Нейроиммунные взаимодействия
Системы, обеспечивающие межклеточные взаимодействия: нервная, эндокринная и иммунная • Конец 70 -х - нейроиммунология • Нейроиммунология – наука, изучающая взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и при патологии на различных уровнях организации взаимодействия этих систем. • Первая научная работа – Ишигами, 1919 (снижение фагоцитарной активности клеток пациента, больного туберкулезом, под влиянием эмоционального стресса) • Основателем считается С. Метальников, 1925 (условнорефлекторный лейкоцитоз). Выработка рефлекса с использованием безусловного раздражителя – взвеси убитой стафилококковой культуры. Впервые пославлен вопрос о возможности влияния нервной системы на иммунную систему.
Афферентный отдел нейроэндокринной системы и иммунитет Афферентный отдел нейроэндокринной системы –структурнофункциональные образования, реагирующие на инициирующие сигналы со стороны иммунной системы Данные ЭЭГ: устойчивая и воспроизводимая перестройка активности нейронов, уровня возбудимости и динамики биоэлектрических потенциалов на введение АГ: Гипоталамус – значительная выраженность модификации нейродинамических процессов, трехфазный характер (директивная, индуктивная, продуктивная фазы иммунного ответа). Изменение возбудимости в правом и левом полушариях в первые сутки после иммунизации. Изменения гормонального фона в ответ на АГ (параллельно развитию иммунного ответа): Инфекция (воспаление): продукция ИЛ-1, 6, ФНО -> повышение активности нейронов гипоталамуса, секретирующих КРФ (кортикотропин-релизинг фактор) -> включение ГГНО -> повышение уровня глюкокортикоидов -> редукция иммунного ответа (снижение ИФНγ, ГМКСФ, ИЛ-1, 2, 3, 6, ФНО, серотонина, гистамина, брадикинина).
Механизмы взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем (афферентный отдел) 1. «Включение» нервных окончаний в лимфоидных органах в процессе иммунного ответа а) по классическому типу (ИЛ-1 и Тактивин модулируют электрофизиологические функции нервных окончаний; провоспалительные цитокины воздействуют на мозг через активацию периферических сенсорных нервов) б) модуляция параметров аксоплазматического транспорта (возрастание интенсивности аксоплазматического транспорта белков по седалищному нерву крыс после иммунизации их ЭБ) 2. Гуморальный путь передачи сигнала – повышение проницаемости ГЭБ под влиянием ряда цитокинов (ФНО) с изменением функциональных параметров мозговых структур (рецепторы к цитокинам, в частности, к ИЛ-1, в головном мозге, продукция цитокинов клетками нервной ткани) 3. Проникновение через ГЭБ иммунокомпетентных клеток: адгезия и трансэндотелиальная миграция лимфоцитов в ЦНС, проникновение активированных Т-клеток в паренхиму мозга (индукция воспаления)
• CD 4+ T лимфоциты вовлечены в процессы повреждения, выживания и репарации нервов. Показано участие Th 1, Th 2, Th 17, Treg в нейродеструкции/нейропротекции
Нейроэндокринные эффекты медиаторов иммунной системы ИФНы – индукция синтеза кортикостероидов и меланина, усиление связывания иода тироидными клетками, подавление активности инсулина, подавление синдрома отмены морфина, активация нейронов; вызывают налоксонзависимую аналгезию и каталепсию, влияют на поведенческие реакции, сон и параметры ЭЭГ, индуцируют экспрессию Ia-аг на астроцитах ИЛ-1 – вызывает лихорадку, увеличивает продолжительность коротковолнового сна, регулирует секрецию КРГ, влияет на уровень АКТГ, эндорфинов и кортикостерона в крови, стимулирует метаболизм норадреналина в ЦНС, регулирует уровень глюкозы в крови, индуцирует продукцию печеночного острофазного гликопротеина, вызывает налоксонзависимую аналгезию, индуцирует продукцию астроцитами арахидоновой кислоты. Ингибирует продукцию ацетилхолина (память). продукцию ФРН (процессы заживления) ИЛ-2 - индуцирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, увеличивает уровень АКТГ и кортизола в крови, индуцирует синтез и секрецию гипофизарного ПОМК ИЛ-6 – участвует в воспалительных реакциях в ЦНС, регулирует секреторную функцию гипофиза ФНОα – участвует в воспалительных реакциях в ЦНС (при вирусном и бактериальном менингите – повышение ФНО в спинномозговой жидкости, при энцефалите – нет повышения), индуцирует миграцию гранулоцитов в ЦНС и активирует их к последующей продукции оксигенных радикалов Увеличивает порог болевой чувствительности, подавляет локомоторную активность Тимозин – стимулирует секрецию АКТГ и β-эндорфина, увеличивает уровень кортизола в крови, стимулирует секрецию пролактина и СТГ, вызывает гиперальгетический эффект
• Существуют разные уровни вовлечения афферентного отдела нервной системы в формирование иммунного ответа: • Слабая активация иммунной системы – структурно-функциональные изменения периферических нервных структур на уровне отдельных лимфоидных органов • Сильная активация иммунитета – инициация изменений на более высоком уровне, с «включением» структур головного и спинного мозга
Эфферентный отдел нейроэндокринной системы и иммунитет • Модуляция активности иммунокомпетентных клеток под влиянием воздействий, адресованных к определенным структурам ЦНС (адреналэктомия, повреждение вегетативных нервов, введение гормонов, холин- и адренэргических препаратов in vivo и in vitro): изменение микроокружения лимфоидных клеток, количества циркулирующих антител, интенсивности клеточных реакций иммунитета и соотношения лимфоцитов в популяциях. • Один из первых фактов, говорящих о воздействии глюкокортикоидов на иммунную систему – описанная Селье зависимость между повышенной секреторной функцией коры надпочечников и инволюцией тимуса
Механизмы взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем (эфферентный отдел) • Через симпатический и парасимпатический отделы ВНС, при этом нейромедиаторы воздействуют на иммунокомпетентные клетки через специфические рецепторы и оказывают иммуномодулирующий эффект • Через включение ГГНО и других желез внутренней секреции (специфические рецепторы – модуляция) • Через передачу регулирующих сигналов с помощью нисходящего аксоплазматического транспорта БАВ, мигрирующих в иннервируемые ткани. Показан транспорт АТ (в виде иммунных комплексов) к нейрональным структурам (скапливаются на поверхности аксона, прикрепляясь к синаптическим структурам, захватываются аксонным током, скорость – 2 -3 мм в час)
Медиаторы парасимпатического и симпатического отделов АХ – модулирующее действие на число АОК к ЭБ (зависит от базального уровня АОК); • Модификация пролиферации лимфоцитов (зависит от вида рецепторов: одни отвечают на высокие концентрации АХ и проводят стимулирующий сигнал, другие - отвечают на низкие концентрации АХ) Модулирующий эффект(ы) гормонов и нейротрансмиттеров зависит от: - Базального уровня исследуемого параметра - Вида клеток-респондеров - Вида, аффинности рецепторов - Времени воздействия - Дозы препарата
НА – снижает продукцию ИЛ-1 альвеолярными макрофагами мышей • Симпатэктомия приводит к снижению функции Тх1 и усилению – Тх2. Норадренергическая иннервация селезенки снижается с возрастом (корреляция с подавлением клеточного иммунитета) • После обширных травм, связанных со стрессом – быстрое повышение уровня ИЛ -10 в плазме. In vitro катехоламины (эпинефрин, норэпинефрин) индуцируют быстрое освобождение ИЛ-10 из моноцитов -> послеоперационная иммуносупрессия (cупрессия NK, лейкоцитоз, лимфопения)
• Эмоциональный стресс в большей степени влияет на функции Тхелперов 1 и подавляет экспрессия ИЛ-2 и его рецепторов
Can nicotine treat sepsis? (Nat. med. ) • АХ рецепторы модулируют взаимодействие между нервной и иммунной системами. АХрецепторный агонист никотин обладает способностью ослаблять воспалительный процесс и снижать смертность мышей в модели септического воспаления
Иммунорегуляторные эффекты нейроэндокринных пептидов (Blalock, 1989) • АКТГ – подавление синтеза Ig и IFNγ, усиление пролиферации В-клеток, подавление функциональной активности макрофагов, индуцированной IFNγ. Подавление продукции цитокинов В-клетками. Блокада способности IFNγ активировать противоопухолевую активность Мф • ТТГ – усиление синтеза Ig (опосредованно через Тклетки) • СТГ – усиление пролиферации и дифференцировки Т-эффекторов, усиление продукции макрофагами супероксидных анионов. При снижении уровня СТГ – подавление гуморального и клеточного и. о.
Immunoregulatory effects of several hormones and peptides
Иммуносупрессивный и противовоспалительный эффекты глюкокортикоидов 1. Влияние на циркуляцию лимфоцитов • • Нейтрофилия (мобилизация из костного мозга) Редукция циркулирующих лимфоцитов (секвестрация в лимфоидную ткань, вкл. костный мозг): наибольшее снижение – Т-лимфоцитов (CD 4 в большей степени, чем CD 8); В-лимфоциты – умеренно; моноцитопения; эозинофилы, базофилы – снижение за счет перераспределения. 2. Функциональные изменения в клетках • нейтрофилы: снижение освобождения протеолитических энзимов – коллагеназы, активатора плазминогена • Т-лимфоциты: снижение пролиферативного ответа – подавление синтеза и секреции ИЛ-2 (супрессия продукции ИЛ-1) • Моноциты-макрофаги: супрессия бактерицидной активности (снижение резистентности к инфекциям); снижение миграции в ответ на хемотактические факторы (МИФ); блок дифференцировки моноцитов в макрофаги; снижение фагоцитарной активности Противовоспалительный эффект: • Повышение числа циркулирующих нейтрофилов – снижение маргинации, миграции и аккумуляции нейтрофилов в очаге воспаления • Супрессия функциональной активности клеток, вовлеченных в воспалительную реакцию: фагоцитоза нейтрофилов и моноцитов, освобождения энзимов, продукции провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 и ФНО
Цитокины и интеграция иммунной и нейроэндокринной систем • • 1. 2. 3. 4. 5. 6. Иммунная и нейроэндокринная системы взаимодействуют на основе классической нервной дуги. Много сходного в строении, в механизмах и закономерностях функционирования: Присутствие структурных элементов во всех органах и тканях (диффузное строение) Обе системы – для реализации взаимодействия с внешней средой Количество клеток сравнимо – 10 е 12 Память, способность воспринимать и перерабатывать информацию, формировать ответ Клеточная основа – клоны специализированных клеточных элементов Клеточные элементы иммунной и нейроэндокринной систем синтезируют идентичные продукты: иммунокомпетентные клетки – гормоны и нейромедиаторы, клетки нервной ткани цитокины
Клеточные источники пептидных гормонов и нейротрансмиттеров в иммунной системе • Т-лимфоциты – АКТГ, эндорфины, хорионический гонадотропин, гормон роста, пролактин, метэнкефалин, инсулиноподобный ростовой фактор 1 • В-лимфоциты – АКТГ, эндорфины, гормон роста, инсулиноподобный ростовой фактор 1 • Макрофаги – АКТГ, эндорфины, гормон роста, инсулиноподобный ростовой фактор 1 • Тучные клетки - соматостатин • Тимоциты – кортиколиберин, вазопрессин, окситоцин • Спленоциты – лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, кортиколиберин • Клетки иммунной системы продуцируют ПОМК и проэнкефалин (суммарная продукция сравнима с гипофизом) • На лимфоцитах – рецепторы к ГР
Аутокринные эффекты гормонов в иммунокомпетентных клетках 1 . 2 -5 час GH лимфоцит пролактин 2. IL-2 PRL лимфоцит PRL
Паракринные эффекты гормонов в иммунокомпетентных клетках 1. Тиреотропинрелизинг гормон тиреотропин Т-клетка В-клетка Усиление синтеза антител 2. Кортикотропинрелизинг гормон ИЛ-1 β -эндорфин В-клетка Макрофаг NK-клетка Усиление активности Аналгетический эффект при воспалении – действие на опиоидные рецепторы периферических сенсорных нейронов
Эндокринная функция гормонов в иммунокомпетентных клетках • Показана (мыши, цыплята, человек) продукция глюкокортикоидов после хирургического удаления гипофиза. Стероидогенез – результат стимула со стороны АКТГ, продуцируемого лимфоцитами. • Отличия в регуляции продукции гормонов иммунокомпетентными клетками : инициация (митогены и антигены), замедленный ответ (нет запаса гормонов, синтез de novo), небольшие количества (зато много клеток)
Цитокины и их рецепторы в нейроэндокринной системе • Астроциты – TNFα, IL-1, IL-6, IFNα, β, TGFβ, G-CSF, GM-CSF, IL-8. В ответ на различные сигналы (вирусы, ЛПС – различные комбинации) • Олигодендроциты – IL-2 и рецепторы. Регуляция пролиферации и дифференцировки нервных клеток. • Гипофиз - TNFα, IL-1, IL-6 • Гиппокамп, церебеллум - IL-3
Аутокринный, паракринный, эндокринный характер действия цитокинов в мозге • ИЛ-2 – негативный aутокринный и паракринный регулятор пролиферации клеток гипофиза • Паракринный эффект ИЛ-1 в гипоталамусе – стимуляция способности вызывать продукцию ИЛ-6 • ИЛ-2 – более мощный релизинг-фактор для АКТГ, чем кортиколиберин • Цитокины проникают через ГЭБ
• All aspects of the immune and complement cascades can occur in the brain, including the regulated presentation of histocompatibility markers on glial cells • Микроглия и астроглия – иммунокомпетентные клетки, обладающие фагоцитарной функцией, пролиферируют и мигрируют в ответ на повреждение, продуцируют цитокины.
Цитокины в мозге • ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО синтезируются (и экспрессируют рецепторы) в мозге (аксоны, микроглия, астроциты, олигодендроциты, нейроны, периваскулярные, эндотелиальные клетки). • Цитокины регулируют: нейроэндокринную активность: продукцию КРФ, АКТГ; могут оказывать нейротрофический, нейропротекторный и нейротоксический эффекты поведение: депрессия, летаргия, анорексия – симптомы болезни, наряду с лихорадкой (цитокины ПГЕ-зависимым образом запускают термочувствительные нейроны) При лечении провоспалительными цитокинами – острые психотические эпизоды (депрессия, возбуждение). У животных – летаргия и анорексия.
Neuro-immune dysfunction syndromes (NIDS) • аутизм, расстройства внимания, синдром хронической усталости и др. СХУ (нарушения сна, лихорадка, артралгии, миалгии, аденопатии) при инфекциях – оверэкспрессия провоспалительных цитокинов + дефицит глюкокортикоидов + дефицит NK со снижением цитотоксической активности
Патологии ЦНС и иммунные механизмы • Оверэкспрессия провоспалительных цитокинов – травмы мозга, болезни Альцгеймера и Паркинсона, РС, синдром Дауна, амиотрофический боковой склероз – разрабатываются подходы к лечению с помощью анти-ФНО-терапии • Антитела к нейроантигенам (в норме отсутствуют, появляются в пожилом возрасте) при неврологических и психических заболеваниях (деструкция, нарушения ГЭБ). Действие АТ на нервную ткань может усилить ее повреждение (аутоиммунная агрессия), имеет место при энцефалопатиях
• Существует общность молекулярнобиологических механизмов, работающих в нервной и иммунной системах • с-Fos – активирует экспрессию гена ИЛ-2. Синтез с-Fos – маркер изменений в клетках иммунной системы в ответ на воздействия (стресс). • При ротационном стрессе – повышение экспрессии с-Fos в лимфоцитах и структурах головного мозга • При слабом стрессе – усиление пролиферации лимфоцитов в ответ на ИЛ-1, при сильном – подавление пролиферации.
Скачать презентацию Нейроиммунные взаимодействия Системы обеспечивающие межклеточные взаимодействия нервная
Нейроиммунные взаимодействия.ppt