Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит А

Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит А. О. Буеверов Первый МГМУ им. И. М. Сеченова

Клинический пример § Женщина 47 л. , бухгалтер § Жалоб не предъявляет § ИМТ 31 кг/м 2 § Сахарный диабет 2 типа легкого течения с 2005 г. § При обследовании перед гинекологической операцией выявлено повышение АЛТ до 67 ед/л, АСТ до 55 ед/л (норма 0 -40 ед/л) § Алкоголь употребляет не чаще 1 -2 раз в месяц § Лекарства не принимает § HBs. Ag, анти-HCV отр. § УЗИ – диффузные изменения печени Наиболее вероятный диагноз?

НАЖБП в МКБ-10 § K 76. 0 Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках

Эволюция представлений о НАСГ § Первое описание - Ludwig и соавт. (1980) § Гистологические изменения, сходные с картиной алкогольного гепатита у лиц, не злоупотребляющих алкоголем § Частота (по данным биопсии) - 7 -9% среди больных с патологией печени § Одна из причин «криптогенного» цирроза § Причина 10% трансплантаций печени в США Day 2013

Эпидемиология НАЖБП § В общей популяции - НАЖБП – 20% - НАСГ – 3% § У пациентов с ожирением – 75% § У пациентов с морбидным ожирением - НАЖБП ~100% - НАСГ – 25 -75% § У пациентов с СД-2 – 50 -75% § 6, 3% мужчин и 2, 6% женщин с СД-2 умирают от цирроза печени в исходе НАСГ § Частота ГЦК ↑ в 2 -3 раза Bugianesi 2009 Utzschneider, Kahn 2006; Qureshi, Abrams 2007

Частота стеатоза и стеатогепатита у больных СД 2 -го типа Erbey JR, Silberman C & Lydick E. American Journal of Medicine, 2000, 109

Вторичный НАСГ (расшифровка основного диагноза) § Лекарственные препараты (ГКС, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, НПВС, амиодарон, нифедипин, дилтиазем и др. ) § Синдром мальабсорбции (илеоеюнальный шунт, резекция тонкой кишки и т. д. ) § Быстрое похудание § Длительное парентеральное питание (особенно несбалансированное по жирам и углеводам) § Синдром избыточного бактериального роста § Абеталипопротеинемия § Липодистрофия § Болезнь Вебера-Крисчена § Болезнь Вильсона-Коновалова…

Дополнение к этиологии НАЖБП § У многих больных (10 - 40%) явные факторы риска выявить не удается § Гетерозиготные носители C 282 Y встречаются чаще, чем в популяции (связь с наследственным гемохроматозом? )

Метаболизм жирных кислот в гепатоцитах Синтез ЖК -окисление, цикл Кребса Захват CО 2 Триглицериды O 2 - NAD, FAD O 2 NADH, FADH 2 Матрикс ЛПОНП e- O 2 АДФ Межмембранное пространство H 2 O АТФ

Теория двух ударов (two hits theory) § Первый удар – стеатоз § Второй удар – стеатогепатит O. James, C. Day 1998

Основные звенья патогенеза Стеатоз печени ( «первый удар» ? ) § Повышение поступления жирных кислот в гепатоцит § Нарушение окисления жирных кислот в митохондриях

Распространенность стеатоза печени 95% 76% 46% 16% Dionysos study, 1994

Инсулинорезистентность и НАЖБП Адипоцит TNF- Цитокины (TNF- , IL 6) Хемокины (MCP 1) Факторы роста (TGF B 1, CSF 1) Прокоагулянты ( PAI 1) СЖК Резистин Адипонектин Лептин i NOS и др. ГЛК

Трансформация жировой ткани при ожирении Масса тела Ожирение Норма Адипоцит Сосуд Макрофаг Адипонектин Лептин Резистин Адипоцит в апоптозе «Диалог» TNFα, ИЛ-6, CCL 2 Макрофаг резистин ИЛ-1β

Атерогенная дислипидемия и печень Увеличение доставки СЖК Скелетная мышца Периферическая ИР: снижение утилизации СЖК и липолиза Печень Увеличение доставки СЖК Увеличение продукции ЛПОНП Жировая ткань Сосуд Diabetes and CVsystem, Nesto&Libby Chapt 63, Heart Disease, 2001

Перекисное окисление липидов ( «второй удар» ? ) n Активные формы кислорода образуются: 1) в микросомах (индукция CYP 2 Е 1) 2) в митохондриях Следует помнить, что: У большинства пациентов стеатоз так и остается стеатозом § При развитии стеатогепатита стеатоз и воспаление обычно прогрессируют одновременно § Ø Теория «множественных параллельных ударов» , включающая действие гепатокинов (фетуин А, SHBP, селенопротеин Р), участвующих в патогенезе центральной и периферической инсулинорезистентности, а также воспаления Mazza 2012

«Порочный круг» активных форм кислорода Повреждение ДНК митохондрий Нарушение окислительного фосфорилирования Образование АФК

Активные формы кислорода и повреждение печени АФК прямая цитотоксичность МД ГН А, Е гибель гепатоцитов TN TG F F , , ДА М НЕ Г Е и , ГН реакци А МД нные у имм ПОЛ тельца Мэллори ГНЕ фиброз TGF секреция цитокинов экспрессия Fas. L Fas-опосредованный апоптоз АФК инфильтрация ПЯЛ 8 IL-

Клиническая картина (1) § Половые различия незначительны § Индекс массы тела обычно >25 § У 25 -75% − сахарный диабет 2 -го типа § Средний возраст на момент диагностики − 50 лет § Обычные причины обращения к врачу − диабет, ИБС, артериальная гипертензия, гипотиреоз, холелитиаз § Возможно развитие у молодых пациентов без факторов риска

Клиническая картина (2) § Клинические симптомы отсутствуют у 50100% § Астенический синдром § Абдоминальный дискомфорт, тяжесть и тупые боли в правом подреберье § Гепатомегалия у 75% § Спленомегалия − редко

Лабораторная диагностика § АЛТ 2 -10 N § АСТ 2 -3 N § АСТ/АЛТ < 1 (< 1, 3) § ГГТ до 3 -6 N (может быть изолированным повышением) § Гипербилирубинемия (1, 5 -2 N) у 12 -17% § Повышение ЩФ (1, 5 -3 N) у 40 -60% § Гиперлипидемия у 20 -80% § Нарушение синтетической функции печени – на стадии цирроза

УЗ-признаки стеатоза Чувствительность - 83%, специфичность – 90 -100% • повышенная эхогенность печени ( «яркая печень» ) • размытый сосудистый рисунок • диффузная неоднородность ткани печени Ø УЗИ не позволяет определить: - количество жира - воспаление - фиброз

Какому пациенту с НАЖБП нужна биопсия печени? § Мотивированный пациент § Сахарный диабет 2 -го типа § Андроидное ожирение § Тромбоцитопения 140 тыс и менее § АСТ : АЛТ >1, 3 § Выраженная инсулинорезистентность (НОМА >3) § Любые косвенные признаки цирроза NAFLD/NASH and related metabolic disease EASL special conference, Bologna 2009 (с изменениями)

Гистологическая картина НАСГ § Жировая дистрофия (крупно- и мелкокапельная) § Воспалительная инфильтрация (нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги) § Фиброз (преимущественно перивенулярный) § Дополнительные признаки: тельца Мэллори, фокальные центролобулярные некрозы, отложение железа

Неинвазивные методы диагностики ü Фиброэластография ü Фибро. Макс * Неинвазивные методы диагностики фиброза, как правило, не занижают, но могут завышать степень фиброза

Естественное течение НАСГ Относительно доброкачественное § § § (сроки наблюдения от 2 до 12 лет) Спонтанное улучшение 3% Прогрессирование воспаления и фиброза у 5 -43% Формирование цирроза у 15 -20% Декомпенсация у 2 -10% Выживаемость: - 5 -летняя - 67% - 10 -летняя - 59%

Естественное течение НАСГ Факторы риска прогрессирования § Возраст старше 50 лет § Ожирение (ИМТ >30) § Сахарный диабет 2 -го типа § Артериальная гипертензия § Гипертриглицеридемия § АСТ/АЛТ >1, 3 § Инфекция HCV

Медико-социальная экспертиза ü Показания для направления на МСЭ: - цирроз печени - декомпенсация других заболеваний – компонентов метаболического синдрома - декомпенсация заболеваний – причин вторичного НАСГ ü Инвалидность: - 3 -я группа – класс А по Чайлду-Пью - 2 -я группа – класс В по Чайлду-Пью - 1 -я группа – класс С по Чайлду-Пью ü Реабилитация: - лечение осложнений цирроза - лечение фоновых/сопутствующих заболеваний

Два звена патогенеза – два подхода к лечению НАСГ й ы вн ти с да си рес ст ИР Ок Диета Физические нагрузки Инсулиновые сенситайзеры (метформин, глитазоны) Антиоксиданты Урсодезоксихолевая кислота Антицитокиновые препараты Гиполипидемические препараты

Лечение Снижение массы тела § Низкокалорийная диета § Физическая активность § Лекарственные препараты – орлистат § Бариатрическая хирургия * Снижение веса должно быть постепенным (0, 5 -1 кг/нед)

Диеты для снижения веса: метаанализ 29 исследований с периодом динамического наблюдения минимум 2 года Наблю Всего Мужчины Женщины ОНКД ГСД Низкая физическая нагрузка Высокая физическая нагрузка Иссле дение (годы) 4. 5 4. 4 4. 5 2. 7 дования (кол) 13 5 6 4 8 6 Снижение веса (кг) 14. 0 18. 3 16. 6 24. 1 8. 8 22. 0 ПСВ (кг) 3. 0 4. 7 4. 66 7. 05 1. 99 7. 47 ПСВ (%) 23. 4 30. 5 23. 6 29. 4 17. 8 27. 2 Уменьше ние веса (% ) 3. 15 4. 48 4. 67 6. 59 2. 11 6. 66 2. 7 6 20. 9 14. 99 53. 8 12. 49 ГСД – гипоэнергетически сбалансированная диета, ОНКД – очень низкокалорийная диета, ПСВ – поддержание снижения веса WGO 2009

Лечение Повышение чувствительности к инсулину § Метформин (активирует АМФ-зависимую протеинкиназу) § Тиазолидиндионы: розиглитазон, пиоглитазон (стимулируют PPAR ) * Курс лечения 12 мес и более * Могут назначаться больным без диабета (!)

Инсулиновые сенситайзеры Метформин § Метформин 2 г/д 12 мес Ø Снижение выраженности стеатоза, некровоспалительной активности и фиброза Bugianesi 2005 § Метформин 1, 5 г/д 6 мес (при отсутствии эффекта от диеты и УДХК) Ø У всех снижение АЛТ, у 56% – нормализация Duseja 2007 § Метформин 1 г/д + диета vs диета 12 мес Ø ИР, уровни глюкозы и адипонектина достоверно улучшались только в группе метформина Garinis 2010 Ø Снижение риска ГЦК на 62% (!) Day 2013

Лечение Другие препараты § Пиоглитазон § Витамин Е § УДХК § Пентоксифиллин § Адеметионин § Статины § Фибраты § Эзетимиб ?

УДХК при НАСГ § УДХК 30 мг/кг/д 12 мес, двойное слепое РКИ, 126 пациентов - АЛТ -28% vs -2% - АСТ -8% vs +9% - ГГТ -51% vs +19% P >0. 001 Ratzui 2009 § УДХК 23 -28 мг/кг/д 18 мес - уменьшение лобулярного воспаления (Р = 0. 011) - лучшие результаты у мужчин моложе 50 лет, с небольшим избытком ИМТ и артериальной гипертензией Leuschner 2010

Адеметионин при НАСГ А. Ю. Барановский и соавт. , 2009

Клинический пример § Мужчина 50 л. , главный врач § Жалобы на тяжесть в правом подреберье после еды § ИМТ 34 кг/м 2 § АЛТ 69 ед/л, АСТ 95 ед/л (норма 0 -40), ГГТ 140 ед/л (норма 0 -50), холестерин 8, 5 ммоль/л, триглицеридов 3, 7 ммоль/л § Алкоголь употребляет почти ежедневно (150 -200 мл коньяка или 2 -3 л пива) § Принимает атенолол в течение 5 лет § HBs. Ag, анти-HCV отр. § УЗИ – изменения печени по типу стеатоза Наиболее вероятный диагноз?