкин-1 (ИЛ-1 или IL-1), ИЛ-12 (IL-12), ИФН-гамма (IFN-гамма), ТРФ-бета 3. Цитокины, регулирующие гуморальный иммунитет Интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН-гамма, ТРФ-бета и другие). Другая классификация делит цитокины на группы по характеру действия: Интерлейкины (ИЛ-1 – ИЛ-18) – регуляторы иммунной системы (обеспечивают взаимодействие в самой системе и ее связи с другими системами). Интерфероны (ИФН-альфа, бета, гамма) – противовирусные иммунорегуляторы. Факторы некроза опухолей (ФНО-альфа, ФНО-бета) – обладают регуляторным и токсическим действием на клетки. Хемокины (МСР-1, RANTES, MIP-2, PF-4) – обеспечивают активное перемещение различных видов лейкоцитов и других клеток. Факторы роста (ФРЭ, ФРФ, ТФР-бета) – обеспечивают и регулируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток. Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ) – стимулируют дифференцировку, рост и размножение ростков гемопоэза (кроветворных клеток).

Структурно-функциональная классификация цитокинов (1) Семейства цитокинов Подгруппы и лиганды Основные биологические функции Интерфероны I типа IFN , , , IL 28, IL-29 (IFN ) Противовирусная активность, антипролиферативное, иммуномодулирующее действие Факторы роста гемопоэтических клеток Фактор стволовых клеток (kit-лиганд, steel factor), flt-3 лиганд, G-CSF, MCSF, IL-7, IL-11 Стимуляция пролиферации и дифференцировки различных типов клеток-предшественников в костном мозге, активация кроветворения Лиганды gp 140: IL-3, IL-5, GM-CSF Эритропоэтин, тромбопоэтин

Структурно-функциональная классификация цитокинов (2) Суперсемейств о IL-1 и фактора роста фибробластов Семейство FGF: кислый FGF, основной FGF, FGF 3…FGF 23 Активация пролиферации фибробластов и эпителиальных клеток Семейство IL-1 (F 1–F 11): IL-1 а, IL-1 , рецепторный антагонист IL-1 (IL-1 Ra), IL 18. IL-33 и др. Провоспалительное действие, активация специфического иммунитета Семейство фактора некроза опухолей TNF, лимфотоксины и , Fas-лиганд и др. Провоспалительное действие, регуляция апоптоза и межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток Семейство IL-6 Лиганды gp 130: IL-6, IL-11, IL-31, онкостатин-М, кардиотропин-1, фактор, ингибирующий лейкемию (LIF), цилиарный нейророфный фактор (CNTF) Провоспалительное и иммунорегуляторное действие

Структурно-функциональная классификация цитокинов (3) Хемокины СС, СХС (IL-8), СХЗС, С Регуляция хемотаксиса различных типов лейкоцитов Семейство IL-10, -19, -20, -22, 24, -26 Иммуносупрессивное действие Семейство IL-12, IL-23, IL-27 Регуляция дифференцировки Т-лимфоцитов хелперов Цитокины Тхелперных клонов и регулирующие функции лимфоцитов Т-хелперы 1 -го типа: IL-2, IL-15, IL-21, IFN Активация клеточного иммунитета Т-хелперы 2 -го типа: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 Активация гуморального иммунитета, иммуномодулирующее действие Лиганды -цепи рецептора IL-2: IL-2, IL-4, IL-13, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21 Стимуляция дифференцировки, пролиферации и функциональных свойств различных типов лимфоцитов, DC, NК -клеток, макрофагов и др.

Структурно-функциональная классификация цитокинов (4) Семейство IL-17 А, В, С, D, Е, F Активация синтеза провос-палительных цитокинов Суперсемейство фактора роста нервов, тромбоцитарного ростового фактора и трансформирующих ростовых факторов Семейство фактора роста нервов: NGF, мозговой нейротрофический фактор Регуляция воспаления, ангиогенеза, функционирования нейронов, эмбрионального развития и регенерации тканей Факторы роста из тромбоцитов (PDGF), ангиогенные ростовые факторы (VEGF) Семейство TGF: TGF , активины, ингибины

Структурно-функциональная классификация цитокинов (5) Семейство эпидермального ростового фактора EGF, TGF и др. Стимуляция пролиферации различных типов клеток Семейство инсулиноподобных ростовых факторов ILGF-I, ILGF-II Стимуляция пролиферации различных типов клеток

Три варианта проявления биологического действия цитокинов

Характер взаимодействий в цитокиновой сети

Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах и действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней.

Типы рецепторов цитокинов

Immunocytochemistry. Distribution of IL-2 receptors in the medial hypothalamus. (A) Low power view of the anterior hypothalamus indicating the regions from which photomicrographs were taken and shown in panels (B) of the medial hypothalamus, depicting relatively intense and extensive labeling of IL-2 receptors on neurons, and (C) panel of the lateral hypothalamus, depicting relatively sparse labeling on neurons; (D) photomicrograph of a section taken through the medial hypothalamus in which the primary antibody was omitted. (E) Fx, fornix, IC, internal capsule ; LH, lateral hypothalamus; MH, medial hypothalamus; OT, optic tract.

Принципиальная схема передачи сигнала от цитокинового рецептора

Overview of Cytokine Signaling. Positive and Negative Regulation Cytokines bind to homodimeric or heterodimeric receptors, which bind Janus kinases (Jaks). Jaks are activated by transphorylation and they in turn phosphorylate cytokine receptors, allowing Stats to bind via SH 2 phosphotyrosine interactions. Stats themselves are phosphorylated, permitting Stat dimerization and translocation to the nucleus where Stats bind DNA and regulate gene expression. This process is regulated at multiple steps, some of which are summarized here: tyrosine phosphatases such as SHP-1, CD 45, and PTP 1 b may regulate phosphorylation of receptors and Jaks.

ЦИТОКИНЫ И МОЗГ • Во взаимодействии нейроэндокринной и иммунной систем организма определяющую роль играют цитокины, гормоны и нейромедиаторы • Иммунная система посылает свои сигналы к нервной системе афферентные сигналы. Это, прежде всего, цитокины, которые продуцируются клетками иммунной системы и клетками нервной системы (клетками микроглии, астроцитами и нейронами). • Основные цитокины, проникающие в головной мозг из периферии или экспрессирующиеся в нем: интерлейкин-1 (ИЛ-1), рецепторный антагонист интерлейкина 1 (ИЛ-1 а), ИЛ-2, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО-α), интерферон-α, интерферон-β, фактор роста нервов (ФРН). • Для того, чтобы цитокин принес информацию в мозг и клетки мозга восприняли эту информацию, необходимо: - чтобы он оказался или синтезировался в мозге; - связался с рецептором; - передал сигнал в клетку и изменил ее метаболизм. • В результате изменяется экспрессия генов, несущих специфическую для конкретной клетки информацию, и, таким образом, запускается ответ клетки на цитокин.

ИСТОЧНИКИ ЦИТОКИНОВ

Antigen-driven versus neurotransmitter-driven secretion of cytokines from T cells. (a) Stimulation of mouse Th 0, Th 1 and Th 2 antigen-specific T cells with the respective antigen (in the presence of irradiated antigenpresenting cells) yields the expected cytokine secretion. The Th 1 (blue) cells secrete IL-2 and interferon γ (IFN-γ), the Th 2 (red) cells secrete IL-4 and IL-10, and the Th 0 (red/blue, pluripotent, non-committed) cells secrete all four cytokines. (b) The observed cytokine secretion from Th 0, Th 1 and Th 2 cells after stimulation with neurotransmitters shows that first, neurotransmitters by themselves trigger T cell cytokine secretion; and second, that after neurotransmitter stimulation, Th 1 cells secrete not only Th 1, but also ‘non-typical’ Th 2 cytokines, and vice versa. (c) The wellestablished classical differentiation of the Th 0 non-committed pluripotent precursor cells into either Th 1 or Th 2 cells. (d) The suggested mechanism underlying the neurotransmitterdriven non-typical cytokine secretion proposes that neurotransmitters break the commitment of Th 1 and Th 2 cells to a distinct cytokine secretion profile, by inducing their dedifferentiation and reversion to pluripotent Th 0 -like cells (red/blue).

Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах и действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней.

Диалог между нервной и иммунной системами с помощью цитокинов и нейропептидов

Механизмы и пути проникновения и действия цитокинов в ЦНС 1. Цитокины могут проникать в мозг в местах, где ГЭБ слабый или отсутствует (CVO – medial eminence, OLVT, area postrema) 2. 2. Цитокины проникают в мозг с помощью специальных транспортных систем (показаны для IL 1 a/b, ILra, IL 2, TNFa и др. ). 3. 3. Цитокины могут действовать прямо или опосредованно на нервы ПНС (в первую очередь Vagus), которые, в свою очередь подают сигналы в ЦНС, стимулируя синтез цитокинов в тканях мозга 4. 4. Цитокины могут действовать на другие ткани и клетки организма, стимулируя их к секреции веществ, способных проникнуть через ГЭБ (например: действуя на рец к IL-1 a/b на эндотелии сосудов мозга, 5. стимулируют их к синтезу простогландинов, лейкотриенов, тромбоксанов и др. провоспалительных или противовоспалительных субстанций) 6. 5. Цитокины могут синтезироваться эндогенно клетками мозга (астроцитами, микроглией, нейронами)

ФУНКЦИИ ЦИТОКИНОВ IL-6

Функции цитокинов в организме многогранны. В целом их деятельность можно охарактеризовать как: - обеспечение взаимодействия между клетками и системами: - регуляция продолжительности и интенсивности иммунных реакций (противоопухолевая и противовирусная защита организма); - регуляция воспалительных реакций; - участие в развитии аутоиммунных реакций; - определение выживаемости клеток; - участие в механизме возникновения аллергических реакций; - стимуляция или подавление роста клеток; - участие в процессе кроветворения; - обеспечение функциональной активности или токсического воздействия на клетку; - согласованность реакций эндокринной, иммунной и нервной систем; - поддержание гомеостаза (динамического постоянства) организма.

A peripheral influenza infection regulates RNA expression of numerouscytokines in the brain. Although no virus could be detected in the brain, the influenzavirus is able to induce an inflammatory response within the hippocampus.

• Цитокины и хемокины играют важную роль в деятельности мозга как в норме, так и при нейропатологии. • Практически во всех клетках мозга есть рецепторы к цитокинам и во многих – к хемокинам. • Рецепторы к цитокинам экспрессируются в гиппокампе, мозжечке, гипоталамусе, кровеносных сосудах мозга, околососудистых и околожелудочковых структурах. • Цитокины играют важную роль в развитии патологических процессов в мозге: воспалительных, нейродегенеративных. Их основные функции при поражении мозга – протекторные или дегенеративные. • Рецепторы к хемокинам обнаружены на нейронах, астроцитах, олигодендроцитах, клетках микроглии, эндотелиальных клетках. • Хемокины являются факторами, вызывающими направленную миграцию в мозг лейкоцитов и их активацию при повреждении мозга, метастазировании, нарушении мозгового кровообращения, рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера. • Достижения последнего десятилетия: цитокины и хемокины необходимы для нормальной деятельности мозга.

Иммуномодулирующие цитокины необходимы для нормальной деятельности мозга • Введение ЛПС вызывает синтез de novo ИЛ-1 бета и рецепторного антагониста ИЛ-1 в области гематоэнцефалического барьера, т. е. индукция синтеза ИЛ-1 необходима для реализации нейроиммунных взаимодействий. • ИЛ-1 найден в развивающемся мозге (эмбриональном и постнатальном), где он играет роль ростового фактора (например, фактора роста астроцитов или фактора роста нервов). • Цитокины продуцируются нейронами при отсутствии повреждения мозга, преимущественно в гиппокампе, мозжечке и гипоталамусе. Эта продукция возрастает в условиях стрессорного воздействия, т. е. они выполняют функцию нейропептидов. • Энзим каспаза-1, расщепляющий предшественник ИЛ-1 до зрелой, активной формы, экспрессируется в здоровом мозге. • ИЛ-1 бета играет важную роль в процессах запоминания и поддержания памяти. • ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа – физиологические регуляторы сна.

ПРИМЕРЫ ДЕЙСТВИЯ ЦИТОКИНОВ В НЕРВНОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМАХ

Интерлейкин IL-1 a/b Интерлейкин 1 a/b (англ. Interleukin-1, IL-1) — цитокин, медиатор воспаления и иммунитета, синтезируется многими клетками организма, в первую очередь активированными макрофагами, кератиноцитами, стимулированными B-клетками и фибробластами и клетками других тканей, включая нервную. ИЛ-1 осуществляет различные функции: индуцирует хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов , хемотаксис макрофагов, пролиферацию эндотелиальных клеток и остеобластов, стимулирует дифференцировку и пролиферацию B-клеток, высвобождение факторов, связанных с ростом и дифференцировкой миелоидной и лимфоидной клеточных линий, играет роль в регуляции и транскрипции гена ИЛ-2 и гена ИЛ-3 в определенных Т-клеточных линиях. Синтезируется также клетками мозговой ткани: астроцитами, микроглией и нейронами. Стимулом к синтезу является активность нейроновю Также на этих клетках обнаружены рецепторы к IL-1 a/b. Функция IL -1 a/b в ЦНС 1. Влияет на синтез и активность нейромедиаторов: активирует реализацию NE; увеличивает концентрацию триптофана и серотонина, снижает секрецию Аch в гиппокампе, снижает секрецию глутамата, глутамина, ГАМК в ряде областей коры 2. 2. Индуцирует длительную потенциацию LTP в гиппокампе, запускаемую через NMDA глутаматными рецепторами, корецептор к которым является рецептор к IL-a/b 3. 3. Входит в каскад реакций, регулирующих сон (увеличивает медл. фазу сна) 4. 4. Связан с болевой чувствительностью: активирует афференты бол. чувствительности. (при длительном действии тормозин болевые ощущения)

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИЛ-1 • ЦЕНТРАЛЬНЫЕ Лихорадка Медленно-волновой сон Эндогенная анальгезия Синтез нейропептидов Снижение аппетита Активизация гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы • ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ Синтез остро-фазовых белков печенью Стимуляция гемопоэза Радиопротекторное действие Активация: лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов Цитотоксический эффект

ИНТЕРЛЕЙКИН-1 (ИЛ-1) 1979 г. • • • Эндогенный пироген (ЭП), П. Бисон, 1948 Лейкоцитарный эндогенный медиатор (ЛЭМ), Р. Кампшмидт, 1972 Лимфоцит-активирующий фактор (ЛАФ), И. Джерри, 1972 • 3 формы: • • Клеточные источники: Профессиональные Фагоциты Моноциты Макрофаги Клетки микроглии Клетки Лангерганса кожи Нейтрофильные гранулоциты Другие клетки Т- и В-лимфоциты Эндотелиальные клетки Клетки эпителия Кератиноциты Клетки головного мозга Клетки микроглии Астроциты мозга Нейроны • • агонисты – ИЛ-1 (и. т. 5. 0) и ИЛ-1β (и. т. 7. 0); рецепторный антагонист ИЛ-1 (ИЛ-1 ра)

Интерлейкин - 6 Интерлейкин-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами , эндотелиальными клетками , фибробластами , активированными T-клетками, а также рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Некоторые эффекты, вызываемые ИЛ-6, аналогичны наблюдаемым при действии ИЛ-1 и ФНО. Однако основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов , их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Этот цитокин стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза. (ИЛ-6) является одним из наиболее активных цитокинов , участвующих в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции. IL-6 может синтезироваться и клетками мозга (нейронами, астроцитами, олигодендроцитами, микроглией, а также экспрессировать на своей поверхности рецепторы к IL-6. Особенно это Происходит при патологических процессах в ЦНС: травмы, энцефаломиелит, ВИЧ-инфекция, другие вирусы, рассеянный склероз и др. ) Интересно, что активация иммунных клеток на периферии стимулирует синтез индуцибельных цитокинов в мозге Функции IL-6: 1. Действуя на клетки гипоталамуса, стимулирует повышени е температуры (пирогены) 2. Подавляет пищевое поведение 3. Влияет на болевую рецепцию 4. Контролирует миграцию лимфоцитов через ГЭБ в мозг 5. 5. Влияет на синтез и секрецию ряда нейромедиаторов (DA, Ser,

Highly schematic model depicting interleukin (IL)-2 -induced alterations of brain activity and behavior. Circulating levels of IL-2 and soluble IL-2 receptors (s. IL-2 R) may be increased following T cell activation or in patients receiving IL-2 therapy. By an unknown mechanism, IL-2/ s. IL-2 R potently modulate activity in various brain regions (such as the striatum, prefrontal cortex, and hypothalamus). Region-specific neurochemical alterations lead to a range of behavioral changes and psychiatric outcomes.

Сравнение биологических свойств ИЛ-1, ФНО- и ИЛ-6 Биологические свойства ИЛ-1 ФНО ИЛ-6 Лихорадка + + + Медленно-волновой сон + + - + + + Активация клеток эндотелия + + - Понижение уровня железа и цинка в плазме + + + Усиление пролиферации фибробластов + + - Усиление выделения коллагеназы и простагландина Е 2 синовиальными клетками + + - Радиопротекция + + - Индукция образования ИЛ-1 + + - Активация стволовой клетки + - + Активация Т- и В-лимфоцитов + + + Усиление синтеза острофазовых белков в печени

IL-1 b signalling in epilepsy. This schema depicts the cascade of events that may underlie the actions of IL-1 b after its production and release in the brain following a precipitating event (i. e. a primary brain insult). Activation of IL-1 b– IL-1 R 1 signalling can trigger rapid effects on neuronal excitability mediated by posttranslational changes in ion channels.

The role of cytokines in the pathophysiology of epilepsy Эпилепсия представляет собой группу нейрологических нарушений, Характеризующихся периодическими вспышками нейронной активности. Примерно 1% населения имеет предрасположенность к эпилепсии. Около 30% из них неаде 5 кватно отвечают на медикаментозную терапию. Показано, что это возможно связано с активизацией глиоза в мозге и усилении cинтеза IL-1 b как клетками мозга, так и проникновением в мозг через ГЭБ. IL-1 b

Memory, neural plasticity and neuronal excitability as a function of brain inflammation. Immune processes in the brain, including microglial activation and inflammatory cytokine production play a complex dual role in learning, memory, and neural plasticity (blue graph), as well as neuronal excitability (red graph).

А. Активация иммунных процессов (секреция IL-4 Т-лимфоцитами и его действие на микроглию; секреция IL-1 и действие на астроциты и нейроны; секреция TNFa-астроцитами связана с увеличением нейрональной активности, которая лежит в основе нейрональной пластичности (LTP) и процессов памяти B Любые отклонения от физиологического состояния, включая избыточную активацию или супрессию иммунных процессов, применение наркотиков, дефицит цитокинов, влияют отрицательно на нейрональную пластичность и память и процессы нейрогенеза С. С другой стороны интенсификация иммунных процессов в мозге и «цитокиновый шторм» , связанные с инфекцией, травмами, стрессами и т. д. могут спровоцировать гиперактивность нейронов, которая может вызвать эпилептический припадок. Индуцированная таким образом гиперактивность связана с ухудшением процессов памяти, обучения и пластичности D. Если иммунноактивированные процессы в мозге переходят в хроническую форму, то могут начаться процессы токсического поражения, нейродегенерации апоптоз. В результате угнетаются все процессы в нервной ткани.

Схема возможного влияния иммунной системы на поведение и нейронную пластичность. Обучение, память, стрессы, синаптическая активность связаны с активацией гиппокампальной и всей лимбической системы глутамат эргическими сигналами из кортикальных областей, активированных стрессом, обучением, эмоциями и т. п. В результате активируется HPA-ось и симпатическая нервная система Периферические органы являются мишенями этих систем. Они посылают афферентные сигналы в мозг, активируя рецепторы для глюкокортикоидов, норадреналина, дорамина и серотонина на нейронах гиппокампа и структур лимбической системы. Кроме того эти сигналы индуцируют синтез IL-1, других цитокинов и хемокинов в гиппокампе, гипоталамусе и стволе мозга. Эти цитокины активируют через свои рецепторы на клетках гипоталамуса НРА-ось и ганглиев симпатической нервной системы, замыкая таким образом петлю обратной связи нервной-эндокринной и иммунной систем

ХЕМОКИНЫ

Хемокины Chemokines constitute a superfamily of small proteins (8– 14 k. Da) that are instrumental for the trafficking of leukocytes in normal immunosurveillance as well as the coordination of infiltration of inflammatory cells under pathological conditions. Chemokines and their receptors form an elaborate signalling system. Currently, approximately 50 different human chemokines have been described and these chemokines interact with 18 different chemokine receptors Several lines of evidence indicate that all types of endogenous cells of the CNS (astrocytes, oligodendrocytes, microglia and neurones) express functional chemokine receptors. A variety of publications show that the expression of chemokine receptors in CNS cells is regulated by inflammatory mediators like transforming growth factor β 1 or interferon γ but most reports indicate that chemokine receptors are also expressed by unchallenged cells. In contrast, the expression of chemokines in the CNS is mostly inducible by inflammatory stimuli, meaning that constitutive chemokine expression is hardly observed in normal brain. The two chemokines that are constitutively found in CNS are CX 3 CL 1 (fractalkine) and CXCL 12 (stromal-cell-derived factor 1α), which are expressed by neurones and astrocytes, respectively

Хемокины

Chemokines (Хемокины) Классификация хемокинов Название Рецептор 1 Семейство СХС СХCL 1 (GRO 1) CXCR 2, CXCR 1 CXCL 8 (IL 8) CXCR 1, CXCR 2 CXCL 9 (Mig) CXCR 3 CXCL 10 (IP-10) CXCR 3 CXCL 12 (SDF-1 a/b) CXCR-4 2 Cемейство СС CCL 2 CCL 3 CCL 4 CCL 5 CCL 7 CCL 8 CCL 11 3 Семейство С (MPC-1) (MIP-1 a) (MIP-1 b) (Rantes) (MCP-3) (MCP-2) (Eotaxin) CCR 8 CCR 1, CCR 5 CCR 1, CCR 2, CCR 3 XCL 1 (Lymphotaxin) XCR-1 (Fractalkine) CX 3 CR 1 4 Семейство СX 3 C CX 3 CL 1

Classification of chemokine receptors and their ligands and intracellular signaling pathways activated by chemokine receptors. Chemokines are small proteins, consisting of 60– 100 amino acids, with sequences that are 20– 90% identical. They can be classified into four families on the basis of the number and spacing of the conserved cysteine residues in their amino termini: the CXC, C and CX 3 C chemokines. Chemokines exert their biological effects through receptors belonging to the seven-transmembrane domain G-protein-coupled receptor superfamily. Chemokinereceptor nomenclature follows that of chemokines, and the receptors are thus designated CXCRn, CCRn XCRn and CX 3 CRn. The diagram identifies the heterotrimeric G protein subunits (Gas, Gaq and Gai/o in red) that have been shown to couple with chemokine receptors, and the signaling

Schematic diagram of the neuronal localization of CCL 2, CXCL 12 and CXCR 4. Our group recently reported the subcellular localization of CCL 2, CXCL 12 and CXCR 4 in the dorsal horn of the rat spinal cord

Chemokine actions in different neurological disease states. Binding of chemokines to membrane-integrated heptahelical chemokine receptors activates Gprotein-coupled signal transduction pathways that modulate cellular responses such as leukocyte chemotaxis.

Хемокины и их рецепторы при патологии мозга человека

A working hypothesis of chemokines as mediators of several functions in the brain. Experimental evidence now indicates that chemokines might have a variety of different functions in the physiology and also in the pathology of the CNS. It is likely that at least three different endogenous brain cell types participate in chemokine signalling; neurones (N), astrocytes (A) and microglia (MG)

Функции хемокинов в мозге (a) Several lines of evidence, including chemokine and chemokine receptor knockout models, suggest that chemokines like CCL 2, CCL 3, CCL 5 and CXCL 10 (thought to be derived from glial cells) might be crucial molecules for the attraction of blood leukocytes into the CNS (b) Recent evidence has shown fast expression of neuronal chemokines like CCL 2, CCL 21 and CXCL 10 in response to neuronal damage. It has been suggested that these chemokines are involved in the communication between damaged neurones and surrounding glial cells. (c) In vitro evidence shows that several chemokines (CCL 2, CCL 5, CXCL 8 and CXCL 10) have direct neuroprotective properties and it is tempting to speculate that these chemokines released from glial cells may have similar effects in vivo. (d) It has been shown that CXCL 12 influences neurotransmission via direct and indirect effects in vitro. If CXCL 12 is released from astrocytes and has similar effects in vivo, this modulation of neurotransmission may be another facet to chemokine activity in the brain. (e) Chemokine receptors like CXCR 4 and CCR 5, which are expressed in microglia and neurones, seem to be directly involved in the infection of microglia with HIV and in gp 120 induced neurotoxicity.

Regulatory factors of the cytokine balance that affect the CNS functions. In “normal” healthy brain the pro-inflammatory cytokine expressionis low and the homeostasis is maintained by the counterregulatory effect of anti-inflmmatory cytokines. One of the most important survival factors isthe insulin-like growth factor-1 (IGF-1) that recruits and phosporylates the tyrosine residues of various cytosolic molecules and ultimately results inthe activation of phosphatydil-inositol-39 -kinase (PI 3 kinase). IGF-1 receptor also activates mitogenactivated kinase and the expression of transcriptionregulatory genes, for example, Fos and Jun. These regulatory events initiate further signaling mechanisms that play important roles in controlling cellgrowth, differentiation, and survival. Enhancements in nerve growth factor (NGF) synthesis are also neuroprotective. Neurotransmitters that increaseintracellular c. AMP level, the CREB phosphorylation, and the activation of the anti-apoptotic BCL-2 gene family shifts the balance also to the directionof protection and survival. Inflammation, ischemia, or other brain injuries enhance the production of pro-inflammatory cytokines and mediators, like. NO and other free radicals. In these pathological situations the SOSS signaling is interrupted, resulting in the activation of stress-activated protein

Schematic diagram of the pathogenesis of chronic neuroinflammation. Neuroinflammation is typically observed in neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease, and after traumatic injury and pathogen infection. (1) Resident immune cells, microglia and astrocytes are activated and joined by blood-borne monocytes expressing CCR 2. (2) These monocytes adhere to brain microvessels and migrate through the blood-brain barrier to generate activated macrophages. (3) These processes are increased by the local production of cytokines and chemokines by damaged neurons. (4) Activated microglia and astrocyte cells thus produce inflammatory cytokines, such as IL-1 b, IL-6 and TNF-a, and chemokines, leading to (5) neuroinflammation and neuronal apoptosis. Soluble form of CX 3 CL 1 is produced after a cleavage from the neuronal plasma membrane by secreted Cathepsin S from activated microglia cells. Abbreviations: Cat. S: Cathepsin S; IL-1 b, interleukin-1 b; IL-6, interleukin-6; TNF-a, tumor necrosis factor alpha; i. NOS, inducible nitric oxide synthase.