Нейрофиброматоз I типа Подготовил студент 5 курса

Нейрофиброматоз I типа Подготовил студент 5 курса лечебного факультета Тимофеев Андрей

• Генодерматоз • Нейрокутанное, нейрокожное заболевание • Факоматоз • Поражение нервной системы, кожных покровов и внутренних органов • Neurofibromatosis type I • Болезнь Реклингхаузена ( von Recklinghausen disease)

• Нейрофиброматоз I типа — периферический Нейрофиброматоз II типа- центральный (билатеральная слуховая невринома) • Абортивная форма болезни Реклингхаузена, характеризующаяся лишь пигментными пятнами, называется синдромом Лешке • Самостоятельная форма НФ, проявляющаяся симптомами НФ 1 типа в пределах одного сегмента тела • 6 -7 форм нейрофиброматоза

История Первые описания пациентов с дермальными опухолями при НФ появились в трактате «История монстров» в 1642 г. , но полное классическое описание НФ дал в 1882 г. Фридрих фон Реклингхаузен , и клинические критерии этого заболевания остались с тех пор неизменными.

Изображение больного, «Monstrorum Historia» , 1642 г. , «Homuncio»

Врачи-специалисты • Пациенты обращаются в первую очередь к дерматологам с жалобами на косметический дефект в виде пигментных пятен и нейрофибром. • Наиболее часто больные нейрофиброматозом I типа являются пациентами неврологов и нейрохирургов. • Требуются консультации множества специалистов (и медико-генетическое консультирование ) и динамическое наблюдение на протяжении всей жизни

• Заболевание полисистемное ↔ плейотропное действие гена (множественные эффекты гена в разных органах) • Наиболее тяжело поражается нервная система • До 5 лет проявляется у всех детей • Вначале появляются пятна “café au lait” • Позже множественные пятна • Затем нейрофибромы, костные изменения и пр.

Патогенез • Плохо изучен • Могут быть вовлечены любые ткани, происходящие из эктодермы, мезодермы и нервной трубки • Фенотипические проявления сильно варьируют даже у членов одной семьи • Ключевая роль — шванновские клетки (леммоциты ) • Они в результате соматической мутации теряют гетерозиготность • Потери функции обоих аллелей не образуется «белок-супрессор» опухолей — нейрофибромин • Развитие опухолей и манифестация заболевания

Генетика нейрофиброматоза I типа • Генное заболевание • Аутосомно-доминантный тип наследования • Короткое плечо хромосомы 17 • Ген- 350 000 пар оснований → много мутаций, 59 экзонов • Это ген-супрессор опухолей • Более 500 мутаций • Соматический мозаицизм

Генетика нейрофиброматоза I типа • Распространенность — 1: 3000 -5000 новорожденных • Одинакова у обоих полов, у всех рас и этнических групп • Доля спорадических случаев составляет 50 -70% • Частота мутаций по этому гену высокая

Диагностика Не менее двух признаков, которые не являются симптомами другой болезни • Нейрофиброма • Светло-коричневые пигментные пятна ( «кофе с молоком» ) • Множественные пигментные пятна • Костные изменения • Глиома зрительного нерва • Узелки Лиша (два и более) на радужной оболочке • Нейрофиброматоз I типа у родственника I степени родства У большинства диагноз очевиден уже к 3 годам.

Светло-коричневые пигментные пятна • У детей: не менее 5 пятен по 5 мм в диаметре • У взрослых: не менее 6 пятен по 15 мм в диаметре • Появляются к 3 годам жизни • Есть у 95% больных

Типичные светло-коричневые пятна у молодого мужчины с нейрофиброматозом I типа

Нейрофиброматоз. Многочисленные пятна цвета «кофе с молоком»

Кожные пятна цвета «кофе с молоком»

Нейрофибромы • Решающий признак • Две и более нейрофибромы любого типа • Или одна плексиформная нейрофиброма • Возникают в любом участке тела • Захватывают кожные нервы • Часто располагаются по ходу нервных стволов • Могут захватывать крупные нервы и нервные сплетения — плексиформные нейрофибромы

Многочисленные нейрофибромы разных размеров у мужчины с нейрофиброматозом I типа

Нейрофибромы • Ощущение зуда, жжения и боли в месте нейрофибром • Число увеличивается с возрастом • Особенно у женщин при беременности • К 30 годам у 95% больных • Мягкие лилово розовые, куполообразно ‑ возвышающиеся или сидящие на ножке округлые диаметром от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров образования. • От легкого надавливания многие опухоли втягиваются в кожу (симптом «кнопки от звонка» ).

Нейрофиброматоз. Нейрофибромы

плексиформные нейрофибромы • Диффузные опухолевидные разрастания по ходу нервных стволов , которые часто подвергаются озлокачествлению с развитием нейрофибросаркомы. Имеют вид мешковидно свисающих, массивных дольчатых опухолей, нередко гиперпигментированных В глубине пальпируются утолщенные извилистые нервные стволы. • Вдоль периферических нервов могут пальпироваться мягкие фиброзные узелки • У 5– 10% больных папиломатозные опухоли образуются на внутренней поверхности щек, языке, губах.

Нейрофиброматоз. Плексиформные нейрофибромы

Нейрофибромы

Множественные пигментные пятна • В подмышечной ямке • Паховой области • На других участках тела со складками • Обычно возникают в детстве • Обнаруживаются у 80% больных.

Мелкие пигментные пятна и одно крупное пятно в подмышечной области у женщины с нейрофиброматозом I типа. Видны также нейрофибромы на шее и грудной клетке

Нейрофиброматоз. Веснушчатые высыпания в подмышечных впадинах

Мелкие гиперпигментированные пятна в виде веснушек

Костные изменения • Дисплазия крыла клиновидной кости • Врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей • Ложный сустав

Плексиформная орбитальная нейрофиброма у ребенка Дисплазия глазницы сочетается с плексиформной нейрофибромой глазницы

Костные нарушения НФ-I: а — внешний вид; б -рентгенограмма

Глиома зрительного нерва • Утолщение зрительного нерва • Обнаруживается с помощью КТ и МРТ • Обычно протекает бессимптомно • Иногда может вызывать ухудшение зрения, косоглазие, зрачковые аномалии, проптоз и гипоталамическую дисфункцию.

Глиома зрительного нерва (МРТ головного мозга)

Узелки Лиша • Два и более • На радужной оболочке • Гамартомные новообразования • Не влияют на зрение • Наблюдаются практически у всех больных (после полового созревания) • Для обнаружения узелков глаза осматривают с помощью щелевой лампы.

Узелки Лиша при НФ-I

Гамартомы радужки (узелки Лиша)

Нейрофиброматоз I типа у родственника I степени • Критерии приведены выше • Родитель, сибс, потомок • По причине полной пенетрантности и аутосомно-доминантного типа наследования

Дополнительные методы диагностики Пренатальная диагностика НФ-1 возможна при семейных случаях с помощью метода генетического сцепления • Магнитно-резонансная томография (лучше, чем КТ) • Неотъемлемым компонентом нейрорадиологической диагностики НФ-I являются динамические исследования с применением контрастирования.

Течение заболевания • Течение заболевания прогрессирующее • Клиническая картина сильно варьирует- полиморфизм • У 20 -30% детей когнитивные нарушения • Наиболее опасны опухоли: злокачественные/неблагоприятное расположение • Неблагоприятное течение у 30% больных.

Осложнения • Низкий рост у 25 -35% пациентов • Плексиформные нейрофибромы у 20% • Сколиоз у 10% • Головные боли у 20% • Нейрофиброматоз 1 -ассоциированные злокачественные футлярные опухоли периферических нервов у 7 -12% • Глиома зрительного нерва у 7% • Неврологические симптомы неспецифичны и разнообразны

Вопросы коморбидности • Ассоциация с феохромоцитомами • Повышение риска инсульта • Повышение риска рака • Умственная отсталость • Эпилепсия • Мигренозные головные боли, абдоминальные боли, обмороки, а также головокружения, непереносимость транспорта, боли в конечностях и парасомнии у 80 % пациентов

T 2 -взвешенное МРТ в аксиальной плоскости, демонстрирующее множественные фокусы гиперинтенсивности, предположительно, гамартомы

Дифференциальная диагностика С: — пигментными врожденными невусами, — поствоспалительной гиперпигментацией, — дерматофибромой и другими опухолями.

Смертность • Основная причина смерти -злокачественные опухоли (нейрофибросаркомы) • Частота возникновения злокачественных новообразований при НФ-1 колеблется от 3 до 13% • Риск малигнизации повышается с возрастом.

Лечение • Ежегодное наблюдение у врачей • Симптоматическое • Выжидательная тактика, так как возможно усиленное рецидивирование опухолей • Хирургическое- иссечение тканей (болевой синдром, значительный неврологический или косметический дефект, подозрение на малигнизацию опухоли), ампутация конечностей

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!