НЕЙРОЭНДОКРИНОЛОГИЯ Гипофиз человека Гипофиз человека

НЕЙРОЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Гипофиз человека

Гипофиз человека

Акромегалия

Регуляция секреции гормона роста ЦНС Нейротрансмиттеры Гипоталамус РГГР С–С РПГР Гипофиз ГР Печень и другие ИФР продуцирующие ткани ИФР Ткани мишени

Факторы, влияющие на секрецию ГР Стимулирующие I. Физиологические Сон Гипогликемия Стресс Физическая нагрузка II. Гормональные Соматолиберин АКТГ Вазопрессин Меланоцитостимулирующий гормон Эстрогены III. Фармакологические α адреномиметики (клонидин) α адреноблокаторы (клофелин) β адреноблокаторы (пропранолол) Агонисты дофамина Агонисты ГАМК Пирогены Угнетающие I. Физиологические Гипергликемия Свободные жирные кислоты II. Гормональные Соматостатин СТГ (обратная связь) Прогестерон Глюкокортикоиды III. Фармакологические β адреномиметики Антагонисты дофамина

Патогенез акромегалии Спорадическая мутация гена α субъединицы G белка Делеция хромосомы 11 Х Мутация GSP гена Опухолевый супрессорный ген Потеря гетерозиготности хромосомы 11 q 13 Мутантный клон соматотрофа Соматолиберин Пролиферация мутантного клона Моноклональная соматотропинома Избыточное образование ИФР 1 в печени Избыточная секреция СТГ Увеличение соединительной ткани, внутренних органов и т. д. Избыточное образование ИФР 1 в хрящевой ткани, костях

Стадии заболевания • • 1. Преакромегалия-характеризуется наиболее ранними признаками, трудно диагностируемыми. Необходимо неоднократно исследовать уровень соматотропина в крови и производить компьютерную томографию головного мозга. 2. Гипертрофическая- характеризуется типичными для акромегалии гипертрофией и гиперплазией тканей и органов. 3. Опухолевая- в клинике заболевания доминируют признаки влияния опухоли на окружающие ткани(повышение внутричерепного давления, глазные и неврологические нарушения). 4. Кахектическая- исход заболевания. • ПО СТЕПЕНИ АКТИВНОСТИ РАЗЛИЧАЮТ: • АКТИВНУЮ • НЕАКТИВНУЮ(СТАБИЛЬНУЮ) СТАДИИ.

Субъективные признаки акромегалии • • • • Увеличение кистей и стоп — 100%; Изменение внешности — 100%; Избыточная потливость — 83%; Головная боль — 80%; Парестезии — 71%; Боли в суставах и спине — 69%; Потливость — 62%; Нарушения менструального цикла — 58%; Общая слабость и снижение трудоспособности — 54%; Увеличение веса — 48%; Снижение либидо и потенции — 42%; Нарушение зрения — 36%; Сонливость днем — 34%; Гипертрихоз — 29%; Сердцебиение и одышка — 25%.

Объективные признаки акромегалии • • • • • Увеличенные кисти и стопы — 100%; Укрупнение черт лица — 100%; Диастема — 72%; Прогнатизм — 19%; Отечность мягких тканей — 100%; Наличие аденомы гипофиза — 100%; Увеличение щитовидной железы — 65%; зоб — 41%; снижение уровня тироксина в крови — 14%; Проксимальная миопатия — 55%; Туннельный синдром карпального канала — 41%; Гиперпролактинемия — 40%; галакторея — 8%; Сужение полей зрения — 40%; Повышенная влажность и "жирность" кожи — 39%; Сниженная гонадотропная секреция — 37%; Повышение АД — 31%; Нарушенная толерантность к глюкозе — 30%; клинический диабет — 29%; Снижение функции коры надпочечников — 24%; Деформация скелета и суставов — 21%; Почечнокаменная болезнь — 12%; ИБС – 9%.

Изменение черт лица при акромегалии

Изменение кистей при акромегалии

Изменение стоп при акромегалии

Алгоритм диагностики акромегалии Минимальные клинические симптомы Акромегалия исключается СТГ и ИФР 1 в сыворотке Трехкратный уровень СТГ выше 10 нг/мл, ИФР 1 выше нормы Суточный ритм СТГ Нарушение суточного ритма секреции СТГ Рентгенография черепа МРТ, КТ черепа Трехкратный уровень СТГ ниже 10 нг/мл, ИФР 1 в норме ОГТТ и определение СТГ Отсутствие снижения или парадоксальное повышение уровня СТГ Акромегалия Проба с тиреолиберином Повышение СТГ на 200% и более Аденома гипофиза При отсутствии изменений – поиск эктопии секреции СТГ

Соматотропиномы по данным МРТ Макроаденома Микроденома

Цели лечения акромегалии • Нормализация секреции СТГ и ИРФ I • Устранение повышенного риска смертности • Устранение и/или предотвращение дальнейшего роста опухоли гипофиза • Коррекция зрительных нарушений • Устранение клинических симптомов заболевания • Сохранение функции аденогипофиза

Алгоритм лечения акромегалии Акромегалия Аналоги соматостатина/ Сандостатин ЛАР Операция Аналоги Соматостатина/ Сандостатин ЛАР Агонисты допамина Частичный ответ Нет ответа Стабилизация размеров опухоли Нет стабилизации Стабилизация размеров опухоли Антагонисты рецепторов ГР Добавить аналоги соматостати на Полный ответ: СТГ < 2. 5 нгмл ОГТТ < 1 нгмл ИРФ-1 в норме Аналоги соматостатина, + Антагонисты рецепторов ГР Рост опухоли Операция и/или радиотерапия Нет стабилизации размеров опухоли

Гипофизарный нанизм

Прогнозируемый рост ♂ = (рост отца + рост матери + 13 см)/2 ± 10 см ♀ = (рост матери + рост отца 13 см)/2 ± 10 см Нанизмом считается рост менее 135 см у мужчин и менее 125 см у женщин.

Причины задержки роста I. ЭНДОКРИННО-ЗАВИСИМЫЕ ВАРИАНТЫ 1. Соматотропная недостаточность А. Пангипопитуитаризм Идиопатический Органический Б. Изолированный дефицит ГР Выраженный дефицит Частичный дефицит Селективный дефицит (нейросекреторная дисфункция наблюдается у большинства детей с семейной низкорослостью) Психосоциальный нанизм В. Нарушение чувствительности рецепторов к ГР – синдром Ларона 2. Дефицит тиреоидных гормонов Классический вариант гипотиреоза Легкий вариант гипотиреоза (доминирует клиника задержки роста) 3. Нарушение уровня половых гормонов Гипогонадизм Задержка полового развития Преждевременное половое развитие (в анамнезе) 4. Избыток глюкокортикоидов

Причины задержки роста II. ЭНДОКРИННО-НЕЗАВИСИМЫЕ ВАРИАНТЫ 1. Соматогеннообусловленные Врождённые и приобретенные хронические заболевания, сопровождающиеся: • Гипоксией • Анемией • Нарушением питания и процессов всасывания • Нарушением функции почек, печени 2. Патология костной системы Хондродистрофия Несовершенный остеогенез 3. Генетические и хромосомные заболевания А. Примордиальный нанизм Б. Синдром Шерешевского Тернера III. КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ 1. Синдром позднего пубертата 2. Семейная низкорослость

Диагностика соматотропной недостаточности • • • 1. 2. Уровень СТГ в крови Суточный ритм секреции СТГ Функциональные пробы: Инсулиновый тест Клофелиновый тест

Лечение соматотропной недостаточности • • 1. 2. 3. 4. • • • При доказанном недостатке гормона роста используют генноинженерный ГР человека Зарегистрированные препараты: Нордитропин (Novo Nordisk) Хуматроп (Eli Lilly) Генотропин (Pharmacia Apjohn) Сайзен (Arec Serano) Доза – 0, 07 – 0, 1 ЕД/кг. Введение – в 20 – 22 ч (перед сном) ежедневно, подкожно с помощью шприц ручки. В первый год прибавка роста до 10 – 12 см, в последующие – несколько ниже, до 5 – 6 см. Терапию проводят до достижения социально приемлемого роста или до закрытия зон роста.

Болезнь и синдром Иценко Кушинга

Классификация синдрома Кушинга I. АКТГ-зависимый гиперкортицизм: • гипофизарная секреция АКТГ (болезнь Иценко—Кушинга); • эктопированная секреция АКТГ (эктопированная кортикотропинома); • эктопированная секреция кортикотропин рилизинг гормона (кортиколиберина); • ятрогенный АКТГ зависимый гиперкортицизм. II. АКТГ-независимый гиперкортицизм: • аденома коры надпочечников; • узелковая двусторонняя гиперплазия коры надпочечников; • злокачественная опухоль коры надпочечников; • ятрогенный гиперкортицизм (передозировка экзогенных глюкокортикоидов); • избыточное количество глюкокортикоидных рецепторов. III. Редкие и необычные формы синдрома: • гиперкортицизм, обусловленный приемом пищи; • алкогольный псевдокушингоидный синдром Кушинга.

Клинические синдромы при гиперкортицизме Диспластическое ожирение Трофические нарушения кожи Артериальная гипертензия Энцефалопатия Миопатия Гиперкортицизм Вторичный иммунодефицит Симптоматический сахарный диабет Нарушения половой функции Системный остеопороз

Клиника болезни Яценко Кушинга • • • • • Лунообразное красного цвета лицо — матронизм — 90% Туловищный тип ожирения — 85% Нарушенная толерантность к глюкозе — 85% Гипертензия — 80% Гипогонадизм (нарушение менструального цикла у женщин, снижение либидо и потенции у мужчин) — 75% Остеопороз — 65% Розовые или пурпурные стрии, геморрагический диатез — 60% Мышечная слабость — 65% Гирсутизм (у женщин) — 70% Отек суставов — 55% Отложение жира в области VII шейного позвонка (буйволовый тип шеи, климактерический горбик) — 55% Акне — 55% Боль в спине и других костях скелета — 50% Нарушения психики — 45% Ухудшение заживления ран — 35% Полиурия и полидипсия — 30% Кифоз — 25% Почечнокаменная болезнь — 20% Умеренная полицитемия — 20%.

Лечение синдрома Кушинга Внешний вид пациентки до лечения и через год после протонотерапии

Степени тяжести болезни Иценко. Кушинга • Легкая степень наблюдается сочетание 3 4 и более характерных для гиперкортицизма синдромов • Средняя степень развиваются почти все проявления заболевания, однаео без осложнений со стороны сердечно сосудистой, костной, иммунной систем. • Тяжелая степень выраженный синдром гиперкортицизма и наличие осложнений: декомпенсации сердечно сосудистой деятельности, выраженного остеопороза, компрессионных переломов тел позвонков, асептического некроза головок бедренных костей, переломов ребер, нагноительных процессов. При наличии стероидного психоза диагностируется тяжелая форма болезни Иценко Кушинга.

Алгоритм диагностики синдрома Кушинга Симптомы, позволяющие заподозрить синдром Кушинга Кортизол в моче или слюне, тест с дексаметазоном 1 – 2 мг на ночь Суточный ритм содержания кортизола в плазме Малая проба Лиддла АКТГ <5 пг/мл, нет угнетения в пробе Лиддла АКТГ-независимый синдром Кушинга АКТГ 5 – 10 пг/мл, нет ответа на КРГ АКТГ в плазме Проба с КРГ Большая проба Лиддла АКТГ 5 – 10 пг/мл, есть ответ на КРГ УЗИ, МРТ надпочечников, сцинтиграфия Опухоль надпочечника Узелковая гипертрофия АКТГ >10 пг/мл, угнетение ответа в пробе Лиддла АКТГ-независимый синдром (болезнь) Кушинга

Лечение синдрома Кушинга Внешний вид пациента до и после интраназальной аденомэктомии

Несахарный диабет

Регуляция секреции вазопрессина • Осморецепторная система – повышение осмолярности плазмы на 1% стимулирует секрецию АДГ. • Барорецепторная система – секреция АДГ стимулируется при повышении объема крови на 5 – 10%. • РААС – альдостерон повышает реабсорбцию натрия, что стимулирует осморецепторы гипоталамуса. • Предсердный натрийуретический пептид – антагонист РААС и вазопрессина.

Факторы, влияющие на секрецию вазопрессина Стимулирующие Угнетающие I. Физиологические • Тошнота • Острая гипогликемия • Жажда • Стресс • Физическая нагрузка • Ренин-ангиотензиновая система II. Фармакологические • Ацетилхолин • Никотин • Апоморфин, морфин • Ангиотензин • Адреналин • Гистамин • Брадикинин • Инсулин • Норадреналин • Алкоголь • Флуфеназин • Галоперидол • Дипразин • Дифенин • Глюкокортикоиды • Предсердный натрийуретический гормон

Основные причины полиурии I. Водный диурез А. Первичная полидипсия • Принудительное избыточное потребление воды; • Лечение большим количеством воды; • Патология центра жажды. Б. Несахарный диабет Нейрогенный а) Первичный: идиопатический и семейный; б) Вторичный: • травмы и операции; • инфекции; • опухоли (краниофарингиома, глиома, метастазы, дисгерминома); • гранулематозное поражение ЦНС (гистиоцитоз X, саркоидоз); • инсульты; • гипоксия; • применение лекарств (клонидин). Нефрогенный а) Врожденный; б) Приобретенный: гипокалиемия; гиперкальциемия; II. Осмотический диурез. А. Органические растворы • Глюкоза (сахарный диабет, почечная глюкозурия, очень высокая нагрузка глюкозой при в/в введении); • Мочевина (избыток поступления белка, повышенный катаболизм); • Маннитол. Б. Неорганические растворы • Натрия хлорид: оральная или в/в нагрузка, особенно в комбинации с диуретиками, ХПН, минералокортикоидным дефицитом. • Аммония хлорид (с хроническим метаболическим ацидозом). • Калия хлорид; • Натрия или калия бикарбонат (прием щелочей).

Классификация недостаточности АДГ I. Абсолютная недостаточность АДГ (гипоталамо-гипофизарная форма несахарного диабета). • Идиопатический несахарный диабет. • Генетический семейный несахарный диабет. • Аутоиммунный несахарный диабет (аутоиммунное поражение ядер гипоталамуса). • Инфекционно воспалительное поражение гипоталамо гипофизарной зоны (нейротропные вирусные инфекции, тубер кулез, скарлатина, коклюш, тифозно паратифозная инфекция, сифилис и др. ). • Черепно мозговые травмы с повреждением гипоталамо гипофизарной зоны. • Опухоли головного мозга (краниофарингиома, менингиома, глиома, метастазы рака легких, молочной железы) и аденома ги пофиза. • Операции в области гипоталамо гипофизарной зоны. • Сосудистые повреждения (аневризмы) гипоталамо гипофи зарной зоны. • Несахарный диабет как проявление других эндокринных за болеваний гипоталамо гипофизарного генеза (адипозо генитальная дистрофия, болезнь Симмондса, болезнь Шиена, болезнь Иценко Кушинга). • Гранулематозное поражение гипоталамо гипофизарной зо ны (саркоидоз, гистиоцитоз). • Генерализованный ксантоматоз Хенда Шюллера Крисчена. II. Относительная недостаточность АДГ (нечувствительность к АДГ — нефрогенный несахарный диабет). • Врожденная форма, связанная с Х хромосомой, встречается лишь у мужчин. • Поражение почечных канальцев (амилоидоз, саркоидоз, ин токсикация литием, метоксифлураном). • Гипокалиемия, гиперкальциемия (гиперпаратиреоз). III. Относительная недостаточность АДГ вследствие усиленной его инактивации в печени, почках, плаценте.

Клиника несахарного диабета • • • Болеют одинаково часто оба пола в любом возрасте (чаще в 20 40 лет). При врожденных формах заболевание проявляется у детей с первых месяцев жизни. Возникает остро, затем принимает хроническое течение. Жажда (количество выпиваемой жидкости колеблется от 3 до 15 л в сутки); Полиурия; Общая дегидратация (сухость кожи и слизистых оболочек, су хость во рту, уменьшение слюно и потоотделения); Изменение функции ЖКТ (растяжение желудка из за постоянной перегрузки водой, хронический гастрит со сниженной секреторной функцией; хронический колит, запоры); Нарушение половых функций (нарушение менструальной функции у женщин, снижение либидо и потенции у мужчин); Отставание детей в росте, физическом и половом развитии; Психоэмоциональные нарушения — головные боли, бессонница, эмоциональная лабильность; дети становятся плаксивыми, раздражительными; В случае невосполнения потерь жидкости (отсутствие воды, поражение центра жажды в гипоталамусе) наступает резко выраженная дегидратация (резкая слабость, головные боли, тошнота, рвота, лихорадка, судороги, психомоторное возбуждение, тахикардия, коллапс, сгущение крови, повышение уровня мочевины, креатинина). Степень выраженности клиники несахарного диабета зависит от степени недостаточности продукции АДГ.

Алгоритм диагностики несахарного диабета Полиурия, полидипсия, низкая относительная плотность мочи Ограничение приема жидкости Психогенная полидипсия (отношение >1) Опухоль – операция Отношение осмолярности мочи к осмолярности плазмы (норма 1) при пробе с ограничением жидкости Идиопатический несахарный диабет (отношение <1) МРТ, КТ рентгенография черепа Нефрогенный несахарный диабет (отношение <1) Патогенетическая терапия ХПН, хронический пиелонефрит (отношение >1 Определение уровня вазопрессина (N 0, 7 пг/мл) Отсутствие опухоли – проба с питуитрином 5 ЕД п/к, десмопрессином 5 ЕД п/к Идиопатический НСД: вазопрессин не определяется, осмолярность мочи после пробы ↑на 50%, выше 150 мосмоль/кг Нефрогенный НСД: вазопрессин выше 10 пг/мл, осмолярность мочи после пробы не меняется, ниже 100 мосмоль/кг

Лечение несахарного диабета I. Идиопатический несахарный диабет. • Десмопрессин – аналог вазопрессина. Адиуретин – интраназальный спрей. Минирин – пероральная форма. Доза подбирается индивидуально, в среднем – 0, 1 – 0, 4 мг/сутки. • Хлорпропамид • Карбамазепин. II. Нефрогенный несахарный диабет. • Тиазидные диуретики. • НПВП.

Лечение синдрома Кушинга Внешний вид пациентки до лечения и через год после протонотерапии