НЕФРОПАТИИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ С Боровой 2014

НЕФРОПАТИИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ С. Боровой, 2014

История ВИЧ Robert Charles Gallo (1937 - ) американский исследователь, открывший вирус СПИДа Luc Antoine Montagnier (1932 - ) французский вирусолог, открывший вирус СПИда

Human Immunodeficiency Virus Четыре вируса на поверхности лимфоматозной человеческой культуральной клетки (× 63, 000). HIV неспособен производить липиды и использует липидные компоненты мембраны клетки хозяина. В период размещения на поверхности клетки вирус внедряет свой гликопротеин в клеточную мембрану. David M. Phillips N Engl J Med 1995; 332: 233

Human Immunodeficiency Virus Transmission электронная микрофотография зрелых вирусов иммунодефицита человека (x 50, 000). Центральная темная часть в каждом вирионе представляет собой ядро core, содержащий РНКгеном, обратимую транскриптазу и ядерные белки. David M. Phillips N Engl J Med 1995; 332: 233

Частота выявления аутоантител у ВИЧ-инфицированных Серологический тест Ревматоидный фактор Частота 19 – 60% Антинуклеарные антитела 0 – 23% Антикардиолипиновые антитела 10 – 94% Волчаночный антикоагулянт 20 – 71% Антитела к белкам цитоплазмы нейтрофилов 12 – 33% Антимиелопероксидазные антитела 0 – 25% Антитела к протеиназе-3 0 – 7% Криоглобулины HCV+ HCVАнти-ГБМ антитела Klaassen RJ et al. (1992) Clin Exp Immunol 87: 24 -30 Savige JA et al. (1994) 18: 205 -211 33% 17% 42% 17% Bonnet F et al. (2003) J Rheumatol 30: 2005 -2010 Ng VL (1996) Clin Rev Allergy Immunol 14: 367 -384

ВИЧ-ассоциированная нефропатия – ВИЧАН (HIVAN) ВИЧАН – коллаптоидный фокальносегментарный гломерулосклероз

Характерные проявления ВИЧАН p высокая частота у лиц негроидной расы (3 -я причина терминальной ХПН у афроамериканцев) p чаще встречается у мужчин (70 -75%) p в большинстве случаев – длительный (>10 лет) анамнез ВИЧ-инфекции p характерно наличие ВИЧ-инфицирования с высокой вирусной нагрузкой и низким уровнем CD 4+ (<200) p протеинурия любого уровня, но часто нефротического p артериальная гипертензия – 20 -40% p отсутствие изменений в осадке мочи p при УЗИ: большие (или нормального размера) почки с эхоплотной паренхимой p азотемия – ОПН или быстрое прогрессирование к терминальной ХПН (часто в течение 1– 4 мес. ) p ФСГС при по данным нефробиопсии

Характерные морфологические признаки ВИЧАН p почки больших размеров p тяжелое повреждение клубочков – коллаптоидный вариант ФСГС p расширение мезангия p гиперплазия и пролиферация подоцитов, аномалия висцерального и париетального эпителия клубочков – дедифференцирование ? ? ? p иммунные депозиты минимальны p атрофия канальцевого эпителия, кистозная дегенерация канальцев с заполнением их белковыми цилиндрами p нередкий тяжелый интерстициальный отек с моноцитарной (лимфоцитарной) инфильтрацией p нередко острый канальцевый некроз p ЭМ: тубуло-ретикулярные структуры в эндотелиоцитах клубочковых капилляров и других сосудов

Характерные морфологические признаки ВИЧ-ассоциированной нефропатии Фокальный сегментарный гломерулосклероз, коллаптоидный вариант.

Характерные морфологические признаки ВИЧ-ассоциированной нефропатии Фокальный сегментарный гломерулосклероз (длинная стрелка) с коллапсом клубочка (короткая стрелка), микрокистозные изменения канальцев (звёздочки), лимфоцитарная инфильтрация интерстиция, интерстициальный фиброз (PАS-реакция). Ross MJ, Klotman PE. AIDS 2004, Vol 18 No 8

ВИЧ-ассоциированная нефропатия. Тубулоретикулярные структуры в эндотелиоците.

Почечный эпителий – одна из основных точек приложения ВИЧ-инфекции p HIV инфицирует подоциты, эпителий капсулы и канальцевые эпителиальные клетки p Почечный эпителий, а также лимфоциты интерстиция экспрессируют ВИЧ-1 м. РНК и ДНК при гибридизации in situ (м. РНК) и ПЦР in situ (ДНК) p Циркулирующая вирусная ДНК (ПЦР) отражает активную репликацию вируса Bruggeman et al. J Am Soc Nephrol 11: 2079, 2000

А. Клинический случай № 22041 Ольга Г. , 1971 г. рожд. , в конце марта 1997 г. появились отеки на ногах, которые медленно нарастали. В апреле 1997 г. при обследовании в ЛОКБ определен Мез. ПГН, в течение полугода лечилась преднизолоном, затем в течение 6 лет не наблюдалась. Рецидив нефротического синдрома в 2003 г. После повторного курса преднизолона – практически полная ремиссия, предполагали липоидный нефроз. В марте 2004 г. – анасарка, преднизолон, ремиссия НС. 2006 г. – рецидив отеков, обнаружены гепатит С и ВИЧ. Отсутствие эфффекта от преднизолона, сепсис. Повторная диагностическая нефробиопсия.

ФСГС, tip lesion

Б. Клинический случай № 21631 Александр К. , 1972 г. рожд. В 1999 г. выявлен гепатит С, в 2003 г. – ВИЧ. С июня 2006 г. – отеки, быстрое развитие анасарки. Почки по УЗИ 13 7 см. Протеинурия 9, 6 г/сут, креатинин 0, 19 мм/л, холестерин 18 мм/л. Обнаружен Ig. M-криоглобулин. 02. 11. 2006 - диагностическая нефробиопсия.

PAS x 100

Masson x 100

Jones x 100

PAS x 400

Jones x 400

Masson x 400

Иммунофлюоресцентное исследование: p Клубочки: Ig. G (2+), Ig. M (3+), C 3 (2+), kappa (3+), lambda (1 -2+) - диффузная, субэндотелиальная и интракапиллярная, крупно-гранулярная экспрессия; p Стенки артериол: C 3 (2+); p Цилиндры: Ig. G (2+), Ig. A (3+), Ig. M (2+), C 3 (3+), kappa (3+), lambda (2+); p Реабсорбированные белковые капли: kappa (3+).

Предварительное гистологическое заключение: p Мембрано-пролиферативный, HCV-ассоциированный, криоглобулинемический(? ) гломерулонефрит с полным склерозом 47% клубочков, сегментарным склерозом 22% клубочков и формированием полулуний в 15% клубочков; p диффузно-очаговый выраженный острый канальцевый некроз; p выраженный артерио-артериолосклероз. Примечание: Криоглобулинемическая природа поражения будет уточняться при ЭМ-исследовании.

Заключение p Мембрано-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемический, ВИЧ-ассоциированный, на фоне гепатита С

В. Клинический случай № 10152 Н. , 1971 г. рожд. , в конце февраля 2005 г. появились отеки, которые вначале были непостоянными, однако 1 марта из-за удушья был экстренно госпитализирован в городскую больницу. Диагностирован нефротический синдром (общий белок 45 г/л, холестерин 12, 8 м. М/л, в моче белок 2, 0 -2, 9 г/л, эритр. – густо. АД 160/100 мм рт. ст. Через 10 дней переведен в ЛОКБ. Hb 144 г/л, СОЭ 62 мм/ч, общий белок 51 г/л, альбумин 17 г/л, холестерин 11, 7 м. М/л, креатинин 0, 11 м. М/л, протеинурия 12, 7 г/сут. УЗИ: большие эхоплотные почки. Подтверждено носительство вируса гепатита С, выявленного в 2002 г. Выполнена диагностическая нефробиопсия. Лечение (начато до получения результатов нефробиопсии): преднизолон per os 120 мг ч/д, циклофосфамид 200 N 10, и. АПФ, симптоматические средства.

мембранозная нефропатия + ФСГС, коллаптоподобный

Г. Клинический случай № 10152 П. , 1981 г. рожд. , в анамнезе героиновая наркомания. С 1998 HCV (+), лечился интроном, с 2001 HIV (+). С начала 2007 – артериальная гипертензия до 160/100; в марте 2007 следы белка в моче, функция почек сохранна. С июля 2007 слабость, никтурия Январь 2008 - креатинин 0, 218 мм/л. При обследовании в ЛОКБ: Нв 94 г/л, СОЭ 56 мм, креатинин 0, 251 мм/л, Ig. A 6, 5 г/л, Ig. G 24, 4 г/л, общий белок 90 г/л, дислипидемия, СПБ > 1 г. Клинический диагноз: ВИЧАН? Ig. A-нефропатия? МГН? ТИН?

ГБМ не изменена

атрофия канальцев, умеренная инфильтрация интерстиция

синехиальные сращения

расширение мезангия, ТИК

фиброзно-клеточные полулуния

Ig. A +++ Ig. G ++ Заключение: Ig. A-нефропатия, III класс (по M. Haas): незначительная мезангиальная пролиферация с сегментарным гломерулосклерозом (12%), полулуниями (6%), умеренной атрофией канальцев, диффузно-очаговым острым канальцевым некрозом и диффузно-очаговым тубуло-интерстициальным воспалением.

Заключение по ЭМ p В нефробиоптате один частично склерозированный клубочек со значительно утолщенной капсулой, в которой имеются массивные отложения электронно-плотных депозитов и скопления коллагеновых волокон. В неизмененных зонах клубочка гломерулярная базальная мембрана (ГБМ) капилляров неравномерно утолщена с интрамембранной локализацией электронноплотных депозитов. Субэпителиальных и субэндотелиальных депозитов мало. Более массивные депозиты расположены в умеренно расширенном мезангиальном матриксе. В ГБМ коллабированных капилляров обнаружены депозиты смешанного характера с микролипидными включениями. Цитоплазма подоцитов с умеренным набуханием при незначительной микроворсинчатой трансформацией и со слияние малых ножек. HIV-ассоциированные тубулоретикулярные включения обнаружены в цитоплазме многих эндотелиальных клеток гломерулярных капилляров.

субэндотелиальные плотные депозиты, в том числе резорбированные

депозиты в мезангии и в ГБМ, тубуло-ретикулярные структуры в эндотелиоците

тубуло-ретикулярные структуры в эндотелиоците

4 случая ВИЧ – 4 варианта морфологических феноменов ВИЧ-ассоциированной нефропатии p А – ФСГС, tip lesion p Б – МПГН криоглобулинемический p В – мембранозная нефропатия + ФСГС коллаптоподобный p Г – Ig. A нефропатия

Варианты нефропатий у ВИЧ-инфицированных больных

Спектр нефропатий у ВИЧ-инфицированных больных • ВИЧ-ассоциированная нефропатия (коллаптоидный вариант ФСГС) • Мезангиальный гломерулонефрит с ИК-депозитами, включая Ig. A- и нефропатию при геморрагическом васкулите • Lupus-подобный гломерулонефрит • Болезнь минимальных изменений • Мембранозная нефропатия • Мембрано-пролиферативный гломерулонефрит I типа • Парапротеиновые нефропатии: λ- или κ-/амилоид/фибриллы • Нефропатия при ТТП и ГУС • Нефропатии, ассоциированные с сочетанными инфекциями (гепатит В и С) • Острый канальцевый некроз • Аллергический интерстициальный нефрит • Кристаллонефропатии: (некоторые ингибиторы протеазы) • Почечная недостаточность и синдром Фанкони (некоторые reverse ингибиторы транскриптазы) • Саркома Капоши, инфильтративная James E. Balow, 2005 • Лимфома, инфильтративная

Нефробиопсионные диагнозы ВИЧ+больных Cedars-Sinai Medical Center, 2007 (A. Cohen) Число случаев 30 25 20 ВИЧАН ИКГН ОКН ОТИН ФСГС Другие 15 10 5 годы 1993 кол-во 20 1994 25 1995 17 1996 27 1997 14 1998 21 1999 29 2000 36 2001 37 2002 36 2003 31 2004 43 2005 39 2006 69

Нефрологические аспекты обследования ВИЧ-инфицированных больных А. Микроальбуминурия p p Частота микроальбуминурии у ВИЧ-инфицированных составляет 8. 7% – в 3 -5 раз выше, чем в общей популяции. ВИЧ-инфицированные с микроальбуминурией более старшего возраста, имеют более высокое артериальное давление и длительное течение инфекции, более высокие уровни b 2 -микроглобулина и креатинина, а также СКФ ≤ 90 мл/мин. Независимые предикторы микроальбуминурии: систолическое АД, сывороточный b 2 -микроглобулин и длительность ВИЧ-инфекции. В дополнение к гемодинамическим эффектам причиной микроальбуминурии может быть и активность воспаления. Microalbuminuria associated with indicators of inflammatory activity in an HIV-positive population. Morten Baekken, Ingrid Os, Leiv Sandvik and Olav Oektedalen, Oslo, Norway. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 3130– 3137

Нефрологические аспекты обследования ВИЧ-инфицированных больных Б. Показания к нефробиопсии p При наличии признаков поражения почек (протеинурия, снижение СКФ) антиретровирусная терапия назначается без знания морфологического диагноза. p Нефробиопсия выполняется в том случае, если по истечении 3 -х месяцев не наблюдается улучшения почечных функций. p Протеинурия > 1 г/сут. , СКФ < 90 мл/мин. p Микроальбуминурия (? ? )

Показания к диагностической нефробиопсии у ВИЧ-инфицированных больных q Острое повреждение почек неясной причины, особенно при наличии протеинурии или гематурии q Протеинурия, особенно нефротического уровня q Необъяснимая гематурия, особенно при наличии клеточных цилиндров или снижения функции почек q Быстропрогрессирующий гломерулонефрит q Клинические признаки тромботической микроангиопатии q Хроническая болезнь почек неустановленно природы с любыми вышеуказанными признаками или необъяснимым прогрессированием (Derek M. Fine et al. , 2008)

Дифференцированное лечение гломерулопатий у ВИЧ-инфицированных больных Болезнь Классические признаки Лечение ВИЧАН Быстрое прогрессирование острого повреждения, высокие протеинурия и вирусная нагрузка HAART ± и. АПФ ± стероиды ВИЧ-ассоциированные иммунокомплексные болезни Протеинурия, гематурия, возможное «острое» начало HAART Тромботическая микроангиопатия Острое повреждение, протеинурия, микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения HAART, возможен плазмаферез HCV-ассоциированные МПГН/криоглобулинемия Протеинурия и гематурия в различных соотношениях Лечение гепатита С, иммуносупрессия при криоглобулинемии Постинфекционный гломерулонефрит Острое начало, гематурия, часто нефротический синдром Лечение инфекции, симптоматическая терапия, в тяжелых случаях стероиды

Дифференцированное лечение гломерулопатий у ВИЧ-инфицированных больных Болезнь Классические признаки Лечение Классический ФСГС Протеинурия, нефротический синдром и. АПФ, возможны стероиды и иммуносупрессия Диабетическая нефропатия Протеинурия, снижение СКФ пропорционально протеинурии Контроль диабета, и. АПФ Первичный (пожилые, парапротеинемия); вторичный (протеинурия, снижение функции) Лечение плазмоклеточной дискразии Мембранозная нефропатия Нефротический синдром Лечение НBV или опухоли, и. АПФ, иммуносупрессия в тяжелых случаях Болезнь минимальных изменений Нефротический синдром, ОПН (интерстициальный нефрит, нестероиды) Стероиды, отмена НПВС Гематурия, нефритический или нефротический с-мы и. АПФ, иммуносупрессия Амилоидоз Иг. А-нефропатия

Введение в 1996 -97 гг. в практику HAART изменило течение ВИЧАН q Значительно удлинился срок от первых симптомов ВИЧАН до терминальной ХПН (с 2 -4 мес до многих лет). q Гипонатриемия – задержка воды (нефротический синдром, синдром неадекватной секреции АДГ – легочные инфекции, повторная рвота) q Гиперкалиемия (гипоренинемический гипоальдостеронизм, канальцевый ацидоз IV типа) q Токсичность нуклеозид-ингибитор обратной транскриптазы (зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир, эмтрицитабин) обычно проявляется бета-лактат ацидозом. q Диданозин может вызвать гипокалиемию, гипонатриемию, гипермагниемию, гиперурикемию; ставудин – гиперурикемию. q Тенофовир – нуклеотид-ингибитор обратной транскриптазы – известен своей нефротоксичностью, гипофосфатемией – не применяется при СКФ < 50 л/мин.

Введение в 1996 -97 гг. в практику HAART изменило течение ВИЧАН q Все ингибиторы протеазы (индинавир и другие) способны причинить нефролитиаз. Классический вариант – кристаллурия, которая развивается независимо от функции почек, однако проходит после отмены препарата. Нефротоксичность препаратов при лечении оппортунистических инфекций Препарат Бактрим Нарушение К+, Na+ Амфотерицин К+, Са++, Mg++ Пентамидин К+ Интраконазол ОПН K+, Na+ Фоскарнет Na+, K+ Na+ Mg++ ОПН / Ca++, PO 4 --, ОПН

Лечение больных ВИЧАН p Антиретровирусная терапия: n n p p p AZT задерживает прогрессирование к терминальной ХПН, если лечение начато на ранней стадии ВИЧАН метод HAART - ингибиторы протеазы (индинавир); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ламивудин, ставудин); нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (тенофовир) Ингибиторы АПФ (максимально переносимые дозы) Глюкокортикостероиды Симптоматическая терапия

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и. АПФ) q При развернутой ХПН каптоприл удлинял почечную выживаемость в среднем на 37 -156 дней. Kimmel PL, Mishkin GJ, Umana WO. Captopril and renal survival in patients with human immunodeficiency virus nephropathy. Am J Kidney Dis. Aug 1996; 28(2): 202 -8 q Фозиноприл удлинял жизнь почек в среднем на 480 дней. q У нелеченых почки жили 146 дней (P <0, 0001). q Механизмы: гемодинамический – снижение трансгломерулярного пассажа белков сыворотки; антипролиферативный – торможение фактора роста опухоли бета (TGF-β) и других цитокинов – фактора роста фибробластов (FGF), фактора некроза каппа В (NK-k. B). q Не применяются при гиперкалиемии.

Глюкокортикостероиды способны удлинить почечную выживаемость при развернутой ВИЧАН q По данным повторной нефробиопсии (по проведении курса лечения глюкокортикоидами) предполагают, что улучшение почечной функции связано с уменьшением инфильтрации интерстиция лимфоцитами и макрофагами. Eustace JA, Nuermberger E, Choi M, et al. Cohort study of the treatment of severe HIV-associated nephropathy with corticosteroids. Kidney Int. Sep 2000; 58(3): 1253 -60. q У 20 больных применяли преднизолон в дозе 60 мг/сут. в течение 2 -11 недель с дальнейшим снижением дозы. Через 44 недели: 8 требовали гемодиализа, 11 умерли от осложнений, а 7 не нуждались в диализе и не вошли в терминальную ХПН. Smith MC, Austen JL, Carey JT, et al. Prednisone improves renal function and proteinuria in human immunodeficiency virus-associated nephropathy. Am J Med. Jul 1996; 101(1): 41 -8. q Показания: снижение функции почек несмотря на HAART. q Дозы: 1 мг/кг/сут. в течение 2 -х мес. , в меньшей дозе ещё в течение 2 -4 мес. (Andy I. Choi et al. , 2007).

Выводы 1. Широкий спектр нефропатий у ВИЧ-инфицированных больных включает в себя как ВИЧ-ассоциированные (ВИЧ-индуцированные? ), лекарственные, так и сочетанные нефропатии 2. При обследовании больного с любой нефропатией необходимо исключать состояния, ассоциированные с ВИЧ-инфицированием 3. Обследование на ВИЧ-инфицирование показано всем носителям HCV и всем больным с Ig. A-нефропатией 4. Любые признаки нефропатии у ВИЧ-инфицированных больных являются показанием для диагностической нефробиопсии (при протеинурии ≥ 1 г/сут. – всегда) 5. Наряду с противовирусной терапией в лечении больных ВИЧ-ассоциированными нефропатиями избирательно применяются и «стандартные» методы лечения нефропатий – в соответствии с их морфологическими вариантами