Нейродегенеративні захворювання Нейродегенеративні захворювання це стани

Нейродегенеративні захворювання

Нейродегенеративні захворювання – це стани зумовлені порушенням функцій мозку, в результаті патології нейронів. Їх можна поділити на два типи: • Стани із руховими проблемами; • Стани із порушенням пам'яті та деменцією Приклади: • Хв. Альцгеймера (Alzheimer’s) • Хв. Паркінсона (Parkinson’s) • Хв. Гантінгтона (Huntington’s) • Хв. Крецфельда-Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease) • Розсіяний склероз (Multiple Sclerosis) • Аміотрофічний латеральний склероз, АЛС (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)

Поширеність #5. 4 мільйонів людей в США з хв. Альцгеймера на 2011 р До 2050 кількість досягне 16 мільйонів #1 -1. 5 мільйонів людей в США з хв. Паркінсона # тисчі людей з іншими н/д розладами #

Фактори Відомі: старіння гени АРР, РS APOE E 4 (apolipoprotein E epsilon 4) генотип Можливі ¡ Стать (Естроген) 11% - чоловіки 14% - жінки Низький рівень освіти Оксидативний стрес Запальні процеси Інсульт Підвищений тиск Діабет Травми голови Депресія Інфекції Пухлини Імунні та метаболічні фактори Вплив хімічних сполук (алкоголь, наркотики) ¡ Куріння? ? ¡ ¡ ¡

Віковий ризик деменції

Хвороба Альцгеймера Августа Д, пацієнтка Алоїса Альцгеймера, 1901 р.

Хвороба Альцгеймера Фенотип: ¡ ¡ ¡ порушення поведінки, мови, пам’яті, рухових навичок та ін • Значна втрата холінергічних нейронів (рівень ацетилхоліну) • Зниження ацетилхоліну у відділах мозку, що відповідають за пам’ять • Формування амілоїдних бляшок та нейрофібрилярних клубків • Атрофія мозку тканина мозку

Хв. Альцгеймера протеїнопатія - захворювання, пов'язане з накопиченням в тканинах мозку ненормально згорнутих білків – Амілоїдні (синільні) бляшки та нейрофібрилярні клубки Tau - гіпотеза Амілоїдна гіпотеза

Хв. Альцгеймера таупатії- хвороби, пов'язаним з ненормальною агрегацією tau-білка Надлишкове Фосфорилування tau-білка

Амілоїдна (АРР)- гіпотеза Бляшки утворюються з малих пептидів довжиною в 39 -43 а. к. , названих βамілоїд Це фрагмент більшого білка-попередника – APP (відіграє важливу роль у рості, APP збереженні та відновлення після ушкоджень нейронів). При хворобі Альцгеймера з невідомих поки причин APP піддається протеолізу.

Гени, мутації в яких викликають хворобу Альцгеймера Суто стадкові форми близько 5% Ген Хромосома Успадку Вік вання Білок Частот а АРР 21 PS 1 14 PS 2 1 АРО- 19 Е Преамілоїд 20% А-Д А-Д Сім/сп ор 45 -65 30 -60 40 -70 >60 Пресенілін 1 2% Пресенилін 2 3% Аполіпопротеїн 50% (фактор ризику)

Схема процесингу АРР в нормі і при хворобі Альцгеймера

Хвороба Паркінсона ¡ Фенотип: тремор кінцівок, ригідність (напруженість) м’язів - зміна мови, виразу обличчя; ¡ деменція ¡ акінезія(брадикінезія) – зменшення моторної активності; ¡

Хвороба Паркінсона

Тільця Леві внутрішньоцитоплазматичні утворення, що виникають, як передбачається, при розпаді клітинного скелета α -синуклеїн - є основним -синуклеїн компонентом 5% випадків – мутація в гені синуклеїну Деколи при хв. Альцгеймера

PARK - гени Ген Успадкув. Локус Тільця Леві Білок Park l AD 4 q 21 + α-synuclein (білок клітин Park 2 AR 6 q 25 - Parkin (Е 3 убіквітинова Park 3 AD 2 pl 3 + ? Park 4 AD 4 q 21 + Park 5 AD 4 pl 5 + α -synuclein UCH-L 1 (убіквітинова Park 6 AR Lp 35 ? Pink-1 (мітохондрійна мозку; синаптичних мембран) лігаза) гідролаза) фосфотаз індукована кіназа) DJ 1 (мітохондрійний Park 7 AR Lp 36 ? Park 8 AD 12 p +/- LRRK 2 (leucine-rich repeat — Ip 32 2 q 36– 37 ? ? ? ? Park 9 AR Park 10 AR Park 11 антиоксидантний фактор, проонкоген) kinase)

Функціонування генів Park l - Park 5 шаперонзалежна модифікація білків шаперонзалежна автофагія білків Протеосомна деградація білків

Мутації генів Park l - Park 5

Зовнішні фактори – індукований паркінсонізм ¡ MPTP (1 -methyl-4 -phenyl- 1, 2, 3, 6 -tetrahydropyridine) 1976 похідне MDP 2 P (клас амфетамінів) МРТР перетинає гематоенцефалічний бар'єр і метаболізується в гліальних клітинах в MPP + (1 -метил-4 phenylpyridinium) під дією моноаміноксидази В (МАО-В). MPP + проникає до нейронів через допамін транспортери, до яких має високу спорідненість. В середині нейронів, MPP + порушує мітохондрійне окисне фосфорилювання, пригнічуючи комплекс І дихального ланцюга. Можлива терапія препаратом Левопода (попередник дофаміна)

Зовнішні фактори – індукований паркінсонізм ¡ Паракват (N, N'-диметил-4, 4'- бипиридина дихлорид) похідне віологена, гербіцид широкої дії. В ЄС заборонений з 2007 р, в США строго обмежений PQ має високу спорідненність до DAT PQ радикал формує активні форми кисню organic cation transporter-3 dopamine transporter

Мутації та зовнішні фактори Пригнічення Complex I (Електронтранспортний ланцюг - NADH dehydrogenase ) DJ 1 (мітохондрійний Оксидативний стрес UCH-L 1, Parkin (убіквітинові гідролази) дисфункція протеосом нейродегенерація антиоксидантний фактор) α-synuclein нагромадження α-synuclein

Хорея Гантінгтона ¡ ¡ частота 1: 10 тис А-Д тип успадкування, хвороба експансії Фенотип: Надмірна рухова активність Мимовільні рухи (дискінезії) Зниження тонусу м'язів Поведінкові та емоційні зміни Когнітивні порушеня ¡ Відмирають GABA (γ-аміномасляна кислота) -нейрони у смгастому тілі, хвостатому ядрі, дещо у корі та мозочку надпродукція дофаміну

Хорея Гантінгтона хвороба триплетих вторів CAG 11 -34 CAG триплет повторів – поліглутамінові – нормальні > 34 - патологічна форма білка, яка акумулюється в клітині 1 ttg ctg tgt gag gca gaa cct gcg ggg gca ggg gcg ggc tgg ttc cct ggc cag cca ttg 61 gca gag tcc gca ggc tag ggc tgt caa tca tgc tgg ccg gcg tgg ccc cgc ctc cgg 121 cgc ggc ccc gcc tcc ggc gca cgt ctg gga cgc aag gcg ccg tgg ggg ctg ccg gga 181 cgg gtc caa gat gga cgg ccg ctc agg ttc tgc ttt tac ctg cgg ccc aga gcc cca ttc 241 att gcc ccg gtg ctg agc gcc gcg agt cgg ccc gag gcc tcc ggg gac tgc cgt gcc 301 ggg cgg gag acc gcc atg gcg acc ctg gaa aag ctg aag gcc ttc gag tcc ctc aag 361 tcc ttc cag cag cag cag cag 421 cag cag caa cag cca ccg ccg cct cag ctt cct cag Ген HD 21 повтор- норма HD

Хорея Гантінгтона хвороба експансії Вік прояву 25 -52 Середній вік 46 CAG мають тенденцію до збільшення, особливо при мейозі у чоловіків Більш ранній і важчій прояв у потомків ? ? ?

Фізіологічні функції Гантінгтіну дикого типу : Виживання клітин, антиапоптотичні функції впливає на експресію та транспотрування нейропротекторного фактора BDNF (brain-derived neurotrophic factor), до нейронів смугастого тіла мозку

Процесінг мутантного Гантінгтіну (поліглутамінові повтори > 34) NH 2 Poly. Q P aa 1 COOH розщепеня каспазами 2, 3, 6 NH 2 aa 3144 COOH N-кінцевий фрагмент нагромаджується C- кінцевий фрагмент

Можливі механізми дії мутантного Гантінгтіну гантінгтіну