Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии им В

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В. И. Кулакова Министерство здравоохранения Российской Федерации Отделение гинекологической эндокринологии Гиперандрогении как междисциплинарная проблема проф. , д. м. н. Чернуха Г. Е. 08. 06. 2015

Гиперандрогении (состояния, обусловленные избыточной продукцией, нарушением метаболизма или действия андрогенов) роста волос диаметра волоса пигментации волос . Атрезия антральных фолликулов Андрогены Ановуляция Гирсутизм инсулина активности сальных желез Анаболический эффект Дислипидемия Себорея и акне Инициация и/или прогрессирование ожирения Метаболические нарушения

Гиперандрогения Нарушение функции репродуктивной системы (70 -85%) Андрогенозависимые дермопатии (гирсутизм, акне, себорея, алопеция) Метаболические нарушения (60 -75%) • Снижение фертильности • Осложненное течение беременности • Косметические дефекты • Снижение качества жизни • Психологические проблемы • Риск ССЗ • Риск СД-2 • Риск тромбозов

Основные формы гиперандрогений Опухолевая 0, 2 -0, 6% - яичниковая - надпочечниковая Функциональная «секреторная» Надпочечниковая Яичниковая Неклассическая форма ВГКН (1 -10%) СПКЯ 75 -85% Синдром Кушинга HAIR-AN до 3% «транспортная» Ожирение Дисфункция щитовидной железы СД 2 типа «рецепторная» «ятрогенная» «идиопатическая» ACOG PRACTICE BULLETIN –Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists, 2009

СПКЯ 6 -10% (по данным NIH), 15 - 20% (по данным ESHRE/ASRM) Гиперандрогения (ГА) 60 -80% ГА-ПКЯ ГА-ХА Поликистозные яичники (ПКЯ) 75 -90% ПКЯ-ХА Хроническая ановуляция (ХА) 70 -80% Ежегодные затраты на диагностику и лечение СПКЯ в США составляют около 4 миллиарда долларов, это не включает лечение серьезных состояний, ассоциированных с СПКЯ (NIH, 2012)

Рекомендации экспертных групп по диагностике СПКЯ 1990 ESHERE/ASRM (2003) AES и PCOS society (2009) 2012 Гиперандрогения + +/- Олиго- или ановуляция + +/- +/- Поликистозная морфология яичников по УЗИ - +/- +/2 из 3 2 из 2 2 из 3 « + » обязательный признак СПКЯ; «+/- » необязательный признак СПКЯ при исключении другой патологии со спецификацией клинических фенотипов СПКЯ

Заключение рабочего совещания по СПКЯ (NIH, 2012) Эксперты рекомендуют Фенотипы СПКЯ следует определять и документировать не только при проведении научных исследований, но и в клинической практике при выборе тактики ведения: I (A) ГА Овуляторная дисфункция ПКЯ II(B) III(C) ГА Овуляторная дисфункция ГА ПКЯ IY(D) Овуляторная дисфункция ПКЯ . Фенотип может меняться в течение жизни

Лабораторная диагностика СПКЯ ü Т св и Т общ (относительно низкая чувствительность) ü ПССГ (суррогатный маркер ИР, предиктор МС и СД) (ESЕ 2014) ü Индекс свободных андрогенов (ИСА) – наиболее информативен для оценки ГА (ACOG, 2009; PCOS AA, 2011, ES 2013, ESЕ, 2014) ü Андростендион–более чувcтвителен и специфичен для диагностики ГА (ESЕ, 2014) ЛГ/ФСГ не является диагностическим критерием СПКЯ (RCOG, 2007, ES, 2013, ESЕ 2014) ü ДЭАС - не рекомендуется для рутинной клинической практики (ESЕ 2014) ü ü Инсулин и оценка ИР не рекомендуется для рутинной клинической практики (ESЕ 2014) ü Для дифференциальной диагностики рекомендуется ТТГ, пролактин, 17 -ОП - (RCOG, 2007; ACOG, 2009; PCOS AA, 2011; ES 2013, ESЕ 2014) Золотой стандарт оценки уровня андрогенов – жидкостная хроматография и масс-спектрометрия

Эхографические критерии диагностики СПКЯ Критерии диагностики СПКЯ (Adams, 1986) ü увеличение объема яичников более 9 см 3; ü гиперэхогенная, гиперплазированная строма; ü не менее 8 -10 фолликулов расположенных по периферии. Эхографические признаки поликистозных яичников (модифицированные из Balen et al, 2003) ü ü Наличие по меньшей мере 1 -го из указанных признаков: Увеличение объема яичников (более 10 см 3); Наличие не менее 12 фолликулов, диаметром 2 -10 мм. Изменения могут быть выявлены в одном яичнике.

Эхографические параметры поликистозных яичников Объем яичников и число фолликулов, остаются информативными эхографическими критериями ПКЯ, однако порог числа фолликулов, предложенный на Роттердамской конференции, нельзя считать адекватным (совершенствование технологий) Порог числа фолликулов/яичник: >19 Lauritsen M. P. (2014) >28 Christ (2014) >26 >25 Dewailly D (2014) Lujan M. E. (2013) Количество фолликулов является наиболее точным показателем, если подсчет выполнен во всем яичнике. Нет международного стандарта подсчета числа фолликулов, не определен новый порог числа фолликулов, в том числе с поправкой на возраст

Не лучше ли отказаться от подсчета числа фолликулов и положиться на уровень АМГ, который продемонстрировал качества информативного суррогатного маркера? Число антральных фолликулов коррелирует с уровнем АМГ, повышенный уровень АМГ может служить неинвазивным скрининговым тестом для выявления СПКЯ, однако пока отсутствуют четкие пороговые значения этого гормона. (The Endocrine Society 2013) cut-off АМГ для диагностики СПКЯ >35 пмоль/л = >5 нг/мл (чувствительность 92%, специфичность - 97%)

Рекомендации по использованию АМГ для диагностики СПКЯ (2014) Нет консенсуса относительно универсального диагностического порога уровня АМГ, который служил бы предиктором овариальной дисфункции при СПКЯ, в связи с существующими методологическими проблемами в его определении. В ближайшем будущем появятся новые тестсистемы для анализа АМГ, что позволит приблизится к решению проблемы. Европейское общество эндокринологов, 2014 - Пока нет стандартизации методов определения АМГ можно использовать собственные пороговые значения, при условии, что при их разработке отбор контрольной популяции проводился согласно строгим критериям включения и исключения. - В настоящее время определение уровня АМГ у женщин с СПКЯ может заменить УЗИ только в исследовательских целях. Общество гиперандрогенный состояний и СПКЯ, 2014

Состояния, ассоциированные с СПКЯ и их диагностика Нарушение функции репродуктивной системы • Скрининг овуляторного статуса • Предгравидарное обследование – ИМТ, мониторинг АД, ГТТ Андрогензависимые дерматопатии • Физикальное (гирсутное число) и гормональное обследование Метаболические нарушения • Скрининг на кардиометаболические риски Обструктивное ночное апное • Диагностика, включающая полисомнографию Психо-эмоциональные нарушения • Диагностика депрессий, нарушений пищевого поведения Неалкогольные жировые заболевания печени • Рутинный скрининг не рекомендован Рак эндометрия • Рутинный скрининг не рекомендован

Оценка «композиционного состава» тела путем проведения денситометрии

Частота «скрытого ожирения» , выявленного при проведении денситометрии Больные с ожирением Больные без ожирения 76, 6% 100% ИМТ≥ 22 кг/м 2 33, 3% 66, 7% Повышенное содержание жировой ткани Нормальное содержание жировой ткани

Данные антропометрии и основных показателей ДРА у пациенток, включенных в исследование Показатели Больные с СПКЯ Контрольная группа Уровень различий (р) Масса тела 59, 4± 7, 68 58, 0 ± 4, 17 NS ИМТ 21, 8 ± 2, 01 20, 9 ± 1, 98 NS ОТ/ОБ 0, 75 ± 0, 06 0, 74 ± 0, 02 NS ОЖМ (%) 32, 2 ± 6, 56 29, 1 ± 5, 53 0, 004 ОЖМ/БЖМ 0, 53 ± 0, 11 0, 39 ± 0, 10 0, 01 ЖМ тул. (%) 31, 5 ± 2, 72 27, 4 ± 2, 72 0, 02 А/Г 0, 83 ± 0, 12 0, 71 ± 0, 11 0, 05

Частота метаболических нарушений при СПКЯ ДЛП – 55 -70% Ожирение 40 -60% МС (АТР III) – 20 -45% ИР и ГИ 50 -75% НТГ - 20 -35% 2010 - Консенсус по кардио-метаболическим рискам при СПКЯ

Оценка кардиоваскулярных рисков ü ИМТ: ежегодно ü Окружность живота: ежегодно ü Курение ü Физическая активность ü Мониторинг АД: при каждом визите ü Липидограмма: § ежегодно при ожирении или нарушении показателей § каждые 2 года при нормальных показателях Цели при лечении СПКЯ: • ХС˂4 ммоль/л • ЛПНП ˂3, 4 ммоль/л, ЛПВП˃1, 0 ммоль/л, ТГ- ˂1, 7 ммоль/л СПКЯ и метаболические риски: • ХС˂4 ммоль/л • ЛПНП ˂1, 8 -2, 6 ммоль/л, ЛПВП˃1, 0 ммоль/л, ТГ ˂1, 7 ммоль/л СПКЯ и СД: • ХС˂4 ммоль/л • ЛПНП˂1, 8 ммоль/л, ЛПВП˃1, 0 ммоль/л, ТГ˂1, 7 ммоль/л

Скрининг СД 2 типа при СПКЯ Определение тощаковой глюкозы в 80% случаев не позволяет диагностировать НТГ. Тест на гликированный гемоглобин имеет низкую чувствительность, рекомендован при невозможности проведения ГТТ (ЭО) Глюкозотолерантный тест (2 -х часовой с 75 мг глюкозы) Дифференцированно при ИМТ более 30, ГД или семейном анамнезе по СД, рескрининг – каждые 2 года Амстердамкий консенсус, 2012, Американская ассоциация диабета, 2013, Общество гиперандрогенных состояний, 2010. Всем женщинам с СПКЯ с интервалом 2 года, при факторах риска – ежегодно. Рекомендации Великобритании (2013) # всем подросткам и женщинам, рескрининг каждые 3 -5 лет, при факторах риска -чаще Эндокринологическое общество (2013)

Результаты УЗИ сонных артерий Среднее значение ТИМ общей сонной артерии, мм справа слева Группа СПКЯ, n=135 0, 52 ± 0, 12 0, 55± 0, 16 Группа контроля, n=20 0, 50 ± 0, 05 0, 53 ± 0, 06 локальные утолщения стенок общих сонной артерии – у 25, 2% больных с СПКЯ

Показатели функционального состояния эндотелия и уровень гомоцистеина при различных фенотипах СПКЯ ЭЗВД<8% 41, 2% 36, 4 % 28, 6 % Эндотелин-1, фмоль/мл Фенотип А Фенотип В Фенотип С Чернуха, И. В. Блинова, 2010 20, 0% Фенотип D Гомоцистеин, μМоль/Л

Значения C-реактивный белок 0, 99 (0, 77 -1, 21) Гомоцистеин 2, 25 (1, 46 -3, 03) PAI-антиген 16, 96 (7, 25 -26, 28) PAI-активный 0, 71 (0, 18 -1, 23) СЭФР 1, 72 (0, 96 -2, 48) Липопротеин(а) 0, 81 (0, 58 -1, 04) Конечные продукты гликозилирования 3, 9 (2, 36 -5, 45) Ассиметричный диметиларгинин 0, 19 (0, 08 -0, 3) Фактор некроза опухоли-альфа 0, 75 (0, 07 -1, 44) Эндотелин-1 1, 06 (0, 52 -1, 59) фибриноген 0, 20 (0, 01 -0, 39) Интерлейкин-6 0, 71 (-0, 16 -1, 59)

В качестве донора метильной группы используется 5 - МТГФ, переход ФК в ее активную форму – 5 -МТГФ осуществляется за счет МТГФР. Катализирует реакцию -метионинсинтаза, кофермент - витамин В 12. Дефицит фолатов, В 12 и мутация МТГФР – причины ГГЦ.

Экономические затраты на решение проблем, связанных с СПКЯ в США составляют более 4 миллиардов долларов (данные AES, Azziz, 2005) - гормональное лечение нарушений менструального цикла лечение бесплодия лечение гирсутизма лечение заболеваний, возникших на фоне метаболических нарушений

Рекомендации эндокринологического общества по лечению СПКЯ (2013) ü 1 -я линия терапии при избыточном весе и ожирении снижение массы тела, направленное на коррекцию метаболического статуса, регуляцию ритма менструаций и восстановление фертильности. ü Предлагается модификация образа жизни за счет комбинации увеличения физической активности (2++) и низкокалорийной диеты (2++). ü Предлагается не использовать метформин в качестве терапии 1 -й линии при ожирении, кожных манифестациях, профилактики гестационных осложнений (2++). ü Рекомендуется назначать метформин при НТГ, отсутствии эффекта от модификации образа жизни, при СД 2 типа (1+++). ü Предлагается рассматривать метформин как 2 -ю линию терапии при нарушениях менструального цикла, отсутствии эффекта от или непереносимости КГК, с целью профилактики синдрома гиперстимуляции в программах ВРТ (2+++). 26

SOGC guidilines 2010 – индукция овуляции при СПКЯ Терапия ановуляторного бесплодия 1 -я линия терапии при СПКЯ и ожирении изменение образа жизни и снижение массы тела 1 -я линия терапии - индукция овуляции КЦ (или летрозолом) При кломифенорезистентности можно дополнительно назначать метформин 2 -я линия терапии - лапароскопический дриллинг яичников – особенно при наличии других показаний 2 -я линия терапии - стимуляция гонадотропинами, требуется лабораторный и эхографический мониторинг Высокая стоимость, риск многоплодной беременности и гиперстимуляции 3 -я линия терапии – ЭКО + ПЭ

СПКЯ: международные рекомендации При незаинтересованности в беременности - 1 -я линия терапии – КГК – 1++ 1. Эндокринологическое общество (2013) предлагает не отдавать предпочтение каким либо конкретным группам КГК, применять любые типы КГК, включая пластырь и кольцо. 2. Международное общество по гиперандрогениям и СПКЯ (2011) рекомендует использовать низкодозированные КГК, в состав которых входят прогестагены с антиандрогенными свойствами, в качестве терапии первой линии : - в виде монотерапии при незначительном гирсутизме, при олиго- и аменореи для регуляции менструального цикла; - в комбинации с антиандрогенами при умеренном/тяжелом гирсутизме. Human Reproduction Update 2012; 18(2): 146– 1701

Систематический обзор 2014 года (19 РКИ, 8 - наблюдательных исследований) Нет клинических рекомендаций по дифференцированному назначению КГК в зависимости от фенотипа СПКЯ Цель - определить оптимальный вид КГК для каждого фенотипа СПКЯ. Заключение: ü КГК – эффективный и безопасный метод терапии больных с различными репродуктивными фенотипами СПКЯ. ü При метаболических рисках, ожирении, ИР следует отдавать предпочтение КГК, содержащим прогестагены с минимальными метаболическими эффектами, как ДРС. ü Будущие исследования покажут возможности использования новых КГК, уточнят оптимальную длительность приема КГК.

Гестаген Андрогенный эффект Левоноргестрел высокий Норэтидрон средний Норэтидрона ацетат cредний Этинодиола диацетат низкий Норгестимат Нет Дезогестрел нет Хлормадинона ацетат антиандрогенный Диеногест антиандрогенный Дроспиренон антиандрогенный Ципротерона ацетат антиандрогенный - адаптировано из R. Mathur, O. Levin, R. Azziz. Use of ethinylestradiol….

Женщины с СПКЯ Женщины без СПКЯ В исследование включены 1, 6 млн. женщин, принимающих КГК, из них с СПКЯ n=46780 (2, 9%) Отмечен рост частоты использования дроспиренонсодержащих КГК (ежегодно на 1, 52 % (р<0. 001)) женщинами с СПКЯ

Медикаментозная терапия СПКЯ по данным анкетирования врачей Российской Федерации Группы препаратов, назначаемые при СПКЯ (TOP 10 АТС групп) BHC CAO Market Research • Synovate Comcon Prindex • April 2014

Применение дроспиренонсодержащих КГК с фолатами при СПКЯ Снижение уровня андрогенов Регуляция менструального цикла Устранение клинических проявлений ГА Снижение уровня гомоцистеина и связанных с ним рисков Фолаты (400 -800 мкг в сутки) – уменьшают уровень гомоцистеина, снижают риск ССЗ и гестационных осложнений, ДНТ. Ярина+ - 0, 03 мг этинилэстрадиола/3 мг ДРС + 451 мкг кальция левомефолата (5 -МТГФ).

Проект российских клинических рекомендаций по СПКЯ

Благодарю за внимание!