Наследственные заболевания печени Клиника терапии и профболезней им

Наследственные заболевания печени Клиника терапии и профболезней им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова Т. П. Розина

Наследственные заболевания печени n Наследственный гемохроматоз Болезнь Вильсона-Коновалова n Дефицит α 1 -антитрипсина n

Содержание железа в организме Общее количество железа в организме 3, 5 – 4 г Гемоглобин эритроцитов 2, 5 г Железосодержащие белки 0, 4 г миоглобин цитохромы каталаза Трансферрин сыворотки крови 0, 003 -0, 007 г Депо железа в составе ферритина 0, 5 -1 г печень селезенка костный мозг

Баланс железа в организме в норме Поступление с пищей 10 -20 мг/с 10% Всасывание в кишечнике Потери 1 -2 мг/с ЖКТ, пот, кожный эпителий, менструации Контроль организма

Баланс железа в организме

Гиперферритинемия 300 1000 Ожирение Жировая печень Регулярный прием алкоголя Воспаление Ранняя стадия гемохроматоза 5000 Гемохроматоз Алкогольное поражение печени Гепатит С Гепатит В Синдром перегрузки железом Норма 23 – 110 мкг/мл – у женщин 35 – 217 мкг/мл – у мужчин 100000 Гистиоцитоз Болезнь Стилла Фульминантный гепатит ВИЧ ГЦК

Основные причины перегрузки организма железом §Усиление всасывания при нормальном поступлении (наследственный гемохроматоз) §Повышенное поступление железа с пищей или парентеральным путем (гемотрансфузии, в/в ферротерапия)

Формы наследственного гемохроматоза n HFE-ассоцированный n Трансферрин рецептор-2 – ассоциированный Ферропортин-ассоциированный Ювенильный Африканский n n n

Наследственный гемохроматоз n n В 1889 г. немецкий патолог F. Recklinghausen предложил термин «гемохроматоз» В 1935 г. английский врач J. Sheldon впервые высказал мысль о наследственном характере заболевания, которое он связал с избыточным отложением железа в различных тканях В 1977 г. M. Simon et al. установили, что гемохроматоз – аутосомно-рецессивная патология, связанная с мутацией HLA-A 3 участка на 6 хромосоме В 1996 г. группа генетиков маленькой компании Mercator (USA) идентифицировала ген, ответственный за развитие гемохроматоза - HFE

Основные мутации белка HFE у больных гемохроматозом (частота 1/200 – 1/400 в популяции) C 282 Y/C 282 Y 83 -90% C 282 Y/H 63 D 4 -6% C 282 Y/S 65 C 1 -3%

Баланс железа в организме при наследственном гемохроматозе Поступление с пищей 10 -20 мг/с 20% Всасывание в кишечнике Потери 1 -2 мг/с 2 -4 мг/с Отложение в виде Ферритина и гемосидерина в различных тканях 1 -2 мг/с контроль организма

Механизм токсического действия железа H 2 O 2 + Fe(2+) = Fe(3+) + 2 OH- окисление липидов окисление белков воспаление и фиброз тканей повреждение ДНК и РНК дисплазия и рак

Основные органы-мишени при наследственном гемохроматозе Печень n Поджелудочная железа n Суставы n Сердце n Кожа n Железы внутренней секреции n Селезенка n

Окраска ткани печени по Перлсу Интерстициальный фиброз п/ж и отложение гранул гемосидерина Интерстициальный фиброз сердца и отложение гранул гемосидерина Хондрокальциноз коленного сустава

Клинические проявления наследственного гемохроматоза n n n n Астения (слабость, повышенная утомляемость) Артропатия (боли и отечность суставов) Аминотрансфераз повышение активности Нарушение толерантности к глюкозе (диабет) Гепатоспленомегалия (цирроз и рак печени) Застойная сердечная недостаточность, аритмии (кардиомиопатия) Аменоррея, импотенция, потеря либидо (гипогонадизм) Пигментация кожи

Установлено, что у больных гемохроматозом: n Рак печени встречается в 119 раз n Цирроз печени в 10 раз n Кардиомиопатия в 306 раз n Сахарный диабет в 14 раз чаще чем в популяции

Менструации, беременность, рост организма кровопотери, характер питания Факторы, влияющие на экспрессию гемохроматоза Стадии гемохроматоза Алкоголь, талассемия, гепатит В и С, НАСГ, Порфирии, инфекции Гены, кодирующие гепсидин, гемоювелин, гаптоглобин, рецептор трансферрина 2 и др. Мутации HFE Fe↑ сывор. Fe↑ тканях % насыщения ферритин трансферрина сыворотки↑ Частота экспрессии у C 282 Y гомозигот 100% 75% 50% Гены, кодирующие фиброгенез, антиоксидантную защиту Повреждение органов Ферритин сыворотки>1000, Изменение показателей печеночных и эндокринных тестов, обмена глюкозы 25% 0%

Диагностика гемохроматоза Скрининговые методы железо сыворотки (>200 мг/дл) %насыщения трансферрина (>50%) ферритин сыворотки (>300 нг/мл) § Верификация диагноза генетическое исследование печеночный индекс железа (>1, 9) n

Печеночный индекс железа n ПИЖ = количество железа (мкмоль) в 1 г сухого вещества ткани печени на возраст (годы) больного

Значение определения ПИЖ n n n Позволяет дифференцировать наследственный гемохроматоз от других причин перегрузки организма железом Наряду с определением количества железа в ткани, позволяет оценить выраженность фиброза печени, что определяет прогноз заболевания Определяет тактику и интенсивность лечения

Лечение наследственного гемохроматоза Кровопускания – основа лечения наследственного гемохроматоза Индукционная терапия 500 мл (1 ЕД) крови 1 -2 раза в неделю до появления признаков легкого дефицита железа: § Hb не более 120 г/л § MCV в пределах 75 - 80 Поддерживающая терапия 500 мл (1 ЕД) крови 1 раз в три месяца §уровень ферритина сыворотки < 50 нг/мл

Вторичные причины синдрома перегрузки организма железом n n n n Хронические гемолитические анемии Переливания препаратов крови Парентеральная ферротерапия Хронический гепатит В и С Неалкогольный стеатогепатит Алкогольное поражение печени Поздняя кожная порфирия

Наследственные заболевания печени n Наследственный гемохроматоз n Болезнь n Вильсона-Коновалова Дефицит α 1 -антитрипсина

Метаболизм меди в организме

Патогенез болезни Вильсона-Коновалова

Эпидемиология болезни Вильсона-Коновалова n n n Ген болезни (АТФ 7 В) расположен на 13 хромосоме Частота заболеваемости 1 на 30000 населения Существует около 300 различных мутаций гена АТФ 7 В (His 1069 Glu, Arg 778 Leu) (

Клинические проявления БВК n ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ острый гепатит хронический гепатит цирроз печени фульминантная печеночная недостаточность n ПОРАЖЕНИЕ ЦНС неврологические нарушения психические нарушения

Клинические проявления БВК ПОРАЖЕНИЕ ГЛАЗ кольцо Кайзера-Флейшера катаракта в виде подсолнуха ПОРАЖЕНИЕ ДРУГИХ ОРГАНОВ гемолитическая анемия эндокринные нарушения (аменорея) почки (нефролитиаз, синдром Фанкони) остеомаляция, остеопороз кардиомиопатия желчекаменная болезнь

Клинические проявления в дебюте заболевания Эндокринные и Гематологические Нарушения Психические нарушения 12% Поражение почек 1% Поражение печени 43% 10% Неврологические нарушения 34% Sternlieb et al. , 2000

Поражение печени «абдоминальная» форма БВК q q q Цирроз печени с синдромом портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности (асцит, гипоальбуминемия) в 80 – 90 % случаев Хронический гепатит высокой активности в 10 – 15% случаев Фульминантная печеночная недостаточность в 1 – 5% случаев Примеры ошибочных диагнозов: Аутоиммунный гепатит Криптогенный цирроз печени Острый вирусный гепатит

Поражение ЦНС «церебральная» форма БВК n n n Тремор, дистония, дизартрия Нарушение походки Нарушение координации и тонких движений (письмо, одевание) Маскообразное лицо, слюнотечение Депрессия Примеры ошибочных диагнозов: Малая хорея Рассеянный склероз Шизофрения

Глазные проявления БВК Кольцо Кайзера-Флейшера Катаракта в виде подсолнуха

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова НЕОБХОДИМО исключать БВК У всех больных с поражением печени, особенно на стадии цирроза печени, в возрасте до 35 лет n При наличии семейного анамнеза (болезни печени у членов семьи в раннем возрасте) n При наличии внепеченочных проявлений заболевания n

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова n n n Церулоплазмин сыворотки<20 мг/дл Кольцо Кайзера-Флейшера Суточная экскреция меди с мочой>100 мкг

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова ЦЕРУЛОПЛАЗМИН СЫВОРОТКИ N. B. В 20% случаев БВК может быть в норме Может быть снижен при ряде других заболеваний: синдром мальабсорбции нефротический синдром печеночная недостаточность Может повышаться при лечении эстрогенами инфекции/воспалении беременности

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова КОЛЬЦО КАЙЗЕРА-ФЛЕЙШЕРА у 50% больных с печеночной формой у 90% больных с церебральной формой

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова Суточная экскреция меди с мочой > 100 мкг N. B. В 16 – 23% случаев при БВК суточная экскреция меди < 100 мкг

Лечение болезни Вильсона-Коновалова D-пеницилламин – препарат выбора при БВК Начальная доза 1, 5 – 2, 0 г/сут в 3 -4 приема Суточная экскреция меди с мочой ~ 200 – 500 мкг Контроль в ходе лечения: qобщий анализ крови qобщий анализ мочи qосмотр кожи Поддерживающая терапия 0, 75 – 1, 0 г/сут в 3 приема + пиридоксин 25 мг/сут ЛЕЧЕНИЕ ПРОВОДИТСЯ ПОЖИЗНЕННО!!!

Лечение болезни Вильсона-Коновалова ТРИЕНТИН – препарат второй линии (при непереносимости D-пеницилламина) 1, 5 – 2, 0 г/сут в 2 – 3 приема Контроль в ходе лечения: Суточная экскреция меди с мочой ~ 200 – 500 мкг qобщий анализ крови qобщий анализ мочи qжелезо сыворотки ЦИНК – препарат второй-третьей линии 50 мг 3 раза в сутки per os Контроль в ходе лечения: qобщий анализ мочи qкреатинин сыворотки

Наследственные заболевания печени Наследственный гемохроматоз n Болезнь Вильсона-Коновалова n n Дефицит α 1 -антитрипсина

Эпидемиология дефицита а 1 -антитрипсина n n Частота носительства патологического гена составляет 1 случай на 2000 населения Клинически значимое поражение печени развивается ~ 10% случаев

Патогенез поражения печени при дефиците а 1 -антитрипсина

Морфологическая картина при дефиците а 1 -антитрипсина

Диагностика дефицита а 1 -антитрипсина n n Снижение альфа-1 фракции в сыворотке крови (почти на 90% образована а 1 антитрипсином) Снижение уровня а 1 -антитрипсина (менее 15% от нормального значения) Обнаружение PAS-позитивных гранул в эндоплазматической сети гепатоцитов Определение фенотипа белка а 1 -АТ (Pi. ZZ)

Поражение печени при дефиците а 1 -антитрипсина У новорожденных q персистирующая желтуха q повышение активности аминотрансфераз q синдром холестаза В раннем детстве q повышение активности аминотрансфераз q бессимптомная гепатомегалия В подростковом возрасте и у взрослых q хронический гепатит высокой активности q цирроз печени с портальной гипертензией q гепатоцеллюлярная карцинома