НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ С Боровой 2014 НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ С. Боровой, 2014

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ 1) Выраженная протеинурия (≥ 3, 5 г/сут) 2) Низкий альбумин сыворотки (≤ 30 г/л) 3) Отеки 4) Гиперлипидемия 5) Гиперлипидурия

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ДЛЯ УТВЕРЖДЕНИЯ О НАЛИЧИИ НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА НЕОБХОДИМО И ДОСТАТОЧНО НАЛИЧИЕ ДВУХ СИМПТОМОВ: n протеинурия нефротического уровня (3, 0 – 3, 5 – 4 г/сут. или 50 мг/кг/сут. ) n гипоальбуминемия (менее 30 г/л)

Лицо ребенка с нефротическим синдромом

ПАТОГЕНЕЗ НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (классическая схема) Повреждение гломерулярного фильтра Протеинурия Снижение альбумина в крови Снижение онкотического давления крови Силы Старлинга Снижение объема плазмы Освобождние аргининвазопрессина альдостерон, ренин Увеличение реабсорбции натрия ОТЕКИ Задержка воды

При нефротическом синдроме нет существенных различий в уровне онкотического давления в циркуляции и интерстициальной жидкости (Стероидочувствительный липоидный нефроз; Koomans et al. , Nephron 1985, 40: 391)

Гломерулярное повреждение Вазодилататоры Вазоконстрикторы CCD ENa. C проницаемости? активности АТФ Резистентность к ANP IMCD Гипотетическая схема задержки натрия при нефротическом синдроме. Токсическое или иммунное повреждение клубочка приводит к неадекватной продукции мезангиоцитами и эндотелиоцитами вазоктивных факторов, которые влияют на реабсорбцию Na в собирательных трубках. (Luis I. Juncos - Аргентина, KI 2002, 61, 3, 1182 -95)

Альбумин плазмы, г% • • Перитонеальный диализ Нефротический синдром Потеря альбумина, г/сут При одинаковой потере белка у больных с нефротическим синдромом альбумин плазмы ниже, чем у больных на перитонеальном диализе. Снижение альбумина плазмы определяется не только потерей его с мочой.

Синтез в печени Внутрисосудистый пул / конц. в плазме 150 г - 40 г/л Внепочечн Клубочков ый ая катаболизм фильтраци я 10 – 12 г 1– 2 г Канальцев Выделени ый е катаболизм с мочой 1– 2 г 0 12 г А 75 г - 20 г/л Б 4 г 20 г 5 г 14 г 10 г возвращает ся в циркуляцию Метаболизм альбумина у здорового человека (А) и у больного с нефротическим синдромом (Б) 5 г

Структурные изменения подоцитов при липоидном нефрозе (справа)

ПЕРВИЧНЫЕ ГЛОМЕРУЛЯРНЫЕ БОЛЕЗНИ, ассоциированные с нефротическим синдромом (частые, редкие) Мембранозная нефропатия Фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) Болезнь минимальных изменений (липоидный нефроз) Ig. A-нефропатия Мембрано-пролиферативный гломерулонефрит C 1 q-нефропатия Фибриллярная гломерулопатия Врожденные аномалии подоцитов (подоцитопатии)

ПРИЧИНЫ ВТОРИЧНОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (наиболее частые) Лекарственные - НПВС, памидронат, ИНФ-a, золото, литий Инфекции - бактериальные: эндокардит, сифилис, туберкулез, микоплазменные - вирусные: HIV, HBV, HCV, EBV, CMV, VZV - простейшие: токсоплазмозы, малярия - гельминты: шистосомы, трипаносомы, филярии Опухоли - солидные опухоли, гемо- и лимфопатии, множественная миелома, GVHD после трансплантации костного мозга

ПРИЧИНЫ ВТОРИЧНОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (наиболее частые) Аллергены, иммунизация - сенная лихорадка, сывороточная болезнь, вакцины, пчелиный яд Системные болезни - системная красная волчанка, ревматоидный артрит, геморрагический васкулит, моноклональные гаммапатии, амилоидоз Метаболические и наследственные болезни - сахарный диабет I и II типов, гипотиреоз - синдром Альпорта, токсический зоб, болезнь Фабри

ПРИЧИНЫ ВТОРИЧНОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (наиболее частые) Различные причины (отдельные примеры) - НС, ассоциированный с беременностью (пре- и эклампсия) - уменьшение числа нефронов (субтотальная нефрэктомия, олигомеганефрония) - недостаточность почечного трансплантата - стеноз почечной артерии - рефлюксная нефропатия (? ) - ожирение - правожелудочковая сердечная недостаточность, перикардит

Возрастные отличия нефропатий при нефротическом синдроме 1000 больныхданные , госпиталя Гая в Лондоне Св. , 1963 -1990 (J. S. Cameron) 1995

Возрастные отличия нефропатий при нефротическом синдроме ISKDS +1000 больных, данные госпиталя Св. Гая в Лондоне, 1963 -1990 (J. S. Cameron)

Терапевтическая тактика ведения больного с нефротическим синдромом £ предупредить осложнения нефротического синдрома, вовремя их диагностировать и устранить £ уменьшить отеки симптоматическими средствами £ применять патогенетическую терапию только в случаях достоверной диагностики нозологического или морфологического варианта нефропатии £ при экспериментальной терапии кортикостероидами назначать полную дозу на срок не менее 4 нед.

ОСЛОЖНЕНИЯ НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА p Циркуляторный коллапс (гиповолемия) ОПН Нефротический криз p Общие инфекции Первичный перитонит Целлюлит Cептициемия p Тромбозы (гиперкоагуляция) Венозные (в т. ч. легочной артерии и почечных вен) Артериальные p Гиперлипидемия ? Усиленный атерогенез p Дефицит белка Истощение, стрии Остеопения (+ уролитиаз) p Смешанные Синдром Фанкони

Механизмы ОПН при нефротическом синдроме 4 ОПН – редкое, но тяжелое осложнение НС 4 Основные причины: нарушения гемодинамики и обструкция канальцев альбумином 4 Другие причины – обострение гломерулонефропатии – тромбоз почечных вен – аллергический интерстициальный нефрит (антибиотики, диуретики, НПВС) 4 Одновременное развитие НС и ОПН возможно при назначении фоскарнета или интерферона-α

Характеристика взрослых больных с нефротическим синдромом, осложненным ОПН 4 средний возраст около 60 лет , частое наличие артериальной гипертензии 4 нет постуральной гипотензии 4 протеинурия массивна, а альбумин плазмы примерно в 2 раза ниже нормы 4 мужчины составляют более 2/3 больных 4 у большинства больных – массивные отеки 4 в среднем время от дебюта НС до развития ОПН составляет 4 недели 4 у большинства больных функция почек восстанавливается в течение 7 недель Smith et Hayslett (1992), 75 больных

Характеристика детей с НС, осложненным ОПН 4 У детей ОПН чаще развивается в дебюте НС, реже наблюдается пролонгированная ОПН, требующая поддерживающего гемодиализа 4 ОПН может развиться на фоне классических симптомов гиповолемии (бледная и холодная кожа, тахикардия, абдоминальные спазмы) с признаками гемоконцентрации 4 ОПН развивается и на фоне нормального или повышенного АД, при этом инфузия альбумина становится весьма опасной 4 В любом случае протеинурия высока, а белок крови не обязательно очень низок

Морфология ОПН у больных с НС 4 Большинство (85%) больных с ОПН при НС имеют гломерулонефрит с минимальными изменениями Smith et Hayslett (1992) В 60% случаев ОПН имеет картину острого канальцевого некроза (разрежение и некроз проксимальных канальцевых клеток, зернистые цилиндры, отек интерстиция, перитубулярная мононуклеарная инфильтрация). 4 В 40% случаев изменения канальцев отсутствуют, имеется выраженный интерстициальный отек 4

Вакцинация детей и подростков с хроническими болезнями почек пневмококковой вакциной p Стрептококковая пневмония является 40 000 ежегодных смертей в США. причиной p Пневмококковая вакцина рекомендуется для иммунокомпетентных взрослых при риске пневмококковой инфекции (болезни легких, диабет) и для взрослых и детей старше 2 лет с иммунодефицитом (ХПН, НС, реципиенты трансплантатов на химиотерапии). p 23 -валентная вакцина Pneumovax-23 (Behringwerke), содержит капсулярные полисахариды. Через 4 недели (вводится 0, 5 мл п/к) – выраженный иммунный ответ, через год титры защитных антител сохраняются более чем у половины больных. p Ревакцинация у больных с НС рекомендуется через 2 – 3 – 5 лет при возрасте до 10 лет при ревакцинации. Рекомендуется определять титры антител. Fuchshuber (NDT, 1996, 3, 468 -473)

Лечение больных со стойкими нефротическими отеками F Обеспечить выполнение врачебных рекомендаций (режим, диета, прием лекарств) F Уменьшить поступление Na. Cl < 75 – 100 мэкв/сут F Сопоставить целесообразность и риск форсирования диуреза F Прекратить (если возможно) прием лекарств, способствующих поддержанию отеков (НПВС, дифенин, пробенецид и др. ) F Увеличить дозу перорального петлевого диуретика до максимально безопасной: фуросемид, буметанид 10 мг/кг/сут, торасемид 3– 5 мг/кг/сут; увеличить частоту приема (не < 2 р/сут); назначить салуретики внутривенно (постоянная инфузия при КФ < 30 – 50 мл/мин) F Добавить дистально действующие диуретики (через день или ежедневно) в небольшой дозе: per os: метолазон 2, 5– 10 мг/сут, гипотиазид 50– 100 мг/сут внутривенно: хлортиазид 800– 1000 мг/сут F Добавить калий-сохраняющие диуретики (при гипокалиемии или если она ожидается к развитию, а КФ > 30– 50 мл/мин) F Ввести низкосолевой сывороточный альбумин вместе с эквимолярным количеством фуросемида (25 г альбумина + 150 мг фуросемида), вводить в течение 1– 2– 4 ч

Стандартные ошибки в лечении больных с нефротическим синдромом p Пункционное удаление асцита и плеврального выпота

Стандартные ошибки в лечении больных с нефротическим синдромом p Введение альбумина без достаточных показаний Введение альбумина должно проводиться по строгим показаниям 1. Нефротический криз 2. Выраженные гиповолемические симптомы при низком уровне альбумина в плазме

Стандартные ошибки в лечении больных с нефротическим синдромом p Форсирование диуреза p Избыточная ультрафильтрация p Отсутствие профилактики тромбозов p Необоснованно длительная стероидная терапия, ведущая к стероидным осложнениям p Запоздалое решение о назначении цитостатиков

Семейные варианты стероидорезистентного нефротического синдрома p Врожденный НС n финского типа мутация гена NPHS 1, кодирующего синтез нефрина n аутосомно-рецессивный – мутация гена NPHS 1, кодирующего синтез нефрина. диффузный мезангиальный склероз p изолированный p синдром Denys-Drash p синдром Frasier n p Идиопатический НС n фокальный гломерулосклероз p FSGS 1 p FSGS 2

Семейный нефротический синдром финского типа p Причина болезни – мутация гена NPHS 1, кодирующего синтез нефрина – трансмембранного белка, структурно соответствующего белкам иммуноглобулинового семейства, ответственных за процессы клеточной адгезии. Ген расположен на хромосоме 19 q 13. 1. n Нефрин – основной компонент комплекса щелевидной диафрагмы, содержит 1241 АК, мол. вес 185 k. Da. n Среди семей с врожденным НС выявлены 4 различных гаплотипа. n Известно 36 мутаций NPHS 1, у финнов самые частые Finnmajor и Finnminor, диагноз ставится на основании анализа гаплотипа. n NPHS 1 найден также в семьях других национальностей.

Семейный аутосомно-рецессивный стероидорезистентный нефротический синдром p Аутосомно-рецессивный вариант, встречается у детей первых лет жизни, быстро прогрессирует к ТХПН. Причина – мутация гена NPHS 2, кодирующего синтез подоцина – белка клеточной мембраны подоцитов. Ген NPHS 2 расположен на хромосоме 1 q 25, клонирован в 2000 г. (Boute et al. ). p При нефробиопсии – ФСГС, в трансплантате не рецидивирует. n Подоцин структурно похож на стоматины, является интегральным мембранным белком, соединяет щелевидную диафрагму с актиновым цитоскелетом подоцитов, содержит 383 АК, мол. вес 42 ? k. Da. n Нормально присутствует при MCNS, Ig. A нефропатии, МН, геморрагическом васкулите n Не обнаруживается или снижен в 74% случаев ФСГС.

Семейный аутосомно-доминантный идиопатический стероидорезистентный нефротический синдром p Аутосомно-доминантные варианты семейного ФСГС проявляются позже, у взрослых: n n хромосома 19 q 13 (FSGS 1) – дефектный -актинин-4 (ACTN 4), структурный ген гломерулярного барьера хромосома 11 q 21 -q 22 (FSGS 2) – ген пока не определен

Врожденный нефротический синдром. Кистозно расширенные канальцы.

Врожденный нефротический синдром и мутации гена WT 1 Ген опухоли Вильмса WT 1 клонирован в 1990 г. , находится на хромосоме 11 р13. Играет роль в эмбриогенном развитии почек и гонад. Экспрессирует в подоцитах и гонадах. Клинические варианты мутаций WT 1: n Диффузный мезангиальный склероз: раннее начало протеинурии с исходом в ХПН в первые годы жизни. Морфология: гипертрофия подоцитов, утолщение ГБМ, дилатация канальцев, тубуло-интерстициальный фиброз. Часто сочетается с мужским псевдогермафродитизмом и/или опухолью Вильмса (синдром Denys-Drash). n Синдром Frasier (полный XY гонадный дисгенез с нефротическим синдромом) – медленнее прогрессирует в ХПН, гистологически чаще ФСГС, нежели ДМС, высокий риск гонадобластомы.

Практические выводы по ведению больных со стероидорезистентным наследственным нефротическим синдромом p Стероидорезистентный наследственный НС – гетерогенное заболевание p Не должны применяться циклоспорин и алкилирующие цитостатики p Отсутствует риск рецидива НС в трансплантате p Некоторые родители детей с WT 1 мутацией могут иметь те же мутации (!!) p При семейном НС финского типа НС в почечном трансплантате может возникать механизмом de novo и отвечать на иммунодепрессию (Fucshuber & Mehls, NDT, 2000, 15, 1897)

Молекула альбумина

ПРОТЕИНУРИЯ КАК ФАКТОР, ВЫЗЫВАЮЩИЙ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ ФИБРОЗ p Перегрузка белком проксимальных канальцевых клеток n Лизосомы в канальцевых разрывах p p n Канальцы проявляют рецепторы для ростовых факторов: IGF-1, митогенный для них p p n освобождение поврежденных ферментов сморщивание стимулируют продукцию внеклеточного матрикса тубуло-интерстициальное повреждение активация транскрипции генов, кодирующих вазоактивные и воспалительные молекулы – сморщивание (Remuzzi, KI 1997, 51, 2 -15)

АНТИПРОТЕИНУРИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ и. АПФ p и. АПФ снижают протеинурию при ДН, Ig. A нефропатии, эссенциальной АГ, субтотальной нефрэктомии p снижение протеинурии в течение нескольких дней с уменьшением гломерулярного капиллярного давления и фильтрационной фракции p и. АПФ действуют как антагонисты ангиотензина II на эфферентную артериолярную вазоконстрикцию p антагонисты рецептора ангиотензина II (ATIRA) 1 -го типа имеют подобный антипротеинурический эффект p и. АПФ имеют длительный эффект скорее на сохранение почечных структур, чем на гемодинамические эффекты

Терапевтические мероприятия, которые могут усилить антипротеинурический/ренопротективный эффект и. АПФ и бл. РА (при Сr <0, 5 м. М/л) q q q q Адекватная специфическая терапия основного заболевания или первичной нефропатии Нормализация артериальной гипертензии (сист. АД 110 -130 мм рт. ст) Раннее начало лечения и. АПФ или бл. РА Ограничение пищевого белка (0, 8 г/кг) Низкосолевая диета (пищевой натрий <5 г/сут) Снижение массы тела при ожирении Диуретики (тиазиды, ант. альдостерона; петлевые при СКФ <30 мл/мин. ) Увеличение/титрование дозы и. АПФ/бл. РА по антипротеинурическому эффекту Комбинированная терапия и. АПФ/бл. РА Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) Нестероидные противовоспалительные препараты Нормализация ЛНП (статины снижают протеинурию на 50%) Прекращение курения