Наследственные заболевания нервной системы Лекция I Академик Диомид

Наследственные заболевания нервной системы Лекция I Академик Диомид Герман

Критерии наследственных заболеваний • Передаются по вертикали из покаления в покаление • Клиника возникает в определенном возрасте • Не все члены семьи поражены. По закону Менделя (по генотипу 1: 2: 1; по фенотипу 3: 1)

Типы передачи наследственных заболеваний • • Аутосомно доминантный Аутосомно рецессивный Аутосомно доминантный X сцепленный Аутосомно рецессивный X сцепленный

Bărbat sănătos Mariajul unui bărbat cu 2 femei Femeie sănătoasă Mariaj de rudenie Bărbat afectat Femeie afectată sau Mariaj nelegitim Proband Sibsi Gemeni univitileni Sex nedeterminat Gemeni bivitileni Mort prematur Avort medical Mort Heterozigoţi Mariaj Simbolurile geneologice Mariaj lipsit de copii

Transmitere autosom dominantă

Transmitere autosom recesivă

Transmitere dominantă X-linkată

Transmitere recesivă X-linkată

Victoria Alisa Alexandra Nicolai II Alexei

Открытие человеческого генома • Какие изменения ожидаются? • Изменится образ человека и медицины • Спродуцируются генетические вакцины ликвидирующие такие заболевания как: диабет, рак, психические, наследственные • Наследственные “ошибки” будут исправлены на эмбриональном уровне • Клонирование человека и органов • Остановится старение • Генетический тест для семей обязятелен.

Мутация структурного гена Делеция нуклеотида AGC G ACA GCA AGC Инсерция нуклеотида AGC ATG CAG

Teория G. Beadle şi Tatum (1941) • Все цепные биохимические процессы генетически закодированы • Эти цепные биохимические процессы могут быть разделены на разные реакции • Каждая реакция в тдельности происходит с помощью фермента закодированного определенным геном • Мутация гена провоцирует отсутствие фермента и прекращение отдельной реакции.

A B C D Ae B e C e Ag B g C g

Классификация наследственных и дегеративных заболеваний I. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ БОЛЕЗНИ a. Нарушение метаболизма аминокислот b. Нарушение метаболизма липидов Внутриклеточные липидозы Плазматические липидозы Лейкодистрофии c. Нарушение метаболизма углеводов (гликопатии) d. Нарушение метаболизма минералов e. Нарушение метаболизма билирубина и пигментов f. Мукополисахаридозы III. НЕЙРОМЫШЕЧНЫЕ БОЛЕЗНИ a. Невральная амиотрофия Charcot-Marie-Tooth b. Спинальные прогрессирующие амиотрофии c. Латеральный амиотрофический склероз Charcot d. Семейная спастическая параплегия Schtrumpel IV. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АТАКСИИ II. МЫШЕЧНЫЕ БОЛЕЗНИ a. Ювенильная мышечная дистрофия Erb-Rott b. Мышечная псевдогипертрофическая дистрофия Duchenne c. Мышечная фачиоскапулохумеральная дистрофия Landouzy-Dejerine d. Мышечные редкие дистрофии e. Миолония Thompsen f. Миотоническая дистрофия Steinert g. Миастения гравис h. Конгенитальная миатония Openheim a. Болезнь Паркинсон b. Хроническая дегенеративная хорея Huntington c. Торсионный спазм d. Прогрессивная супрануклеарная парализия Steele-Richardson. Olszewski a. Спиномозжечковая наследственная атакся Friedreich b. Спастическая мозжечковая наследственная атаксия Pierre-Marie c. Амиотрофическая наследственная атаксия Roussy-Levy d. Оливомостомозжечковая наследственная атаксия Dejerine. Thomas V. БОЛЕЗНИ ЭКСТРАПИРАМИДНОЙ СИСТЕМЫ e. Спастический тортиколиз VI. ФАКОМАТОЗЫ a. Туберозный склероз (Bouraeville) b. Нейрофиброматоз (Recklinghausen) c. Энцефалотригеминальный ангиоматоз (Sturge-Weber) d. Атаксия телеангиэктазия (Louis-Bar) e. Цереброретинальный ангиоматоз (Hippel-Lindau) 16

Классификация молекулярных болезней I. Аминоацидопатии: фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, цистинурия, гистидинемия, болезнь мочи с запахом кленового листа. Метаболические болезни липидов - липидозы II. – – – III. IV. V. VIII. IX. X. XI. Внутриклеточные липидозы: Gaucher, Niman-Pick, They-Sacks Плазматические гиперлипопртеиназы: гиперлипопротеинемии 6 типов, гиперхолестеринемии 2 типа Лейкодистрофии: 7 типов. Метаболические нарушения углеводов: галактоземия, фруктоземия, пентозурия и гликогенозы, агликогенозы. Метаболические нарушения минералов: гепатолентикулярная дегенерация, пароксизмальный паралич. Метаболические нарушения метаболизма билирубина и пигментов: гипербилирубинэмия Crigler Najgar, конституциональная Gilbert. Наследственные заболевания с изменениями крови: анемии, гемоглобинопатии, гемофилии, иммунодефициты. Наследственны эндокринные заболевания: гипер и гипотериоидизм, адреногенитальный синдром, гипофизарное ожирение, сахарный и несахарный диабет. Синдромы мальабсорбции: муковисцидоз, целиакия. Мукополисахаридозы: синдром Morfan, Hunter, Sanfilippo, Markio. Наследственные заболевания почек: тубулопатии: фосфатный диабет, цистинурия, аксалоза, глицинурия, ксантинурия, нефротический наследственный синдром. Наследственные мышечные, нейромышечные и дегенеративные заболевания.

Фенилкетонурия • Частота 1: 10 000 аутосомно рецессивный. Дефицит фермента фенилаланин-4 -гидроксилазы трансформирующей фенилаланин в тирозин. Фенилаланин накапливается в крови (N= l mg/dl) до 20 -60 mg/dl и в мозге, мышцах, печени и выделяется с мочой. Фенилаланин превращается в fenilceton. hidrodifenilpiruvic feniletil amin. Ингибируется система тирозиназа -меланин. • Клиника: дети блондины, психомоторный ретард, раздражительный, судороги, моча и пот – мышиный запах. • Качественная диагностика: Teст Folling. К 5 ml перхлорида железа добавляется l ml мочи- за несколько секунд возникает зеленый цвет. • Количественная диагностика : флуорометрическая и хроматографическая методики на бумаге. Есть карандаши и таблетки окрашивающие мокрые пеленки в зеленый цвет. • Лечение: гидролизат протеинов (козеин). Lofenolac, berlophen, до 6 лет когда мозг повзрослел.

Метаболические болезни липидов - липидозы – Внутриклеточные липидозы: Gaucher, Niman-Pick, They. Sacks – Плазматические гиперлипидемии: гиперлипопротеинемии 6 типов, гиперхолестеринемии 2 типа – Лейкодистрофии: 7 типов.

Болезнь Refsum • Передается аутосомно рецессивно. Последствие дефекта метаболизма липидов, сопровождающееся накоплением фитановой кислоты и блокированием ее, спровоцированным дефицитом ферментов. • Неврологическая симптоматика связана с накоплением этой кислоты в переферической и центральной нервной системе, и возникает в 10 -30 лет. Клинически проявляется сенсомоторной полинейропатией, мозжечковой атаксей, пигментным ретинитом, глухотой, кардиомиопатией с атриовентрикулярным блоком. • Диагностика сопровождается на клинических и биохимических данных с определением высокого содержания фетановой кислоты в крови и моче. • Рекомендуется безхлорофильная диета.

Метахромотическая лейкодистрофия Scholtz. Bielschowscky. Глобоидная лейкодистрофия Crabbe -Beneke, суданофильная лейкодистрофия Pelizaeus -Merzbacher • Редковстречающиеся заболевания и тяжело диагностируются. Передаются аутосомно рецессивно, с дебютом с 6 месяцев до 2 -3 лет. Характерным для этих заболеваний является поражение белого вещества (демиелинизация) головного и спинного мозга. Клиническая картина полиморфна и проявляется пирамидными, экстрапирамидными, мозжечковыми симптомами, глухотой, амблиопией, эписиндромом, прогрессирующей деменцией.

Пигментная лейкодистрофия бледного шара Halevorden-Spatz. • Передается аутосомно рецессивно, возникает в 8 -10 лет, сопровождается экстрапирамидными симптомами (ригидность, атетоз, торсионный спазм) с преходом в акинетикоригидный синдром, психический ретард. Эволюция медленнопрогрессирующая в течение 10 -20 лет. Морфологически характеризуется накоплением коричневого или зеленоватого пигмента в бледном шаре и черном веществе. Симптоматическое лечение.

Метаболические нарушения углеводов • Описано много клинических форм, но во всех поражается нервная система. К ним относятся сахарный диабет, галактоземия, пентозурия, фруктоземия, гликогенозы.

• Галактоземия является результатом отсутствия специфического фермента galactoza-1 -fosfat-uridil-transferaza. Передается аутосомно рецессивно. Патогенез характеризуется блоком трансформации галактозы в глюкозу, что происходит в печени посредством фосфорилирования. Галактоза возникает практически из лактозы молока. Болезнь дебютирует сразу с началом лактации и сопровождается желудочнокишечными расстройствами (анорексия, рвота, диарея). На 4 день появляется желтуха, анемия, билирубинемия умеренно повышена, гипопротеинемия с гипоальбуминемией. Гепато и спленомегалия, печень твердая. Двухсторонняя катаракта. Психомоторное развитие останавливается и достигает тяжелой дебильности. Лечение заключается в строгом алиментарном режиме без галактозы, с исключением молока и его дериватов. Реализуется посредством гидрализирования козеина, делактозированные молочные продукты (галактомин, лактоприв ) соевые продукты.

• Фруктоземия результат отсутствия фермента enzimei fructuzo-l-6 -difosfat-aldolază, что провоцирует накопление фруктозы в тканях различных органов и ее токсического воздействия на клеточные ферменты. Передаются аутосомно рецессивно. Клинически проявляется ЖКТ расстройствами, психомоторный ретард, гипогликемические кризы, цирроз печени. Этиологическое лечение отсутствует. Рекомендуется диета без сахара, фруктов, меда.

• Пентозурия передается аутосомно рецессивно. Дефект – отсутствие фермента L -xiluloza. Не сопровождается клиническими симптомами. Нарушен метаболизм глюкозы. • Гликогенозы группа заболеваний как результат нарушения синтеза гликогена. Было определено 15 ферментов вовлеченных в метаболизм гликогена и они могут отсутствовать. Поражается печень и мышцы отдельно и совместно с другими органами: сердце, почки, нервная система. 8 типов из которых наиболее изучен тип I Gierke.

• Гликогеноз I Gierke. Метаболическое наследственное заболевание сопровождающееся нанизмом, особенное лицо, гепатомегалия. Дефицит фермента glucozo-6 fosfatază, катализирующего последнюю стадию гликогеноза, отсутствует в печени, почках и слизистой кишечника. Главные симптомы проявляются явным нанизмом, дисморфией лица, гепатомегалия, психический и физический ретард, гипогликемия и повторные гипогликемические судороги, мышечный гипотонус, мышцы слабо развиты, остеопороз. • Лечение: частое питание и богатое карбонатами, питание и ночью.

Наследственные болезни некоторых минералов. Гепато-церебральная дистрофия Болезнь Вильсона - Коновалова • Передается по аутосомно-рециссивному типу • Встречаются семейные формы • Генетический дефект: отсутствие или извращение фракции глобулинов – церулоплазмин – норма 300 -360 мкг, которая соединяет медь и принимает участие в обмене веществ этого металла. • Медь соеденяется с альбуминам. Эта молекула более крупная и когда кровь проходит через печень, мозг, почки медь расщепляется и отлагается в эти органы

Наследственные болезни некоторых минералов. Гепато-церебральная дистрофия Болезнь Вильсона - Коновалова • Различают 4 клинические формы: – 1. Ригидная – 2. Ригидная – гиперкинетическая – 3. Гиперкинетическая – 4. Инфантильная / Детская • Характерным важным симптомом является кольцо на радужной оболочке глаза Кайзер - Флешер • Лечение – необходимо вывести медь из организма. Для этих целей назначается Пеницилламин или Купрунил для выедения меди из организма.

Мукополисахаридозы • МПС – наследственные гетерогенные метаболические заболевания соединительной ткани, 7 типов. Дифференциация типов проводится по энзиматическим дефектам, способ наследования, экскреция МПС с мочой.

Синдром Morphan (арахнодактилия) • Наследуется аутосомно доминантно. Характкристика - астения, деформация грудной клетки ( «куринная грудь"), длинные пальцы на руках и ногах, деформация позвоночника, снижение остроты зрения, эктопия хрусталика, «птичье лицо", изменение со стороны сердечнососудистой и нервной системы (церебральные тромбоэмболии, субарахноидальное кровоизлияние). Повышена экскреция гиалуроновой кислоты с мочой. Повышение гидроксипирилина. Лечение симптоматическое.

Синдром Hurler • МПС I-H, передается аутосомно рецессивно. Дефицит фермента: a-L-iduronidază. • Клинически нанизм, тораколюмбальный горб, гирсутизм, выраженный прогрессивный умственный ретард. Характерное лицо с грубыми чертами, гипертелоризм, экзофтальмия, уплощенный нос с низким лбом, большой язык, аномалии зубов, ладони и стопы широкие, деформированные и контрактура во флексии; остеопороз; гепатоспленомегалия. Поражено сердце, в моче сульфат и гепаран сульфат. Симптоматическое лечение.

Синдром Hunter • • МПЗ тип A и B II. Наследование X-сцепленное рецессивное. Дефицит фермента iduronat-sulfatază. В моче - heparan sulfat. Клиника: нанизм, короткая шея, грубое лицо (gargoilic), гипертелоризм, редкопосаженные зубы, макроцефалия, гепатоспленомегалия. Минимальный психический ретард. Поражение сердца. Синдром Sanfilippo • • МПС тип III A, B, C и D. Наследование аутосомно рецессивное; дефицит фермента: heparan sulfatazа. В моче - heparan sulfat. Клиника: тяжелый умственный ретард, дети раздраженные и агрессивные с хорошей мышечной силой. Грубые черты лица: большой язык, густой волос. Костные изменения. Спастическая тетраплегия и нарушения глотания. Синдром Marquio • • Наследование аутосомно рецессивное; дефицит фермента - beta-galactozidazа. Клиника: короткая шея, уплощенные позвонки, короткие руки и ноги. В моче keratan sulfat.

Наследственные атаксии • • Спино-мозжечковая атаксия Friedreich Спастическая мозжечковая атаксия Pierе-Mariе Амиотрофическая атаксия Roussy. Levy Оливо-мосто-мозжечковая атаксия Dejerine-Thomas

Спино-мозжечковая наследственная атаксия Friedreich • 3 главных синдрома: – Мозжечковая атаксия – Пирамидный синдром – Псевдотабетическая атаксия • Наследование аутосомно рецессивное/доминантное, ген хромосомы 9 q ответственный за синтез протеина frataxin, регулирующий транспорт Fe-трансмембранно, это митохондриальное заболевание, проявляющееся в 15 -20 лет. • Дебют медленный-нарушение глубокой чувствительности. Снижение рефлексов на нижних конечностях, высокий свод стопы. Babinski положительный, походка псевдотабетическимозжечковая – сензитивная атаксия. Нистагм – разнонаправленный. Атрофия мышц голени. Психический ретард. Кифосколиоз. • Лечение: vit. E, riboflavit, nicotinamid, ac. ascorbic, ортопедическое.

Спастикомозжечковая атаксия Pierre-Marie • Есть 7 субтипов оличающихся по локализации гена на разных хромосомах (5, 13, 15, 19, 22). • Наследования аутосомно доминантное. Возраст 20 лет. • Клиника: атаксия, пирамидный синдром. Зрительная атрофия, нарушение интелекта. • Диф. диагноз с СД, вертебро-базилярной недостаточностью. На ЯМР – атрофия мозжечка.

Амиотрофическая наследственная атаксия Roussy-Levy • Похожа на Friedreich, возникает в 5 – 6 лет, наследование аутосомно/доминантное. Астазия, атаксия. Атрофия голени и рук в дистальных отделах. Снижены рефлексы на нижних конечностях, снижена глубокая чувствительность.

Оливо-мосто-мозжечковая наследственная атаксия Dejerine. Thomas • Атрофия коры мозжечка, oлив, ядер моста и связей. Дебют в 30 -50 лет, аутосомно доминантный. Мозжечковый синдром, атаксия, скандированная речь, интенционный тремор, нистагм. Экстрапирамидные симптомы, гиперкинезы. • Симптоматическое лечение.

Факоматозы Туберозный склероз (Bourneville) • Ген на хромосоме 9 q, 16 p • Клиническая триада: психический ретард, эпилепсия, аденомы сальных желез. На коже пятна «кофе с молоком» .

Энцефало-тригеминальный ангиомотоз Sturge-Veber • Наследование аутосомно рецессивное. Главный симптом гемангиомы капилярные или кавернозные локализованные на территории тройничного нерва, но не всегда ею лимитированные, могут быть и на мягкой моговой оболочке. Первый симптом обычно фокальный припадок противоположный кожным проявлениям. Возможен сензитивно-моторный дефицит и иногда – гемионопсия. В пораженном полушарии депозиты кальция определяемые при рентгенологическом обследовании.

• Лицевой невус часто ассоциируется с поражением лобной и теменной доли. Реже встречаются артериовенозные глубокие мальформации. Слепота со стороны кожных поражений почти всегда осложнение глаукомы. • Пациенты в большинстве случаев живут долго, часто с умственными нарушениями и гемипарезом. Эпи припадки могут быть уменьшены посредством резекции пораженных областей.

Атаксия телеангиектазия Louis-Bar • Наследственная болезнь описанная в 1941 французом Louis. Bar, наследование аутосомно рецессивное, гены локализованны на хромосомах 11 q, 22; 3 q-23. 1. Включение этой патологии в нейрокожные синдромы обусловлено прогрессирующей мозжечковой дегенерацией и васкулярными кожными альтерациями. Первые симптомы атаксии появляются когда ребенок начинает ходить, реже позже. С возрастом атаксия прогрессирует и аккомпанируется окуломоторной апраксией и спиномозжечковыми симптомами с нарушением глубокой чувствительности. Телеангиэктазия возникает позже к 3 -6 годам, сначала на конъюктиве, затем на лице и суставах рук и ног. Иногда могут быть пигментные пятна на коже и себорейный дерматит. У женщин гипоплазия яичников и гипогенитализм. • У некоторых пациентов дефицит иммуноглобулинов и частые рекурентные инфекции. Дети уже к 12 годам не ходят, смерть во втором или третьем десятилетии.

Церебро-ретинальный ангиомотоз Hippel. Lindau • Наследование аутосомно доминантное, ген локализован на хромосоме 3. Ретинальные и мозжечковые гемангиобластомы. • На сетчатке капилярные множественные ангиомы что ведет к прогрессивной потере зрения. • Мозжечковые ангиобластомы это множественные кистоподобные образования с медленным ростом приводящие к обструктивной гидроцефалии с головной болью, папилярным отеком и мозжечковой атаксией. Они могут быть и в спинном и продолговатом мозге, где ассоциируются с сирингомиелией. • Как и в других факомотозах могут быть ангиомы и кисты в печени, поджелудочной железе и почках, феохромацитома.