Нефротический синдром у детей Дифференциальная диагностика и лечение

Нефротический синдром у детей Дифференциальная диагностика и лечение Доц. Строева В. П. Кем. ГМА

Нефротический синдром включает: § макропротеинурию 3, 5 г/1, 73 м 2 или более 50 мг кг/24, 40 мг/м 2/ч, 1000 мг/м 2/сутки § гипоальбуминению ниже 25 г/л § гиперлипидемию § отеки. § Распространенность НС составляет 6 случаев на 1000 детского населения.

Причины НС: Повреждение гломерулярного фильтра Иммуннокомплесное -первичное (ГН) -вторичное (диффузные болезни соединительной ткани) -Амилоидоз.

Генетические болезни § С нарушением нормальной продукции компонентов ГБМ. § С нарушением нормальной продукции подоцитарных белков.

Основные подоцитарные белки и их функция Белок Функции Нефрин Связывает два подоцита, формирует ЩД, регулирует работу клубочка NEPH 1 NEPH 2 NEPH 3 Подоцин Отвечают за взаимодействие подоцитов и клеточную адгезию а-актин 4 Формирует цитоскелет, связывает белковые компоненты ЩД и базальных белков Связывает нефрин и CD 2 AP = формирует щелевую мембрану через липидные мостики

Аргин Обеспечивает отрицательный заряд гликокаликса Подокаликсин Обеспечивает отрицательный заряд гликокаликса, формирует архитектонику подоцита, связывает с эрзином. Денсин Белок ЩД, связан с нефрином, определяет апикальнобазальную полярность мембраны. Соединяясь с α-актинином влияет на цитоархитектонику. Синаптоподин В комплексе с актинином образует цитоскелет подоцитов GLEPP-1 Транспортный белок, регулирует работу клубочкового фильтра и внутриклубочковое давление. ZO-1 Белок трансмембранного комплекса, связывает нефрит NEPH-1 с актинином. Картерин Р Белок щелевой диафрагмы, несет адгезивные функции

Клинически различают: § Врожденный НС у детей первых 3 -х месяцев жизни § Инфантильный НС у детей 3 -х-12 месяцев жизни. § НС у детей старше одного года.

Причины НС у детей первых 3 -х месяцев жизни: § Генетический НС (80% случаев): NPHS 1. § Врожденный сифилис. § ЦМВ-инфекция. § Токсоплазмоз.

Генетический НС. Генные мутации рецессивного характера Нарушение биосинтеза и экспрессии белков щелевой диафрагмы Расплавление белков щелевой диафрагмы Протеинурия = НС

Финский тип НС. § § § – мутация гена NPHS 1 у финов - fin maior и fih minor. у лиц др. национальностей - более 60 вариантов мутации. § Результат мутации – нарушение биосинтеза белка щелевой диафрагмы нефрина

Особенности клиники. § § § 1. Повышение α-фетопротеина в крови беременной. Большая плацента. НС с первых дней жизни. В первый месяцы уровень креатинина нормален. ХПН к 3 -4 -м годам.

Морфологические признаки НС финского типа. § Резко выраженное и распространенное расширения канальцев (кистоз) и фиброз, мезенгиальная гиперклеточность, гломерулосклероз. § Биопсия показана в возрасте 2 -3 месяцев. Электронная микроскопия – расплавление ножек подоцитов.

Лечение § 1. Восполнить потери белка с мочой: - высокобелковая диета 4 г/кг/24, 130 ккал/кг/24 - 20% альбумин 3 -4 г/кг/сутки § 2. Фуросемид 1 -5 мг/кг/в сутки в 3 приема § 3. L-тироксин 6, 25 -12, 5 мкг/24 § 4. Симптоматическая терапия (антикоагулянты, гипотензивные пр-ты – и. АПФ, антагонисты Са)

Проблема больных НС финского типа – задержка роста. § Плановая одно- двухсторонняя нефрэктомия (в возрасте 6 месяцев) или фармакологическая нефрэктомия (высокие дозы индометацина и и. АПФ). § Перитониальный диализ (при массе тела = 7 кг). § Пересадка почек (при массе тела = 9 кг).

Исход трансплантации: § Возврата болезни нет. § Возможно развитие аутоиммунного нефрита (антитела к нефриту).

НС при сифилисе § Проявляется с первых дней жизни § Клиника сифилиса (гнойный ринит, пластинчатое шелушение ладоней, стоп и др. § Причина НС-ИК поражение БМ. § Массивная протеинурия + АД> + гипокомплементемия, анемия, ускорение СОЭ. § Лечение специфическое +ГКТ § Прогноз благоприятный.

НС при ЦМВ инфекции. § Эпизоды лихорадки. § Гормонрезистетный НС смешанный (гематурия). § Ig G, индекс авидности у матери и ребенка, Ig М, ПЦР крови. § Экскреция вируса с мочой. § У больного ПЦР ЦМВ мочи –пол. § Лечение начинают с неоцитотека в/в, затем СГКТ.

НС при токсоплазмозе § Диагностика: серологические реакции, кожные пробы, биоптат ткани. § НС стероидчувствителен. § Обязательно антибиотик – спиромицин

Причины инфантильного НС. § § § Генетический (резистентный) НС. Амилоидоз (периодическая болезнь). НСМИ.

Резистентный НС. § Мутация NPHS 2 (30 вариантов). § Дефект синтеза подоцина - сигнальной молекулы для нефрина.

Особенности клиники. § Дебют НС на первом году жизни. § ХПН в раннем возрасте. § Один из вариантов мутации (R 229 Q) может клинически проявиться в подростковом возрасте или у взрослых. § Резистентны к иммуносупрессивной терапии. § Морфология – минимальные изменения, ФСГС. Лечение: и. АПФ, блокаторы рецепторов АТ 2

НС, обусловленный мутацией гена WT 1. § Синдром Дениса-Драша - Дисгенезия гонад (мужской псевдогермафродитизм, кариотип 46 ХY). - НС (диффузный мезангиальный склероз). - Опухоль Вильямса. Синдром Фрайзера - Дисгенезия гонад. - НС (фокальнол-сегментарный гломерулосклероз). Дебют в раннем возрасте. НС стероидрезистентен. ХПН со смертельным исходом в первые годы жизни. Гормонами не лечить– ускоряется развитие ХПН. При СРНС у девочек раннего возраста и у мальчиков с нарушением половой системы делать: УЗИ органов малого таза, кариотипирование, половые гормоны, биопсию почек.

НС может быть составной частью генетических заболеваний: § С-м Nail Patella (LMXB): сочетание НС с а-гипоплазией надколенника, дисплазией ногтевых пластинок, ограничением подвижности локтевых суставов, изменением заднего гребня подвздошной кости. § С-м Schimke (SMARCAL): –задержка роста, скелетные деформации, сосудистые нарушения. § С-м Galloway Mowat: микроцефалия, задержка умственного развития. § С-м Pierson: сочетание НС с глазными аномалиями (микрокория, микрофтальм), задержкой интеллектуального развития.

Морфологическая характеристика ГН с НС у детей. § § § В 85% случаев - НСМИ. 5 -7% - ФСГС. 4 -6% -Мз. ПГН 5 -6% -Мб. ПГН 1 -2% -Мембранозный ГН.

Особенности клиники НСМИ § § § § ГН связан с нарушением заряда ГБМ. Возраст заболевших до 5 лет. Нередко развивается после ОРВИ, аллергических реакций, сочетается с атопическими заболеваниями. НС «чистый» , полный. Низкий сывороточный Ig. G Функция почек длительно остается сохранной Может трансформироваться в ФСГС.

Стандартная ГКТ § Преднизолон 2 мг/кг/сутки - (не более 60 мг/сутки) ежедневно в течение 6 -8 недель до достижения полной клиниколабораторной ремиссии. § 1, 5 м мг/кг (40 мг/м 2) через день 4 -6 недель § Последующее снижение дозы преднизолона на 5 мг каждые 5 -7 дней до отмены. Полный курс СГКТ – 4, 5 -6 месяцев.

Исходы НСМИ: § У 90% больных – ремиссия НС § У большинства НС рецидивирует

1 20 -25% больных ИНС первично чувствительны к СГКТ ( после первого курса стойкая ремиссия без рецидивов). 2. Первично чувствительные: - нечасто рецидивирующие 3. Позднечувствительные: ремиссия развивается при более 8 недель СГКТ 4. Гормонзависимый: развитие рецидива при с. Снижении дозы преднизолона или в течение 2 -х недель после его отмены. 5. Гормонрезистентный (постоянно или вторично): ремиссия не достигнута на фоне 6 -8 недель СГКТ+ 3 пульса МП 20 -30 мг/кг

Редко рецидивирующий ИДИОПАТИЧЕСКИЙ НС. § Повторить курс СГКТ (была длительная ремиссия). § Рецидив наступил быстро - ПЗ 2 мг/кг/24 до купирования протеинурии(3 ан. мочи), переход на альтернирующий курс 4 -6 недель, снижение дозы до отмены.

Часто рецидивирующий НС: § Алкилирующие препараты связываются с пуриновыми основаниями и блокируют траскрипцию ДНК. § Циклофосфамид 2 мг/кг (кумулятивная доза 250 мг/кг / Хлорамбутил 0, 2 мг/кг (кумулятивная доза 10 мг/кг) +преднизолон альтернирующим курсом. § Курс 8 недель -ремиссия 2 года у 30% больных § Курс 12 недель – ремиссия 2 года у 67% больных Эффективность схемы до 50% (70 -80 годы ХХ века, но последнее время снижается).

При отсутствии пролонгации ремиссии ЧРНС и ГЗНС после курса алкилирующих препаратов: Ингибиторы кальцинейрина 1. Циклоспорин А -4 -6 мг/кг в 2 приема ЦС 0= 70 -120 нг/мл ЦС 2= 700 -1000 нг/мл Ремиссия 2 месяца, далее снижение дозы до полной отмены. Ремиссия у 50 -80% у больных с ЧРНС и СЗНС. 2. Такролимус

Осложнения Цс. А: § § § § § Нефротоксичность. Артериальная гипертония. Гиперкалиемия. Гиперплазия десен. Гиперлипидемия. Гипертрихоз. Гиперурикемия. Синдром отмены.

Такролимус. § Большая иммуносупрессия и меньшая токсичность, чем у Цс. А. § 0, 1 мг/кг/сутки (целевой уровень 510 нг/мл) +преднизолон 1 мг/кг/48 не более 40 мг/48 с постепенным снижением дозы до отмены. Курс 12 месяцев.

2. Микофенолат мофетил (ММФ-Cell. Cept, Майфортик). § Доза - 20 -30 мг/кг (1200 мг/м 2 до 2000 мг/сутки). § Не обладает нефротоксичностью. § Разрешен с 12 лет. § Возможна длительная терапия. § Осложнения редки в основном гастроинтестинальные расстройства.

3. Ритуксимаб § 375 мг/м 2 еженедельно 4 недели (ремиссия продолжается до 1 года) § Осложнения –инфекционно-септические.

Показания к биопсии почек § ЧРНС или ГРНС. § Нарастающие признаки нарушения функции почек. § Подозрение на наследственную патологию. § НС на первом году жизни. § Вторичный НС.

Клиническая картина ФСГС. (Цыгин А. Н. , Лойсманн Э. , Саркисян А. А. ) § СРНС (в дебюте 76% больных). § Высокая резистентность к ИСТ. § Микрогематурия в 40 -50% (5% -эпизоды макрогематурии). § АГ у детей реже, чес у взрослых (20 -36%). § У 13 -22 % больных уже при первом обследовании снижена КФ. § Прогрессирующее течение. § Исход в ХПН через 5 лет от манифестации з-ния.

Цель лечения ФСГС сохранить функцию почек § Предикторы длительности сохранения функции почек. § Ремиссия полная (протеинурия 300 мг/сутки) § или частичная (протеинурия менее 2 г/сутки) 5 -летняя выживаемость у 100% больных.

СХЕМА лечения ФСГС: § ИСТ ( начинают со СГКТ). При отсутствии эффекта от ИСТ: § Удаление циркулирующих факторов, вызывающих протеинурию -плазмоферез, иммуноадсорбция. § Блокада РААС – ингибиторы АПФ, блокаторы АТР.

Схема S. F. Mendoza соавт. 1990 § Метилпреднизолон в/в + Преднизолон per os § 1 -2 неделя - 30 мг/кг в сутки через день ( 3 раза в неделю) + 2 мг/кг в сутки через день 3 -10 неделя - 30 мг/кг 1 раз в неделю +2 мг/кг через день 11 -18 неделя - 30 мг/кг через неделю +2 мг/кг через день 19 -52 неделя - 30 мг/кг в месяц +2 мг/кг через день 53 -78 неделя - 30 мг/кг через месяц +2 мг/кг через день С 3 -ей недели + ПЗ 2 мг/кг/48 с медленным снижением в течение года или с 10 -ой недели + ЦФ 2 мг/кг/24 8 -12 недель. Схема агрессивна, ремиссия (полная или частичная) у 1/32/3 больных.

Наиболее эффективная схема лечения идиопатического ФСГС § МП 300 -1000 мг/м 2/сутки 3 -8 дней и пероральный прием преднизолона в дни перерыва (40 мг/м 2/сутки), затем Цс. А 150 мг/м 2/сутки + преднизолон 40 мг/м 2/сутки с постепенным снижением дозы и отменой через 6 месяцев. (Ремиссия в 75% случаев. Ehrich J. H. 2007). § ЦФ пульсами или per os более эффективен при ГЗНС, при ГРНС его эффективность сомнительна.

Мембранозная нефропатия (у 1 -2% больных). - В 40% случаев вторична: аутоиммунные з-ния (СКВ) инфекции (гепатиты В, С) опухоли (Вильямса, нейробластома).

Мембранозная нефропатия. § § § В 60 -70% случаев в дебюте –НС, НС с микрогематурией (30 -40%). Макрогематурия, эритроцитарные цилиндры, ОПН нетипичны. § В начале АД обычно нормальное, далее возможна АГ (20% больных). § СГКТ неэффективна.

Схема лечения мембранозного варианта с НС. § 1. Лечение основного заболевания. § 2. Схема Ponticelli: 1 месяц 3 пульса МП, потом ПЗ 0, 5 мг/кг/24 до конца месяца 2 месяц –хлорбутин- 0, 2 мг/кг/24 месяц Чередовать помесячно в течение полугода. § Селсепт 1 -1, 5 г/сутки + малые дозы ПЗ. § Сандиммун-неорал 3 -5 мг/кг/сутки ( Со - 50 -150 нг/мл)+ ПЗ 0, 5 мг/кг/48. в течение 6 -12 месяцев.

§ БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ

Мембрано-пролиферативный ГН (Мб. ПГН). § § У детей -первичен. НС с гематурией и АГ. Снижение С 3 С 4. Снижение функции почек в дебюте зния.

Мембранозная нефропатия. § НС с микрогематурией (70%). § 30% бессимптомная персистирующая микропротеинурия. § АГ у 20% больных. § В 40% случаев ГН вторичен (сифилис, гепатит, СКВ, СД, НЯК, новообразования и др. )