Нейрогенные опухоли современная диагностика и основы лечения Качанов

Нейрогенные опухоли: современная диагностика и основы лечения Качанов Д. Ю. , Варфоломеева С. Р. Отдел клинической онкологии, ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, г. Москва

Международная классификация злокачественных опухолей у детей I Лейкозы, миелопролиферативные заболевания и МДС, II Лимфомы и ретикулоэндотелиальные опухоли, III Опухоли ЦНС IV Опухоли симпатической нервной системы, V Ретинобластома, VI Опухоли почки, VII Опухоли печени, VIII Злокачественные опухоли костей, IX Саркомы мягких тканей, X Герминоклеточные, трофобластические и другие опухоли гонад (за исключением Xа внутричерепные внутриспинальные герминогенные опухоли), XI Карциномы и другие злокачественные эпителиальные опухоли, XII Другие и неспецифические злокачественные опухоли и

Нейрогенные опухоли • Синоним: опухоли симпатической нервной системы • Симпатическая нервная система: – Симпатические ганглии – Хромафинные клетки мозгового слоя надпочечников – Параганглии

Структура заболеваемости Дети 0 -14 лет

Эпидемиология • 7, 8 -8, 4% от всех ЗН у детей • Самая частая экстракраниальная солидная опухоль • Самый частый вид ЗН у детей первого года жизни (27%) • М: Д = 1, 1: 1 • Медиана возраста 1, 3 года SEER, 1998, ACCIS, 2006

Структура заболеваемости в зависимости от возраста Диагностическая группа Возраст (лет) < 1 1 -14 N % Лейкозы 12 17, 1 287 33, 4 Лимфомы 1 1, 4 114 13, 3 Опухоли ЦНС 8 11, 4 188 21, 9 Нейробластома 11 15, 7 42 4, 9 Ретинобластома 6 8, 6 17 2, 0 Опухоли почек 10 14, 3 41 4, 8 Опухоли печени 7 10, 0 11 1, 3 Опухоли костей 0 0, 0 55 6, 4 Саркомы мягких тканей 8 11, 4 47 5, 5 Герминогенные опухоли 6 8, 6 31 3, 6 Карциномы 1 1, 4 26 3, 0 Все 70 100, 0 859 100, 0 Детский популяционный канцер-регистр Московской области, 2010

Выживаемость ACCIS, Eur J Cancer, 2006

Скрининг • Япония • Канада • Германия

Гистологические типы нейрогенных опухолей Нейробластома Ганглионеврома Степень дифференцировки Выраженность шванновской стромы Неблагоприятные молекулярно-генетические изменения Злокачественная опухоль Доброкачественная опухоль

Варианты клинического течения • Регрессия • Созревание • Прогрессия

Клиническая картина Зависит от • Биологического типа опухоли • Локализации первичной опухоли • Наличия/отсутствия отдаленных метастазов

Клиническая картина - Бессимптомное течение - Локализованные опухоли у детей первого года жизни - Локализованные опухоли у детей старше 1 года - Доброкачественные опухоли (ганглионеврома), часто случайная находка при обследовании - Опухоли, приводящие к развитию симптомов - Местно-распространенные опухоли - Метастатические формы нейробластомы - Часто общие симптомы

Клиническая картина Общие конституциональные симптомы: • Вялость • Слабость • Бледность • Фебрильная лихорадка

Клиническая картина - Область шеи: Пальпируемое объемное образование Синдром Горнера: птоз, миоз, энофтальм 56 детей с приобретенным синдромом Горнера – у 13 (23%) опухоль Am J Ophthalmol. 2006 Oct; 142(4): 651 -9

Дифференциальный диагноз шейной лимфаденопатии • Лимфаденопатия • Паротит • Брахиогенная киста (боковая киста шеи из остатков жаберной щели) • Срединная киста шеи • Добавочные шейные ребра • Уплотнение грудино-ключично-сосцевидной мышцы (результат кровоизлияния в мышцу в перинатальном периоде с последующими фиброзными изменениями) • Кистозная гигрома • Гемангиома • Ларингоцеле • Дермоидная киста • Узловой зоб • Нейрофиброма

Клиническая картина - Заднее средостение Дыхательные нарушения Дисфагия

Клинический случай 1 • В возрасте 1 месяца появление фебрилитета • Курс антибактериальной терапии без эффекта • Госпитализация в связи с подозрением на пневмонию • Терапия в течение 1 недели без эффекта • Нарастание дыхательной недостаточности • ИВЛ в течение 2 недель до момента выполнения КТ • КТ: объемное образование заднего средостения

Клиническая картина - Забрюшинное пространство Боли в животе Пальпируемое образование в брюшной полости Анорексия и рвота - Область малого таза Дисфункция мочевого пузыря Запоры или недержание кала -

Клинический случай 2 • Антенатальное УЗИ – выявление гидронефроза • Контрольное УЗИ в возрасте 2 месяцев: объемное внеорганное образование забрюшинного пространства слева

Клиническая картина Параспинальная локализация • Интрафораминальное распространение • Интраспинальное распространение – Бессимптомное – Симптомы компрессии спинного мозга • • Боли в боку Нарушения чувствительности Парезы/параличи Нарушение функции тазовых органов

Интраспинальное распространение Девочка, 6 месяцев Нейробластома заднего средостения Девочка, 7 лет Ганглионейробластома забрюшинного пространства слева

Интраспинальное распространение Симптом «песочных часов»

Метастатическая нейробластома Характерные области метастазирования: • Костный мозг • Кости, включая кости основания черепа • Орбита • Кожа (характерно для детей первого года жизни) • Печень (характерно для детей первого года жизни) • Отдаленные лимфатические узлы • Легкие/плевра (редко, 5%) • ЦНС

Метастатическая нейробластома Инфильтрация костного мозга • Анемия • Тромбоцитопения Метастазы в отдаленные лимфатические узлы • например, надключичные лимфоузлы слева при расположении опухоли в брюшной полости

Метастатическая нейробластома Метастазы в кости • Боли в костях • Пальпируемая припухлость кости • Пропроз

Метастатическая нейробластома • Мальчик 2 лет • Жалобы на боли в ногах, увеличение паховых лимфоузлов • Операция: дренирование нагноившегося лимфоузла, гноя не получено • Появление образований на волосистой части головы. Интерпретированы как гематома • Развитие анемии, тромбоцитопении

Метастатическая нейробластома Метастазы в кости свода черепа

Метастатическая нейробластома Метастатическое поражение орбиты Костные метастазы: патологический перелом шейки правой бедренной кости

Нейробластома, 4 S стадия • 25% пациентов в возрасте < 1 года • 4 S стадия локализованная первичная опухоль, не переходящую среднюю линию тела, с метастазами в печень, кожу, костный мозг (опухолевые клетки составляют менее 10% от числа ядросодержащих клеток), в отсутствие метастазов в кости

Нейробластома, 4 S стадия Девочка, 2 месяца Билатеральное поражение надпочечников, метастазы в печени Мальчик, 3 месяца Нейробластома левого надпочечника, метастазы в печени

Нейробластома – болезнь «маска» Необычные клинические проявления • Хроническая диарея – Секреция ВИП • Синдром опсоклонусмиоклонус • Синдром Кушинга • Артериальная гипертензия – – Артериальная гипертензия Гиперемия лица Раздражительность Потливость • Задержка физического развития • Гидроцефалия • Слепота • Подкожные узелки • Лейкемоидные реакции • Миастения Pizzo P. A. & Poplack D. G. (eds), Principles and Practice of Pediatric Oncology, 2005

Синдром опсоклонус-миоклонус q Опсоклонус q q q Миоклонии q q подергивания глазных яблок в виде непроизвольных неритмичных беспорядочных содружественных (оба глаза вместе) движений, которые напоминают «порхающие» или «танцующие» глаза усиливается при фиксации взора, эмоциональных проявлениях, переходе из горизонтального в вертикальное положение. короткие подергивания отдельных мышц. Миоклонии век - «трепетание» век. Возможны миоклонии бровей, периорбитальной мускулатуры, мышц туловища и конечностей Атаксия

Острая потеря зрения • Мальчик 2 лет 10 месяцев • В течение месяца жалобы на слабость, фебрильную лихорадку без видимого очага инфекции, прихрамывание при ходьбе • Через месяц – острая билатеральная потеря зрения • МРТ головного мозга – поражение основной кости с компрессией зрительных нервов

Критерии постановки диагноза • Гистологическое исследование ткани опухоли (+/- иммуногистохимия и повышение уровня катехоламинов и их метаболитов в моче и сыворотке крови) • Выявление клеток нейробластомы в костном мозге, полученном при костномозговых пункциях и/или трепанобиопсии и повышение уровня катехоламинов и их метаболитов в моче и сыворотке крови • • Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol. 2009

Диагностика • Опухолевые маркеры – Лактатдегидрогеназа – Ферритин – Нейрон-специфическая енолаза – Катехоламины и метаболиты катехоламинов • Дофамин, ванилилминдальная кислота, гомованилиновая кислота в моче и сыворотке крови – Высокоточная жидкостная хроматография

Биохимический анализ крови • Лактатдегидрогеназа – Участвует в реакциях гликолиза (катализирует превращение лактата в пируват) – Содержится в клетках сердечной мышцы, скелетных мышцах, печени, почках, легких – Повышение ЛДГ при повреждении тканей • • Нарушения кровотока (ишемия) Инсульт, инфаркт миокарда Гемолитическая анемия Инфекционный мононуклеоз Заболевания печени (гепатит) Повреждение мышц Панкреатит Злокачественные новообразования

Лактатдегидрогеназа • Высокие значения отражают быстрый оборот клеток и характерны для опухолей с высоким пролиферативным потенциалом – Лимфомы, в частности лимфома Беркитта – Лейкозы, особенно при массивной лимфоаденопатии, гепатоспленомегалии и гиперлейкоцитозе – Диссеминированные солидные опухоли (метастатическая нейробластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга)

Мочевая кислота • Конечный продукт обмена пуринов • Гиперурикемия – отражение высокой пролиферативной активности при злокачественных новообразованиях – Лимфомы – Лейкозы с гиперлейкоцитозом – Метастаитические солиднные опухоли (редко) Катаболизм пуринов Гипоксантин Ксантиноксидаза Ксантин • Высокие значения – угроза развития синдрома острого лизиса опухоли Ксантиноксидаза Мочевая кислота

Онкомаркеры • Специфические белки, которые продуцируются клетками злокачественных новообразований – Онкофетальные антигены, белки, экспрессирующиеся у плода в процессе внутриутробного развития • Диагностика определенных видов злокачественных новообразований • Оценка эффективности терапии (ответа на терапию) • Выявление рецидива заболевания

Нейрон-специфическая энолаза • Энолазы – ферменты, участвующие в гликолизе – 3 субъединицы: α, β, γ – 5 изоформ, из низ 3 гомодимера (тканеспецифические) – αα, ββ – расположены в различных тканх и мышцах, – γγ или Нейрон-специфическая энолаза, синоном энолаза 2 – Период полураспада – 24 часа

Нейрон-специфическая энолаза • Повышение НСЭ отмечается при следующих видах опухолей: – Нейроэндокринные опухоли • • Нейробластома, Феохромоцитома, Медуллярный рак щитовидной железы, Карциноид – Описано повышение при саркоме Юинга, дисгерминоме, нефробластоме (редко)

Нейрон-специфическая энолаза • Роль при нейробластоме: – Диагностика нейробластомы: чувствительный, но не специфичный метод, – Высокие уровни коррелируют с распространенностью процесса и прогнозом – Оценка в динамике позволяет мониторировать ответ на терапию – Раннее выявление рецидива заболевания в случае повторного повышения

Дифференциальный диагноз Возможные причины повышения: • • • Гемолиз (эритроциты содержат НСЭ) Гемолитическая анемия Нейродегенеративные изменения Терапия ингибиторами протонной помпы Печеночная недостаточность Терминальная фаза почечной недостаточности

Метаболизм катехоламинов Тирозингидроксилаза ДОФА-декарбоксилаза Катехол-О-метилтрансфераза Моноаминоксидаза Гомованилиновая кислота (HVA) Дофамин-бетагидроксилаза Норадреналин Фенилэтаноламин-Nметилтрансфераза Катехол-О-метилтрансфераза Моноаминоксидаза Ванилилминдальная кислота (VMA) Адреналин Pizzo P. A. & Poplack D. G. (eds), Principles and Practice of Pediatric Oncology, 2005

Метаболиты катехоламинов при диагностике нейрогенных опухолей • Диагностическими считаются гомованилиновая кислота (HVA), ванилилминдальная кислота (VMA) и дофамин • Стандарт определения: высокоточная жидкостная хроматография • Использовались при массовом скрининге нейробластомы • Повышение отмечается в 90% случаев • Высокое значение соотношения HVA/VMA коррелирует с плохим прогнозом • Роль в диагностике рецидива ограничена (чувствительность 55%)

Визуализация • УЗИ – область шеи, органы брюшной полости и забрюшинное пространство, печень, у детей первого года жизни – головной мозг • Рентгенография – органов грудной клетки – костей скелета (при подозрении на патологический перелом) – при единичном сомнительном очаге при проведении сцинтиграфии с 123 I-MIBG • КТ/МРТ вовлеченной анатомической области – МРТ спинного мозга при паравертебральной локализации опухоли (исключение интрафораминального и итраспинального распространения) – МРТ головного мозга (4 стадия/ неврологическая симптоматика/поражение костей черепа при MIBG)

Визуализация • Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (123 I-MIBG) – Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (Single photon emission computer tomography – SPECT) • Остеосцинтиграфия с 99 m. Tc – Пациенты с 4 стадией и накоплением MIBG в костях скелета – Все больные с инициально негативными результатами сцинтиграфии с 123 I-MIBG • Сцинтиграфия с 111 In-октреотидом – Все больные с инициально негативными результатами сцинтиграфии с 123 I-MIBG

Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (123 I -MIBG) Локализованная форма нейробластомы Метастатическая форма нейробластомы

Оценка поражения костного мозга • Забор материала из 4 точек – Костномозговая пункция из 4 -х точек или – Костномозговая пункция 2 точки + трепанобиопсия 2 точки • Цитологическое/гистологическое исследование • Минимум 10 стекол на одну точку • Различная толщина мазков

Правила приготовления препаратов костного мозга • Нанести 0, 2 -0, 5 мл костного мозга на предметное стекло (A). • Перевести стекло в вертикальное положение и дождаться стекания крови (B) • Окунуть в каплю костного мозга полированное покровное стекло (С) • Перенести на новое предметное стекло (D) и сделать мазок (E). • Высушить стекла в течение не менее 10 мин. Ambros P. , Ambros I. , MPO, 2001

Верификация диагноза • Получение субстрата опухоли является основой в детской онкологии! • Но необходимо критически оценивать методы, использованные для постановки диагноза • Стандарт верификации диагноза – гистологическое исследование • Активное взаимодействие патолога, хирурга и детского онколога

Верификация диагноза • Световая микроскопия • Иммуногистохимия • Использование специальных красителей • Цитогенетика • Молекулярная генетика – – Обратная полимеразная цепная реакция Флуоресцентная гибридизация in situ Сравнительная геномная гибридизация Секвенирование ДНК • Электронная микроскопия

Роль патолога • Установление диагноза • Определение полноты резекции (радикальности операции) • Послеоперационное стадирование

Маршрутизация операционного материала 1) Операционный материал в операционной, помещается в стерильный контейнер с физиологическим раствором (формалин НЕ используют) 2) Разделение материала в чистых условиях 3) Макроскопическая оценка и выбор репрезентативных фрагментов, исключаются участки кровоизлияний и некрозов ДНК Заморозк а Материал на экспресс-гистологию Измельченная опухоль Материал, фиксированный в формалине и парафине Выделение Белки Отпечатки опухоли РНК

Гистологическое исследование • 2 макроскопически различных участка опухоли размерами 1 х1 х1 см • Каждый фрагмент делится на 4 части – Фрагмент 1 – приготовление 10 отпечатков + фиксация в формалине для гистологического исследования – Фрагменты 2, 3, 4 – заморозка

Дифференциальная диагностика мелкокруглоклеточных опухолей детского возраста • • • Нейробластома Опухоли семейства саркомы Юинга Рабдомиосаркома – Эмбриональная – Альвеолярная – Недифференцированная саркома Лимфомы – Лимфома Беркитта Светлоклеточная саркома мягких тканей Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль Мелкокруглоклеточный вариант остеосаркомы Экстраренальная монофазная нефробластома Экстраренальная рабдоидная опухоль Pizzo P. A. & Poplack D. G. (eds), Principles and Practice of Pediatric Oncology, 2005

Иммуногистохимические маркеры Нейрональные маркеры Миогенные маркеры Эпителиальные маркеры Сосудистые маркеры Различные S-100 Десмин Цитокератины CD 34 PLAP (плацентарная щелочная фосфатаза) NB 84 Миогенин Эпителиальный мембранный антиген Фактор VIII WT 1 Синаптофизин Myo. D Ламинин C-kit Хромогранин Myf-4 Мышечноспецифический актин (MSA) Гладкомышечный актин (SMA) Альфафетопрротеин

Дифференциальная диагностика мелкокруглоклеточных опухолей детского возраста Иммуногистохимия Маркеры Экспрессия при нейробластоме Позитивная NB 84 Негативная + CD 99 + Актин + Myo. D + Миогенин + Molecular Genetics and Pathology of Childhood Cancer, Oxford, 2003

Варианты клинического течения • Регрессия • Созревание • Прогрессия Предикторы клинического течения заболевания!

Генетические маркеры • Амплификация гена MYCN – FISH – Southern Blot • Статус 1 р (del 1 p, imb 1 p) – FISH – ПЦР • Использование 2 -х различных методик, предпочтительно в двух независимых лабораториях • Определение клеточности субстрата (ткань опухоли, костный мозг) – >60% для ПЦР и Southern Blot

Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH) • Амплификация онкогена MYCN (2 р24. 3) • Аберрации локуса 1 р Фото любезно предоставлены Ольшанской Ю. В.

Молекулярная гетерогенность

Биологические/клинические типы нейробластомы Признак Тип 1 Тип 2 А Тип 2 В MYCN Нет амплификации Амплифицирован Плоидность ДНК Гиперплоидный или около триплоидный Около диплоидный или около тетраплоидный 17 q gain Редко Часто 11 q, 14 q LOH Редко Часто Редко 1 p LOH Редко Часто Экспрессия Trk. A Высокая Низкая или отсутствует Экспрессия Trk. В Truncated Низкая или отсутствует Высокая (full length) Экспрессия Trk. С Высокая Низкая или отсутствует Возраст Обычно < 1 года Обычно > 1 года Обычно 1 -5 лет Стадия по INSS 1, 2, 4 S Обычно 2, 3 5 -летняя выживаемость 95% 40 -50% 25% Brodeur G. M. , Nat Rev Cancer, 2003

Прогностические факторы • Возраст • Стадия • Гистологический тип опухоли (International Neuroblastoma Pathology Classification) • Молекулярно-генетические маркеры – – Статус гена MYCN Статус локуса 1 р Статус локуса 11 q Плоидность (ДНК индекс)

International Neuroblastoma Staging System - INSS Стадия Описание 1 Локализованная макроскопически полностью удаленная опухоль без поражения лимфоузлов (допускается вовлечение непосредственно прилежащих к опухоли полностью удаленных лимфоузлов) с или без микроскопически остаточной опухоли. 2 А Макроскопически неполностью удаленная опухоль без поражения лимфоузлов (допускается вовлечение непосредственно прилежащих к опухоли полностью удаленных лимфоузлов) 2 В Локализованная опухоль с или без макроскопически остаточной опухоли, поражение ипсилатерального лимфоузла 3 Неполностью удаленная унилатеральная опухоль, переходящая срединную линию с/без поражения лимфоузлов ИЛИ унилатеральная опухоль с поражением лимфоузлов на противоположной стороне ИЛИ неполностью удаленная срединная опухоль с билатеральным ростом или двусторонним поражением лимфоузлов. За срединную линию принимается позвоночный столб. 4 Диссеминация опухоли в костный мозг, кости, удаленные лимфоузлы, печень, кожу и/или другие органы 4 S Локализованная опухоль (стадии 1, 2 а или 2 b с диссеминацией ТОЛЬКО в печень, кожу и/или костный мозг у детей младше 1 года. Инфильтрация костного мозга не превышает 10% опухолевых клеток в мазке, MIBG отрицательный

Терапевтические методы • Хирургическое лечение • Лучевая терапия • Химиотерапия • Биотерапия • Наблюдение

Группы риска • Группа низкого риска - 50% • Группа промежуточного риска - 10% • Группа высокого риска - 40% Park J. , Pediatr Clin North Am, 2008

Оптимизация терапия в зависимости от группы риска Группа низкого риска Группа высокого риска • Сохранение хороших результатов лечения • Уменьшение интенсивности терапии • Уменьшения числа пациентов, требующих проведения химиотерапии • Выделение группы пациентов, которым показано только наблюдение • Уменьшение частоты отдаленных последствий терапии • Улучшение результатов терапии • Воздействие на минимальную остаточную болезнь • Клинические и лабораторные предикторы плохого прогноза • Выделение группы «очень высокого» риска • Поиск мишеней для таргетной терапии

Группа низкого риска (наблюдения) • СТАДИЯ 1 Возраст 0 -21 год, отсутствие амплификации гена MYCN • СТАДИЯ 2 Возраст 0 -21 год, отсутствие амплификации гена MYCN, отсутствие аберраций 1 р (del 1 p, imb 1 p) • СТАДИЯ 3 Возраст 0 -2 года, отсутствие амплификации гена MYCN, отсутствие аберраций 1 р (del 1 p, imb 1 p) • СТАДИЯ 4 S Возраст < 1 года, отсутствие амплификации гена MYCN

Группа наблюдения • Наблюдение Операция Завершение терапии • Продолженный рост или наличие жизнеугрожающих симптомов Операция До 4 -х курсов терапии

Жизнеугрожающие симптомы - Симптомы, которые сохраняются после проведения хирургического лечения • • Ухудшение общего состояния Затруднение кормления и снижение массы тела Дыхательная недостаточность Сердечно-сосудистая недостаточность (гипотензия/гипертензия) Печеночная недостаточность Почечная недостаточность Симптомы компрессии спинного мозга, подтвержденные МРТ Патологические изменения со стороны других систем • •

Пренатальная диагностика • • • Нейробластома надпочечника 58% от всех пренатально диагностированных образований надпочечника Структура кистозная/солидная Преимущественно локализованная опухоль, могут быть метастазы в печень, подкожные узелки Часто спонтанная регрессия Дифференциальный диагноз с кровоизлиянием в надпочечник, внутрибрюшной экстралобарной секвестрацией

Дифференциальный диагноз супраренального образования • Нейробластома • Кровоизлияние в надпочечник (1, 9 на 1000) • Поддиафрагмальная экстралобарная легочная секвестрация • Кишечная дупликационная киста • Бронхогенная киста • Дисплазия почек • Мезобластическая нефрома • Кистозная форма нефробластомы

Sauvat F. , et al. Cancer, 2002

NB 2004 trial

Отказ от хирургического лечения Пилотное исследование COG • Образование надпочечника выявленное по УЗИ – Солидное объемом < 16 см куб – Кистозно-солидное < 65 см куб (кистозный компонент не менее 25%) • Отсутствие данных за распространение вне надпочечника (КТ/МРТ, миелограмма, сцинтиграфия с MIBG) • Выявление опухоли надпочечника в возрасте < 6 месяцев

Группа промежуточного риска • СТАДИЯ 2/3 Возраст 0 -21 год, отсутствие амплификации гена MYCN, Аберрации 1 р (del 1 p, imb 1 p) • СТАДИЯ 3 Возраст ≥ 2 -21, отсутствие амплификации гена MYCN, • СТАДИЯ 4 Возраст < 1 года, отсутствие амплификации гена MYCN

Группа промежуточного риска • • • Индукционная химиотерапии Хирургический этап (после 4 или 6 курса) Лучевая терапия (по показаниям) +/- поддерживающая терапия 13 -цис-ретиноевой кислотой Операция +/ЛТ Индукционная терапия Поддерживающая терапия Терапия 13 -цисретиноевой кислотой

Группа высокого риска • СТАДИЯ 4 Возраст ≥ 1 – 21 года ИЛИ • Амплификации гена MYCN не зависимо от стадии заболевания и возраста (0 -21 года)

Терапия пациентов группы высокого риска Операция Индукционная терапия Ауто ТГСК +/ЛТ Терапия 13 -цисретиноевой кислотой Аферез 20% рефрактерное течение 3% смерть от токсичности 35% рецидивы Park J. Personal communication, 2012

Группа высокого риска • • • 6 курсов индукционной химиотерапии Хирургический этап (после 4 или 6 курса) Ауто-ТГСК Лучевая терапия (по показаниям) 9 курсов терапии 13 -цис-ретиноевой кислотой Операция Индукционная терапия Аферез Ауто ТГСК +/ЛТ Терапия 13 -цисретиноевой кислотой

Роль высокодозной терапии

Роль высокодозной терапии Berthold F. , et al Lancet Oncol, 2005

Хирургическое лечение • Цель – макроскопически полное удаление опухоли • Инициальная операция – Инициальное полное удаление опухоли только при возможности проведения резекции и низком риске хирургических осложнений – Во всех остальных ситуациях – биопсия • Second-look операция после 4 или 6 курсов терапии – Не требуется проведение микроскопически полного удаления опухоли – Допустима микроскопически и даже макроскопически остаточная опухоль – Операция планируется до лучевой терапии – Избегать нефрэктомии, травмирования крупных сосудов

Хирургическое лечение Фото любезно предоставлено Суховым М. Н.

Лучевая терапия • Показания: – Пациенты группы промежуточного и высокого риска с активной остаточной опухолью после индукционной полихимиотерапии (6 курсов) и хирургического лечения • MIBG-позитивные опухоли (инициально MIBG-позитивные опухоли) • Октреотид-позитивные опухоли (инициально MIBG-негативные опухоли) • Контрастно-позитивные опухоли при поведении МРТ (инициально MIBG-негативные опухоли) – Объем облучения: остаточная опухоль + 1 -2 см – Доза 36 -40 Гр

Оптимизация терапии нейрогенных опухолей в России • Ранняя диагностика • Мультидисциплинарный подход • Мультицентровые исследования • Обучение медицинского персонала

Спасибо за внимание