Скачать презентацию Наследственные заболевания печени Клиника терапии и профболезней им Скачать презентацию Наследственные заболевания печени Клиника терапии и профболезней им

Наследственные заболевания печени.ppt

  • Количество слайдов: 45

Наследственные заболевания печени Клиника терапии и профболезней им. Е. М. Тареева ММА им. И. Наследственные заболевания печени Клиника терапии и профболезней им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова Т. П. Розина

Наследственные заболевания печени n Наследственный гемохроматоз Болезнь Вильсона-Коновалова n Дефицит α 1 -антитрипсина n Наследственные заболевания печени n Наследственный гемохроматоз Болезнь Вильсона-Коновалова n Дефицит α 1 -антитрипсина n

Содержание железа в организме Общее количество железа в организме 3, 5 – 4 г Содержание железа в организме Общее количество железа в организме 3, 5 – 4 г Гемоглобин эритроцитов 2, 5 г Железосодержащие белки 0, 4 г миоглобин цитохромы каталаза Трансферрин сыворотки крови 0, 003 -0, 007 г Депо железа в составе ферритина 0, 5 -1 г печень селезенка костный мозг

Баланс железа в организме в норме Поступление с пищей 10 -20 мг/с 10% Всасывание Баланс железа в организме в норме Поступление с пищей 10 -20 мг/с 10% Всасывание в кишечнике Потери 1 -2 мг/с ЖКТ, пот, кожный эпителий, менструации Контроль организма

Баланс железа в организме Баланс железа в организме

Гиперферритинемия 300 1000 Ожирение Жировая печень Регулярный прием алкоголя Воспаление Ранняя стадия гемохроматоза 5000 Гиперферритинемия 300 1000 Ожирение Жировая печень Регулярный прием алкоголя Воспаление Ранняя стадия гемохроматоза 5000 Гемохроматоз Алкогольное поражение печени Гепатит С Гепатит В Синдром перегрузки железом Норма 23 – 110 мкг/мл – у женщин 35 – 217 мкг/мл – у мужчин 100000 Гистиоцитоз Болезнь Стилла Фульминантный гепатит ВИЧ ГЦК

Основные причины перегрузки организма железом §Усиление всасывания при нормальном поступлении (наследственный гемохроматоз) §Повышенное поступление Основные причины перегрузки организма железом §Усиление всасывания при нормальном поступлении (наследственный гемохроматоз) §Повышенное поступление железа с пищей или парентеральным путем (гемотрансфузии, в/в ферротерапия)

Формы наследственного гемохроматоза n HFE-ассоцированный n Трансферрин рецептор-2 – ассоциированный Ферропортин-ассоциированный Ювенильный Африканский n Формы наследственного гемохроматоза n HFE-ассоцированный n Трансферрин рецептор-2 – ассоциированный Ферропортин-ассоциированный Ювенильный Африканский n n n

Наследственный гемохроматоз n n В 1889 г. немецкий патолог F. Recklinghausen предложил термин «гемохроматоз» Наследственный гемохроматоз n n В 1889 г. немецкий патолог F. Recklinghausen предложил термин «гемохроматоз» В 1935 г. английский врач J. Sheldon впервые высказал мысль о наследственном характере заболевания, которое он связал с избыточным отложением железа в различных тканях В 1977 г. M. Simon et al. установили, что гемохроматоз – аутосомно-рецессивная патология, связанная с мутацией HLA-A 3 участка на 6 хромосоме В 1996 г. группа генетиков маленькой компании Mercator (USA) идентифицировала ген, ответственный за развитие гемохроматоза - HFE

Основные мутации белка HFE у больных гемохроматозом (частота 1/200 – 1/400 в популяции) C Основные мутации белка HFE у больных гемохроматозом (частота 1/200 – 1/400 в популяции) C 282 Y/C 282 Y 83 -90% C 282 Y/H 63 D 4 -6% C 282 Y/S 65 C 1 -3%

Баланс железа в организме при наследственном гемохроматозе Поступление с пищей 10 -20 мг/с 20% Баланс железа в организме при наследственном гемохроматозе Поступление с пищей 10 -20 мг/с 20% Всасывание в кишечнике Потери 1 -2 мг/с 2 -4 мг/с Отложение в виде Ферритина и гемосидерина в различных тканях 1 -2 мг/с контроль организма

Механизм токсического действия железа H 2 O 2 + Fe(2+) = Fe(3+) + 2 Механизм токсического действия железа H 2 O 2 + Fe(2+) = Fe(3+) + 2 OH- окисление липидов окисление белков воспаление и фиброз тканей повреждение ДНК и РНК дисплазия и рак

Основные органы-мишени при наследственном гемохроматозе Печень n Поджелудочная железа n Суставы n Сердце n Основные органы-мишени при наследственном гемохроматозе Печень n Поджелудочная железа n Суставы n Сердце n Кожа n Железы внутренней секреции n Селезенка n

Окраска ткани печени по Перлсу Интерстициальный фиброз п/ж и отложение гранул гемосидерина Интерстициальный фиброз Окраска ткани печени по Перлсу Интерстициальный фиброз п/ж и отложение гранул гемосидерина Интерстициальный фиброз сердца и отложение гранул гемосидерина Хондрокальциноз коленного сустава

Клинические проявления наследственного гемохроматоза n n n n Астения (слабость, повышенная утомляемость) Артропатия (боли Клинические проявления наследственного гемохроматоза n n n n Астения (слабость, повышенная утомляемость) Артропатия (боли и отечность суставов) Аминотрансфераз повышение активности Нарушение толерантности к глюкозе (диабет) Гепатоспленомегалия (цирроз и рак печени) Застойная сердечная недостаточность, аритмии (кардиомиопатия) Аменоррея, импотенция, потеря либидо (гипогонадизм) Пигментация кожи

Установлено, что у больных гемохроматозом: n Рак печени встречается в 119 раз n Цирроз Установлено, что у больных гемохроматозом: n Рак печени встречается в 119 раз n Цирроз печени в 10 раз n Кардиомиопатия в 306 раз n Сахарный диабет в 14 раз чаще чем в популяции

Менструации, беременность, рост организма кровопотери, характер питания Факторы, влияющие на экспрессию гемохроматоза Стадии гемохроматоза Менструации, беременность, рост организма кровопотери, характер питания Факторы, влияющие на экспрессию гемохроматоза Стадии гемохроматоза Алкоголь, талассемия, гепатит В и С, НАСГ, Порфирии, инфекции Гены, кодирующие гепсидин, гемоювелин, гаптоглобин, рецептор трансферрина 2 и др. Мутации HFE Fe↑ сывор. Fe↑ тканях % насыщения ферритин трансферрина сыворотки↑ Частота экспрессии у C 282 Y гомозигот 100% 75% 50% Гены, кодирующие фиброгенез, антиоксидантную защиту Повреждение органов Ферритин сыворотки>1000, Изменение показателей печеночных и эндокринных тестов, обмена глюкозы 25% 0%

Диагностика гемохроматоза Скрининговые методы железо сыворотки (>200 мг/дл) %насыщения трансферрина (>50%) ферритин сыворотки (>300 Диагностика гемохроматоза Скрининговые методы железо сыворотки (>200 мг/дл) %насыщения трансферрина (>50%) ферритин сыворотки (>300 нг/мл) § Верификация диагноза генетическое исследование печеночный индекс железа (>1, 9) n

Печеночный индекс железа n ПИЖ = количество железа (мкмоль) в 1 г сухого вещества Печеночный индекс железа n ПИЖ = количество железа (мкмоль) в 1 г сухого вещества ткани печени на возраст (годы) больного

Значение определения ПИЖ n n n Позволяет дифференцировать наследственный гемохроматоз от других причин перегрузки Значение определения ПИЖ n n n Позволяет дифференцировать наследственный гемохроматоз от других причин перегрузки организма железом Наряду с определением количества железа в ткани, позволяет оценить выраженность фиброза печени, что определяет прогноз заболевания Определяет тактику и интенсивность лечения

Лечение наследственного гемохроматоза Кровопускания – основа лечения наследственного гемохроматоза Индукционная терапия 500 мл (1 Лечение наследственного гемохроматоза Кровопускания – основа лечения наследственного гемохроматоза Индукционная терапия 500 мл (1 ЕД) крови 1 -2 раза в неделю до появления признаков легкого дефицита железа: § Hb не более 120 г/л § MCV в пределах 75 - 80 Поддерживающая терапия 500 мл (1 ЕД) крови 1 раз в три месяца §уровень ферритина сыворотки < 50 нг/мл

Вторичные причины синдрома перегрузки организма железом n n n n Хронические гемолитические анемии Переливания Вторичные причины синдрома перегрузки организма железом n n n n Хронические гемолитические анемии Переливания препаратов крови Парентеральная ферротерапия Хронический гепатит В и С Неалкогольный стеатогепатит Алкогольное поражение печени Поздняя кожная порфирия

Наследственные заболевания печени n Наследственный гемохроматоз n Болезнь n Вильсона-Коновалова Дефицит α 1 -антитрипсина Наследственные заболевания печени n Наследственный гемохроматоз n Болезнь n Вильсона-Коновалова Дефицит α 1 -антитрипсина

Метаболизм меди в организме Метаболизм меди в организме

Патогенез болезни Вильсона-Коновалова Патогенез болезни Вильсона-Коновалова

Эпидемиология болезни Вильсона-Коновалова n n n Ген болезни (АТФ 7 В) расположен на 13 Эпидемиология болезни Вильсона-Коновалова n n n Ген болезни (АТФ 7 В) расположен на 13 хромосоме Частота заболеваемости 1 на 30000 населения Существует около 300 различных мутаций гена АТФ 7 В (His 1069 Glu, Arg 778 Leu) (

Клинические проявления БВК n ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ острый гепатит хронический гепатит цирроз печени фульминантная печеночная Клинические проявления БВК n ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ острый гепатит хронический гепатит цирроз печени фульминантная печеночная недостаточность n ПОРАЖЕНИЕ ЦНС неврологические нарушения психические нарушения

Клинические проявления БВК ПОРАЖЕНИЕ ГЛАЗ кольцо Кайзера-Флейшера катаракта в виде подсолнуха ПОРАЖЕНИЕ ДРУГИХ ОРГАНОВ Клинические проявления БВК ПОРАЖЕНИЕ ГЛАЗ кольцо Кайзера-Флейшера катаракта в виде подсолнуха ПОРАЖЕНИЕ ДРУГИХ ОРГАНОВ гемолитическая анемия эндокринные нарушения (аменорея) почки (нефролитиаз, синдром Фанкони) остеомаляция, остеопороз кардиомиопатия желчекаменная болезнь

Клинические проявления в дебюте заболевания Эндокринные и Гематологические Нарушения Психические нарушения 12% Поражение почек Клинические проявления в дебюте заболевания Эндокринные и Гематологические Нарушения Психические нарушения 12% Поражение почек 1% Поражение печени 43% 10% Неврологические нарушения 34% Sternlieb et al. , 2000

Поражение печени «абдоминальная» форма БВК q q q Цирроз печени с синдромом портальной гипертензии Поражение печени «абдоминальная» форма БВК q q q Цирроз печени с синдромом портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности (асцит, гипоальбуминемия) в 80 – 90 % случаев Хронический гепатит высокой активности в 10 – 15% случаев Фульминантная печеночная недостаточность в 1 – 5% случаев Примеры ошибочных диагнозов: Аутоиммунный гепатит Криптогенный цирроз печени Острый вирусный гепатит

Поражение ЦНС «церебральная» форма БВК n n n Тремор, дистония, дизартрия Нарушение походки Нарушение Поражение ЦНС «церебральная» форма БВК n n n Тремор, дистония, дизартрия Нарушение походки Нарушение координации и тонких движений (письмо, одевание) Маскообразное лицо, слюнотечение Депрессия Примеры ошибочных диагнозов: Малая хорея Рассеянный склероз Шизофрения

Глазные проявления БВК Кольцо Кайзера-Флейшера Катаракта в виде подсолнуха Глазные проявления БВК Кольцо Кайзера-Флейшера Катаракта в виде подсолнуха

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова НЕОБХОДИМО исключать БВК У всех больных с поражением печени, особенно на Диагностика болезни Вильсона-Коновалова НЕОБХОДИМО исключать БВК У всех больных с поражением печени, особенно на стадии цирроза печени, в возрасте до 35 лет n При наличии семейного анамнеза (болезни печени у членов семьи в раннем возрасте) n При наличии внепеченочных проявлений заболевания n

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова n n n Церулоплазмин сыворотки<20 мг/дл Кольцо Кайзера-Флейшера Суточная экскреция меди Диагностика болезни Вильсона-Коновалова n n n Церулоплазмин сыворотки<20 мг/дл Кольцо Кайзера-Флейшера Суточная экскреция меди с мочой>100 мкг

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова ЦЕРУЛОПЛАЗМИН СЫВОРОТКИ N. B. В 20% случаев БВК может быть в Диагностика болезни Вильсона-Коновалова ЦЕРУЛОПЛАЗМИН СЫВОРОТКИ N. B. В 20% случаев БВК может быть в норме Может быть снижен при ряде других заболеваний: синдром мальабсорбции нефротический синдром печеночная недостаточность Может повышаться при лечении эстрогенами инфекции/воспалении беременности

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова КОЛЬЦО КАЙЗЕРА-ФЛЕЙШЕРА у 50% больных с печеночной формой у 90% больных Диагностика болезни Вильсона-Коновалова КОЛЬЦО КАЙЗЕРА-ФЛЕЙШЕРА у 50% больных с печеночной формой у 90% больных с церебральной формой

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова Суточная экскреция меди с мочой > 100 мкг N. B. В Диагностика болезни Вильсона-Коновалова Суточная экскреция меди с мочой > 100 мкг N. B. В 16 – 23% случаев при БВК суточная экскреция меди < 100 мкг

Лечение болезни Вильсона-Коновалова D-пеницилламин – препарат выбора при БВК Начальная доза 1, 5 – Лечение болезни Вильсона-Коновалова D-пеницилламин – препарат выбора при БВК Начальная доза 1, 5 – 2, 0 г/сут в 3 -4 приема Суточная экскреция меди с мочой ~ 200 – 500 мкг Контроль в ходе лечения: qобщий анализ крови qобщий анализ мочи qосмотр кожи Поддерживающая терапия 0, 75 – 1, 0 г/сут в 3 приема + пиридоксин 25 мг/сут ЛЕЧЕНИЕ ПРОВОДИТСЯ ПОЖИЗНЕННО!!!

Лечение болезни Вильсона-Коновалова ТРИЕНТИН – препарат второй линии (при непереносимости D-пеницилламина) 1, 5 – Лечение болезни Вильсона-Коновалова ТРИЕНТИН – препарат второй линии (при непереносимости D-пеницилламина) 1, 5 – 2, 0 г/сут в 2 – 3 приема Контроль в ходе лечения: Суточная экскреция меди с мочой ~ 200 – 500 мкг qобщий анализ крови qобщий анализ мочи qжелезо сыворотки ЦИНК – препарат второй-третьей линии 50 мг 3 раза в сутки per os Контроль в ходе лечения: qобщий анализ мочи qкреатинин сыворотки

Наследственные заболевания печени Наследственный гемохроматоз n Болезнь Вильсона-Коновалова n n Дефицит α 1 -антитрипсина Наследственные заболевания печени Наследственный гемохроматоз n Болезнь Вильсона-Коновалова n n Дефицит α 1 -антитрипсина

Эпидемиология дефицита а 1 -антитрипсина n n Частота носительства патологического гена составляет 1 случай Эпидемиология дефицита а 1 -антитрипсина n n Частота носительства патологического гена составляет 1 случай на 2000 населения Клинически значимое поражение печени развивается ~ 10% случаев

Патогенез поражения печени при дефиците а 1 -антитрипсина Патогенез поражения печени при дефиците а 1 -антитрипсина

Морфологическая картина при дефиците а 1 -антитрипсина Морфологическая картина при дефиците а 1 -антитрипсина

Диагностика дефицита а 1 -антитрипсина n n Снижение альфа-1 фракции в сыворотке крови (почти Диагностика дефицита а 1 -антитрипсина n n Снижение альфа-1 фракции в сыворотке крови (почти на 90% образована а 1 антитрипсином) Снижение уровня а 1 -антитрипсина (менее 15% от нормального значения) Обнаружение PAS-позитивных гранул в эндоплазматической сети гепатоцитов Определение фенотипа белка а 1 -АТ (Pi. ZZ)

Поражение печени при дефиците а 1 -антитрипсина У новорожденных q персистирующая желтуха q повышение Поражение печени при дефиците а 1 -антитрипсина У новорожденных q персистирующая желтуха q повышение активности аминотрансфераз q синдром холестаза В раннем детстве q повышение активности аминотрансфераз q бессимптомная гепатомегалия В подростковом возрасте и у взрослых q хронический гепатит высокой активности q цирроз печени с портальной гипертензией q гепатоцеллюлярная карцинома