НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ доцент, к. м. н. Струценко А. А.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 1 -2% всех заболеваний нервной системы В их основе - хромосомные или геномные мутации (хромосомные аномалии). Известно более 700 заболеваний, вызванных хромосомными аномалиями. Около 25% приходится на аутосомные трисомии, 46% – на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10, 4%. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции. • хромосомные болезни Дауна, Клайнфелтера, Шерешевского-Тернера и др. • геномные болезни прогрессивная мышечная дистрофия, семейные атаксии, миотония, хорея Гентингтона, гепато - церебральная дистрофия, спастическая параплегия и др.
хромосома Хромосо ма (др. -греч. χρῶμα — цвет и σῶμα — тело) — нуклеопротеидная структура, в которой сосредоточена бо льшая часть наследственной информации. Функция хромосомы- хранение, реализация и передача информации. Набор всех хромосом клетки называется кариотипом.
хромосомные аномалии Анеуплоиди я (др. -греч. ἀν- — отрицание + εὖ — полностью + πλόος — кратный + εἶδος — вид) — изменение кариотипа, при котором число хромосом в клетках не кратно гаплоидному набору (n). Отсутствие в хромосомном наборе одной хромосомы называется моносомией (2 n-1); отсутствие двух гомологичных хромосом —нуллисомией (2 n-2); наличие дополнительной хромосомы называется трисомией (2 n+1). Хромосомные аберрации — мутации, нарушающие структуру хромосом. Утрата или удвоение фрагмента хромосомы (делеция и дупликация); перенос участка хромосомы на другую хромосому (транслокация) изменение ориентации фрагмента в составе хромосомы на 180° (инверсия). Изохромосомия – хромосомы с повторяющимися генетическим материалом в обоих плечах. Кольцевые хромосомы – соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.
СИНДРОМ ДАУНА трисомия по хромосоме 21 —кариотип из 47 хромосом вместо 46, (хромосомы 21 -й пары представлены тремя копиями (трисомия, см. также плоидность). Варианты синдрома: транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15, реже на 14, ещё реже на 21, 22 и Yхромосому) — 4 % случаев, мозаицизм — 5 %. Джон Лэнгдон Даун (клиническое описание синдрома в 1866 году). Связь между происхождением синдрома и изменением количества хромосом была выявлена в 1959 году французским генетиком Жеромом Леженом. Слово «синдром» означает набор признаков или характерных черт. При употреблении этого термина предпочтительнее форма «синдром Дауна» , а не «болезнь Дауна» .
Нормальный набор хромосом Набор хромосом при болезни Дауна
ИСТОРИЯ Самым древний известный случай синдрома Дауна – останки ребенка с синдромом Дауна возрастом 1500 лет. (раскопки Мэте Риволла из Университета Бордо). подменыши (англ. changeling). В XVII веке в английском языке использовалось также слово oaf (восходит к древнеисланд – скому слову álfr, «эльф» ). В европейской мифологии довольно широко распространен мотив подмены ребенка нечистой силой. Потусторонние существа (лешие, русалки, черти, тролли, эльфы) крадут новорожденного младенца, оставляя взамен своего. Ребенок нечистой силы отличался своим внешним обликом от обычных детей. Его описывали как уродца с непропорционально большой головой, слабыми и тонкими ручками и ножками, оттопыренными ушами, вздутым животом. Считалось, что такие дети плохо растут, много болеют, не начинают ходить и говорить, часто плачут, едят непомерно много или напротив отказываются от еды. Как правило, младенец нечистой силы умирал довольно быстро. В ХХ веке синдром Дауна стал достаточно распространённым диагнозом. После возникновения евгенического движения в 33 из 48 американских штатов и в ряде других стран начали программы по принудительной стерилизации лиц с синдромом Дауна. По программе умерщвления Т-4 в нацистской Германии пациенты с синдромом Дауна подвергались эвтаназии.
ФАКТОРЫ РИСКА Частота рождений детей с синдромом Дауна 1 на 800 или 1000. (5429 новых случаев в год в США). Синдром Дауна встречается во всех этнических группах и среди всех экономических классов. Возраст матери от 20 до 24 лет -1 к 1562, до 30 лет — 1 к 1000, от 35 до 39 лет — 1 к 214, старше 45, вероятность 1 к 19. 80 % детей с данным синдромом рождаются у женщин в возрасте до 35. Отцовский возраст старше 42 лет увеличивает риск синдрома в 2 и более раз Близкородственные браки
ХАРАКТЕРНЫЕ ПРИЗНАКИ СИНДРОМА ДАУНА «плоское лицо» — 90 % брахицефалия — 81 % кожная складка на шее — 81 % эпикантус — 80 % гиперподвижность суставов — 80 % мышечная гипотония — 80 % плоский затылок — 78 % короткие конечности — 70 % брахимезофалангия — 70 % катаракта — 66 % зубные аномалии — 65 % клинодактилия 5 -го пальца — 60 % аркообразное нёбо — 58 % плоская переносица — 52 % бороздчатый язык — 50 % поперечная ладонная складка — 45 % короткая широкая шея — 45 % ВПС (врождённый порок сердца) — 40 % короткий нос — 40 % страбизм (косоглазие) — 29 % пигментные пятна по краю радужки = пятна Брушфильда — 19 %
СИНДРОМ ДАУНА
СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛЬТЕРА (47, XXY) СИНДРОМ МУЖСКОГO ГИПОГОНАДИЗМА клинически описан в 1942 году Гарри Клайнфельтером и Фуллером Олбрайтом. особенность синдрома - разнообразие цитогенетических вариантов и их сочетаний (мозаицизм). Варианты полисомии по хромосомам X и Y у лиц мужского пола: 47, XXY; 47, XYY; 48, XXXY; 48, XYYY; 48 XXYY; 49 XXXXY; 49 XXXYY. Частота встречаемости: 1 на 500— 700 новорождённых мальчиков.
СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛТЕРА признаки заболевания часто отсутствуют до подросткового периода. слабовыраженный рост волос по всему телу, на лобке – по женскому типу; прямая линия роста волос в области лба, недостаточный рост волос на лице; евнухоидный тип телосложения; высокий рост, гинекомастия; снижение половой функции. недоразвитие яичек, бесплодие остеопороз
ПРОЧИЕ ПРИЗНАКИ ЛЕЧЕНИЕ задержка умственного и психического развития: повышенная утомляемость; беспричинная агрессия к окружающим; лабильность психики. наличие врожденных пороков развития (сердца и других органов) в периоде полового созревания проводят курсы андрогенов, что способствует формированию вторичных половых признаков, однако бесплодие не излечивается. препараты андрогенов значительно улучшают адаптацию и интеллект подростка, предотвращают развитие евнухоидизма. Длительное наблюдение за подростками с синдромом Клайнфельтера показало, что ранняя терапия препаратами тестостерона значительно повышает интеллект взрослых пациентов, их трудоспособность и социальную адаптацию. XYY
СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА Впервые описана в 1925 г. Н. А. Шерешевским, который считал, что она обусловлена недоразвитием половых желёз и передней доли гипофиза и сочетается с врождёнными пороками внутреннего развития. В 1938 г. Тёрнер выделил характерную для триаду симптомов: половой инфантилизм, крыловидные складки на шее и деформацию локтевых суставов. Этиология заболевания (моносомия по X-хромосоме) была раскрыта Ч. Фордом в 1959 г.
СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА частота - 1: 3000 живорожденных девочек половой инфантилизм -100% аменоррея-100% стерильность-100% низкорослость - 98 %, неправильное телосложение - 92 %, бочкообразная грудная клетка - 75 %, укорочение шеи - 63 %, низкий рост волос на шее - 57 %, высокое «готическое» нёбо - 56 %, крыловидные складки кожи в области шеи - 46 %, деформация ушных раковин - 46 %, укорочение костей и аплазия фаланг - 46 %, деформация локтевых суставов - 36 %, множественные пигментные родинки - 35 %, лимфостаз - 24 %, пороки сердца и крупных сосудов - 22 %, повышенное артериальное давление - 17 %
СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА Рекомбинантный человеческий гормон роста (0, 05 мг/кг ). В 12 -13 лет для инициации пубертата - заместительная терапия эстрогеном или эстрадиолом. После - оральные контрацептивы, содержащие прогестин, для поддержания вторичных половых признаков. Гормон роста продолжают вводить вместе с терапией половыми гормонами до закрытия зон роста. Синдром Шерешевского-Тёрнера лечится с помощью коррекции низкорослости путем проведения курсов человеческого соматропина, а также формирования вторичных половых признаков путем назначения эстрогенов. Лечение следует проводить в течение всего детородного возраста больных. Если с помощью гормональной терапии удаётся вырастить до нормальных размеров матку, то беременность у таких больных возможна с помощью ЭКО с донорской яйцеклеткой.
ГЕНОМ И ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ Гено м — совокупность генов, содержащихся в гаплоидном (одинарном) наборе хромосом данного организма совокупность всех генов организма; его полный хромосомный набор. Термин «геном» был предложен Гансом Винклером в 1920 г. для описания совокупности генов, заключённых в гаплоидном наборе хромосом организмов одного биологического вида. Геномные мутации - это мутации, которые приводят к добавлению либо утрате одной, нескольких или полного гаплоидного набора хромосом Разные виды геномных мутаций называют гетероплоидией и полиплоидией
ГЕНОМНЫЕ БОЛЕЗНИ Геномные болезни протекают с поражением: мышечной системы (миопатия, миотония, миоплегия). В основе -мышечная патология (слабость, атрофия, гипертрофия, затруднения при сокращении и расслаблении), вследствие избытка/недостатка ферментов или электролитов; экстрапирамидной системы (гепатоцеребральная дистрофия, хорея Гентингтона, фенилкетонурия, липоидозы). В основе- подкорковые (акинезия, гиперкинезы, мышечная ригидность) и психическими (деменция, возбуждение, апатия) расстройствами вследствие недостатка/избытка катехоламинов, расстройств обмена аминокислот. пирамидных путей, спинного мозга и мозжечка (спастическая параплегия Штрюмпеля, болезнь Верднига — Гофмана, семейные атаксии, невральная амиотрофия), где парезы ног, атаксия, изменения тонуса мышц сочетаются с костными аномалиями (стопа Фридрейха и др. ) и снижением интеллекта. Лежащие в их основе биохимические нарушения в настоящее время изучаются.
БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ МЫШЕЧНОГО АППАРАТА
ПРОГРЕССИРУЮЩИЕ МЫШЕЧНЫЕ ДИСТРОФИИ группа заболеваний, в основе которых лежат прогрессирующие дегенеративные изменения мышечной ткани без первичной патологии периферического мотонейрона.
Первое описание сделано G. Duchenne в 1868 году. Заболевание наследуются по рецессивному типу, сцепленному с Ххромосомой и обусловлены нарушением синтеза белка дистрофина. Дистрофин в больших количествах находится в области сарколеммы, что приводит к дегенерации цитоплазматических компонентов, усиленному входу ионов калия внутрь волокон, что вызывает гибель миофибрилл. . Х- СЦЕПЛЕННЫЕ МИОПАТИИ ДЮШЕННА И БЕККЕРА
ДИСТРОФИН норма миопатия Отсутствие дистрофина приводит к дезинтеграции цитоскелета и утрате устойчивости миофибрилл к циклическим актам сокращения-расслабления, и как следствие, многочисленным разрывам миофибрилл. Нарушается функционирование ионных каналов, повышается уровень внутриклеточного ионизируещего кальция, что приводит к некрозу и лизису мышечных волокон.
МИОПАТИЯ ДЮШЕННА Встречается с частотой 1 на 3 -3, 5 тысячи новорожденных мальчиков. Заболевание проявляется в возрасте 1 -5 лет, быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу до 25 летнего возраста Типичные жалобы – ходьба на пальцах и частые падения. проксимальная мышечная слабость определяет утиный тип ходьбы и использование миопатических приемов Говерса
Псевдогипертрофии икроножных, ягодичных, дельтавидных мышц. Ретракция ахилловых сухожилий. Угасают сухожильные рефлексы. Поясничный гиперлордоз, грудной кифосколиоз, атрофии мышц бедер, тазового пояса, плеч, спины и проксимальных отделов рук. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
«крыловидные» лопатки. деформации грудной клетки и стоп, диффузный остеопороз. слабость дыхательной мускулатуры и уменьшение ЖЕЛ. адипозогенитальный синдром, низкорослость. В 30% случаев - олигофрения. Облигатный признак миопатии Дюшенна- дилятационная или гипертрофическая кардиомиопатия. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Характерная особенность -уровень КФК превышает норму в сотни раз. Изменения ЭМГ указывают на мышечный уровень поражения. Генетический анализ, Неонатальный генетический анализ. Иммуногистохимические методы – определение дистрофина в мышцах. У гетерозиготных носительниц гена в 70% случаев определяются субклинические признаки миопатического синдрома: ДИАГНОСТИКА
РЕДКИЕ ФОРМЫ Х- СЦЕПЛЕННЫХ МИОДИСТРОФИЙ: миодистрофия Эмери-Дрейфуса -лопаточно-плечевой синдром с деменцией -миодистрофия Мэрби -миодистрофия Лейдена-Мебиуса
АУТОСОМНЫЕ МЫШЕЧНЫЕ ДИСТРОФИИ Характеризуются постепенно нарастающими симметричными атрофиями и слабостью мышц лица, осевой мускулатуры, мускулатуры конечностей. т. н. «лицо миопата» поперечная «улыбка Джоконды» «губы тапира» . Проксимальная слабость приводит к формированию «крыловидных лопаток» , и «утиной походки» . Дистрофические процессы в мышцах туловища Формируют феномены «лягушачьего живота» и «осиной талии» .
ЮВЕНИЛЬНАЯ ПОЯСНО-КОНЕЧ НОСТНАЯ МИОПАТИЯ ЭРБА-РОТА. аутосомно-рецессивный либо аутосомнодоминантный тип наследования Первые симптомы - на 2 -3 десятке лет жизни, прогрессируют медленно, инвалидизируют через 15 -20 лет от начала заболевания. Поражаются мышцы плечевого и/или тазового пояса, развивается поясничный гиперлордоз и типичная утиная походка , миопатические приемы при вставании. Контрактуры и псевдогипертрофии не характерны, кардиомиопатия не развивается, интеллект сохранен. Содержание КФК повышено лишь в разы.
ЛИЦЕПЛЕЧЕЛОПАТОЧНАЯ МИОДИСТРОФИЯ ЛАНДУЗИ- ДЕЖЕРИНА. аутосомно-доминантный тип наследования с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. частота 2, 9 на 100000 населения. Заболевание генетически гетерогенно. Симптомы проявляются в возрасте 20 -25 лет. Формируется «лицо миопата» умеренные псевдогипертрофии отдельных мышц. Сухожильные рефлексы долго остаются сохранными. Течение относительно благоприятное, но тяжелые физические нагрузки, интенсивные занятия спортом и злоупотребление ЛФК способствуют более тяжелому течению болезни. Кардиомиопатия редка, фенотипическими проявлениями болезни могут быть аномалии сосудов и отслойка сетчатки, телеангиоэктазии, снижение слуха. Уровень КФК может достигать 5 норм, но может быть и нормально.
ОКУЛЯРНАЯ МИОДИСТРОФИЯ (ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ НАРУЖНАЯ ОФТАЛЬМОПЛЕГИЯ ГРЕФЕ) Наследуется по аутосомно-доминантному типу с относительно низкой пенетрантностью. Дебют болезни – в детском и юношеском возрасте, в виде наружной офтальмоплегии. диплопия нехарактерна. Внутренние мышцы глаза интактны. Позже присоединяется слабость круговой мышцы глаза, лобной и жевательной мускулатуры. Уровень КФК умеренно повышен.
ЛЕЧЕНИЕ - физиотерапия - лечебная гимнастика (активная и пассивная, дыхательная гимнастика) - массаж - ортопедическая коррекция(шины и укладки, ахиллотомия и миотомия) - диета (богатая белком и бедная жирами и углеводами) - психологическая поддержка - обучение - медикаментозное лечение(компенсировать энергетический дефицит в мышечной ткани, улучшить тканевой метаболизм и кровообращение, стабилизировать саркоплазматические мембраны) 1. витамины гр. В, витамины А и Е, аминокислоты 2. нестероидные анаболические средства (оротат калия), АТФ, 3. кардиотрофики рибоксин, карнитин 4. препараты, улучшающие периферическое кровообращение (трентал), 5. ноотропы 6. Кофермент. Q (убихинон) 100 мг. /сут 7. Цитохром С 8. Преднизолон 9. При миопатии Дюшенна – антагонисты ионов Са (коринфар). 10. Разрабатываются методы генетической терапии.
МИОТОНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ Феномен миотонии представляет собой замедленную релаксацию мышцы после ее сокращения из – за нестабильности мембраны мышечного волокна, что приводит к появлению повторяющихся разрядов сокращения мышцы вслед за одиночным стимулом. Повторяющиеся миотонические импульсы всегда возникают не спонтанно, а при внешнем воздействии или в результате произвольного сокращения. Характерным признаком является триада: клинически — миотонические проявления в мышцах лица и рук при охлаждении, не ослабление, а нарастание миотонических феноменов при повторении движений; электромиографически — «молчание» во время приступов. Одновременно отмечается мышечная слабость до нескольких часов. Часты мышечные спазмы, сочетающиеся с болью. С возрастом проявления заболевания постепенно уменьшаются
МИОТОНИИ Болезнь Томсена Дистрофическая миотония (болезнь Россолимо- Куршманна-Баттена-Штейнерта) Холодовая миотония Эйленбурга Интерметтирующая миотония Абортивная миотония
БОЛЕЗНЬ ТОМСЕНА (ВРОЖДЕННАЯ МИОТОНИЯ ) мышечная скованность и истинная мышечная гипертрофия. В 19% аутосомнодоминантное, редко - аутосомно-рецессивное наследование. Большинство случаев - спорадические. При аутосомно-доминантном типе дебют в грудном возрасте, Первый симптомизменение голоса при плаче, ребенок начинает задыхаться, а после плача лицо очень медленно расслабляется. В зрелом возрасте миотония может приводить к генерализованной мышечной гипертрофии (атлетизму), однако и в детстве мышцы имеют вид геркулесовых мускул. Могут вовлекаться мышцы языка, лица, жевательная мускулатура. Скованность нарастает на холоде, практически никогда не сопровождается болью. Выявляются перкуссионные миотонические симптомы.
ПЕРКУССИОННЫЕ СИМПТОМЫ ЭЛЕКТРОМИОГРАФИЯ МИОТОНИЯ ТОМСЕНА
БОЛЕЗНЬ ТОМСЕНА (ВРОЖДЕННАЯ МИОТОНИЯ ) Мышечная масса, сухожильные рефлексы и сила в норме. Сразу после отдыха мышцы остаются скованными а движения- затрудненными. После активизации скованность исчезает и темп движений восстанавливается. Диагноз подтверждается при помощи электромиографии, выявляющей миотоническую задержку. Признаки дистрофии мышц отсутствуют. КФК в норме. В биоптатах определяется мышечная гипертрофия и отсутствие волокон IIб-типа.
БОЛЕЗНЬ ТОМСЕНА - ЛЕЧЕНИЕ Специфического лечения нет. Собственно, лечение требуется далеко не всегда. Иногда эффективен диакарб, а чаще назначают гамкэргические антиконвульсанты и дифенин. Полезны антагонисты кальция. В тяжелых случаях назначают кортикостероиды. Важно! Верошпирон, антигиперлипидемические средства и бета-адреноблокаторы способны усиливать миотонический синдром.
ДИСТРОФИЧЕСКАЯ МИОТОНИЯ (РОССОЛИМОШТЕЙНЕРТА-КУРШМАНА) Заболевание впервые описано Г. И. Россолимо в 1901 г. , а впоследствии Штейнертом и Куршманом в 1912 г 2, 5 -5 на 100 000 населения. Мультисистемное заболевание, наследующееся по аутосомнодоминантному типу, отличается крайней вариабельностью пенетрантности патологического гена у обоих полов по началу заболевания и тяжести течения Патогенез неясен. Предполагается первичный дефект мембран.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ сочетание атрофированных и гипертрофированных мышечных волокон, разрастание соединительной ткани, замещение мышечной ткани жировой и соединительной. При электронной микроскопии определяются изменение размеров митохондрий, деструкции миофибриллярного аппарата, саркоплазматической сети.
ДИСТРОФИЧЕСКАЯ МИОТОНИЯ (РОССОЛИМОШТЕЙНЕРТА-КУРШМАНА) 04 -11 -2010 Клиническая картина Дебют - в 10 -20 -летнем возрасте. Характерно сочетание миотонических, миопатических, нейроэндокринных, сердечно-сосудистых нарушений. Миотонический симптомокомплекс, проявляется миотоническими спазмами, повышенной механической возбудимостью мышц. Миопатический синдром характеризуется патологической мышечной утомляемостью, слабостью, мышечными атрофиями в лице, шее, дистальных отделах конечностей. Вследствие атрофии внешний вид больных своеобразен: голова опущена на шею, лицо амимичное, худое, особенно в височных областях, веки полуопущены, ноги и руки утончены в дистальных отделах. Типичны «выеденные» стопы, «обезьяньи» кисти. Походка типа «степпаж» , иногда при атрофиях проксимальных групп мышц - с компонентом «утиной» . Мышечный тонус снижен, глубокие рефлексы рано угасают. Нейроэндокринные расстройства многообразны, чаще изменения в гонадах. У мужчин часто наблюдается крипторхизм, снижение либидо, импотенция, у женщин - нарушения овариально-менструального цикла. У многих больных отмечается раннее облысение, истончение и сухость кожи. Сердечно-сосудистые расстройства постоянны. Имеется полная или частичная блокада ножек пучка Гиса, низкий вольтаж на ЭКГ, аритмия.
ДИСТРОФИЧЕСКАЯ МИОТОНИЯ - КЛИНИКА Атрофии мимической мускулатуры настолько стереотипны по виду, что все больные выглядят похожими: «лебединая» шея из – за атрофии кивательных мышц, веки и углы рта опущены, нижняя половина лица провисает, придавая ему печальный вид.
ДИСТРОФИЧЕСКАЯ МИОТОНИЯ - КЛИНИКА Skin Cardiovascular system Respiratory Symptoms Cataracts , Changes in retinal pigmentation Testicular atrophy leading to reduced fertility , Insulin resistance , Pituitary dysfunction , Hyperparathyroidism Alimentary canal Frontal balding, Pilomatrixoma/ calcifying epithelioma Nervous system Cardiac conduction defects , Systemic hypotension Immune system Respiratory insufficiency largely due to respiratory muscle weakness Feeding and swallowing difficulties , Gastrointestinal pseudobstruction , General gut motility problems Skin Cardiovascular system Respiratory Alimentary canal Mental retardation and cognitive impairment , Sensorineural deafness Reduced levels immunoglobulins and some complement components Symptoms Nervous system Cataracts, Changes in retinal pigmentation Immune system Testicular atrophy leading to reduced fertility , Insulin resistance, Pituitary dysfunction , Hyperparathyroidism Skin Cardiovascular system Frontal balding , Pilomatrixoma/ calcifying epithelioma Cardiac conduction defects , Systemic hypotension
ВРОЖДЕННАЯ ДИСТРОФИЧЕСКАЯ МИОТОНИЯ Снижение двигательной активности и многоводие плода, невозможность самостоятельного дыхания новорожденного, лицевая диплегия, гипотония, артрогрипоз, кардиомиопатия, катаракта, олигофрения
МИОПЛЕГИЯ ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ (БОЛЕЗНЬ ВЕСТФАЛЯ) периодический семейный паралич, в виде приступов резкой слабости, вплоть до полного паралича конечностей. Морфологически- в мышечной ткани при частых и тяжелых приступах отмечают появление вакуолей ("вакуольная миопатия"). Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. Часты спорадические случаи. Начало- в возрасте 12 - 15 лет, к 50 годам приступы становятся реже или прекращаются. Патогенез- нарушение обмена электролитов углеводного обмена и дефект ферментных систем, обеспечивающих синтез минералокортикоидов, Клиника -среди полного благополучия, чаще во время сна или сразу после него, развивается слабость мышц рук, ног и туловища, которая может достигать степени полного паралича. Мышцы шеи и лица обычно не страдают, однако в тяжелых случаях может развиться слабость мышц глотки, гортани, дыхательных мышц. Описаны летальные исходы в период пароксизма. Во время приступа отсутствуют сухожильные и кожные рефлексы, резко снижается мышечный тонус. Выявляются брадикардия, артериальная гипотония, профузный пот, чувство жара, слюнотечение, тошнота, повышенная жажда. В конце приступа выявляется большое количество мочи с низкой относительной плотностью (удельным весом). Длительность приступа - от нескольких часов до нескольких дней. Провоцируют приступы физическое переутомление, переохлаждение, употребление в пищу большого количества углеводов. Частота приступов варьирует от 1 -2 в год до почти ежедневных. В момент приступа в сыворотке крови отмечается резкое снижение уровня калия и фосфора и относительное повышение уровня сахара. При исследовании электровозбудимости наблюдается так называемая трупная реакция (полное отсутствие ответа на оба вида тока), на электромиограмме - биоэлектрическое молчание.
ДРУГИЕ ФОРМЫ гиперкалиемическая форма миоплегии (семейная эпизодическая адинамия, или болезнь Гамсторп). Приступы мышечной слабости, включая краниальную мускулатуру, выраженные парестезии. Приступы короткие, развиваются в дневное время, провоцируются состоянием голода и купируются приемом пищи, сладким чаем. На высоте приступа уровень калия в сыворотке крови значительно возрастает, содержание сахара относительно снижается. Описаны также нормокалиемическая, натрийчувствительная форма проксизмальной миоплегии. В типичных случаях диагноз не представляет больших затруднений, особенно при наличии семейного анамнеза. Трудно поставить диагноз во время первого приступа паралича. Стереотипный характер приступов с вялым парезом рук, ног, туловища, сохранность чувствительности, выраженность вегетативных расстройств, отсутствие нарушения сознания, нормальная температура тела и нормальный состав ликвора позволяют поставить диагноз периодического паралича, а исследование электролитов сыворотки крови в период приступа уточняет форму миоплегии. Прогноз для жизни большей частью благоприятный, смертельные исходы (во время приступов) крайне редки.
БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЭКСТРАПИРАМИДНОЙ СИСТЕМЫ
БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА- КОНОВАЛОВА наследственное системное прогрессирующее заболевание, характеризующееся сочетанным поражением внутренних органов, в т. ч. печени и головного мозга, наследуется по аутосомнорецессивному типу и характеризуется избыточным накоплением меди частота 1: 35 -100 тыс. новорожденных Носительство патологического гена -0, 56%. Встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин.
ЭТАПЫ ОБМЕНА МЕДИ В организм медь поступает с пищей. В ЖКТ абсорбируется 95% меди. Медь связывается с сывороточным альбумином (12 -17%) и аминокислотами (1015%), транскуприном (12 -14%) и церулоплазмином (до 6065%). Максимальная концентрация меди - в печени, головном мозге, почках, крови. В гепатоцитах медь включается в состав специфических энзимов. Церулоплазмин обладает ферментативной активностью и участвует в регуляции гомеостаза меди. В желчи медь связана с крупномолекулярными белками, препятствующими ее реабсорбции в тонкой кишке.
ПАТОГЕНЕЗ снижение активности процесса выведения меди с желчью, что приводит к накоплению этого микроэлемента в гепатоцитах, нарушается включение меди в церулоплазмин, синтезируемый в печени, следствием чего является низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови. Медь катализирует образование свободных радикалов и запускает процесс перекисного окисления липидов. Это приводит к нарушению функции плазматической мембраны и мембран митохондрий. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброзу и циррозу печени с формированием вторичной печеночной недостаточности. Гистологическая картина острой печеночной недостаточности, развившейся у 16 -летней пациентки с болезнью Вильсона. Визуализируются: некроз гепатоцитов, застой желчи, признаки фиброза печени.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ В мозге - прогрессирующее изменение подкорковых ганглиев, в первую очередь чечевицеобразных ядер, скорлупы, латерального бледного шара, хвостатого ядра, зубчатых ядер и коры мозжечка, субталамических ядер, коры больших полушарий. Макроскопически: сморщивание мозгового вещества и образование полостей, расширение субарахноидального пространства и , в меньшей степени, желудочков. Микроскопически: изменения глиальных клеток, ( глия Альцгеймера) первого и второго типов. Другой компонент поражения нервной системы- ангиотоксический, выражающийся в атонии мелких сосудов и капилляров мозга, в результате чего возникают стазы, мелкие кровоизлияния и периваскулярный отек. Кистозная дегенерация базальных ганглиев у пациента с болезнью Вильсона.
ТЕЧЕНИЕ Острое течение. в раннем детском возрасте, молниеносно, заканчивается летально, несмотря на лечение. Хроническое течение. развиваются медленно. манифестирует с признаков поражения печени. Развиваются цирроз печени , печеночная недостаточность. Нарастает неврологическая с имптоматика: нарушения походки и координации движений, паркинсонизм. В дальнейшем изменяется психика: развиваются параноидальные реакции, Истерические стигмы.
КОЛЬЦО КАЙЗЕРА-ФЛЕЙШЕРА
КЛИНИКА Аритмогиперкинетическая (ранняя) форма, возраст 7 -15 лет, аритмичные гиперкинезы, чаще торзионно- дистонического характера. Гиперкинезы охватывают конечности, туловище, бульбарную мускулатуру, приводя к дизартрии и дисфагии. Быстро нарастает мышечная ригидность, формируются анкилозы суставов. Характерны снижение интеллекта, психические нарушения и висцеральные расстройства. Без лечения летальный исход наступает через 2 -3 года. Дрожательно-ригидная форма характеризуется более поздним началом (от 15 до 25 лет) и более доброкачественным течением. Одновременное развитие ригидности и дрожания. Часты дисфагия и дизартрия. Психические нарушения и висцеральные проявления имеют разную степень выраженности. Без лечения прогрессирует в течение 5 -6 лет и также заканчивается летальным исходом Дрожательная форма (Вестфаля) отличается наиболее доброкачественным (10 -15 лет) течением и более поздним началом, преобладает дрожание, мышечный тонус чаще не изменен или снижен, со временем дрожание становится крупноамплитудным, превращаясь в астерикс- «трепетание крыльев птицы» , интеллект длительное время остается сохранным, позднее наблюдаются изменения психики с аффективными расстройствами. Висцеральные проявления наименее выражены
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА Сочетанное поражение мозга и внутренних органов, в первую очередь печени Аутосомно- рецессивный тип наследования Дебют в детском, подростковом и юношеском возрасте Экстрапирамидные симптомы Экстраневральные симптомы: гепатоспленомегалия, кровоточивость десен, носовые кровотечения, боли в костях и суставах, раннее разрушение зубов Роговичное кольцо Кайзера- Флейшера Снижение концентрации медьсодержащего белка церулоплазмина в сыворотке крови Гиперэкскреция меди с мочой Повышение концентрации свободной меди в сыворотке Снижение концентрации связанной меди в сыворотке Повышение содержания меди в биоптатах печени Биохимические нарушения (трансаминазы, билирубин и т. д.
ЛЕЧЕНИЕ Диета № 5 — с ограничением меди до 1 мг в сутки — исключение шоколада, орехов, сухофруктов, раков, печени, цельной пшеницы. купренил (пеницилламин) эффективен в 90 % случаев. Унитиол Витамин В 6 Патогенетическое лечение при гепатолентикулярной дегенерации направлено на увеличение выведения меди из организма. Для этого применяются комплексоны (тиоловые соединения). Наиболее эффективным оказался пеницилламин. Его следует принимать постоянно по 1, 5 -2 г внутрь ежедневно. Лечение пеницилламином сопровождается заметным улучшением состояния больных или даже приводит к полной ликвидации симптомов. Вполне удовлетворительные результаты получены и применении унитиола.
ХОРЕЯ ГЕНТИНГТОНА Хорея Гентингтона - одно из самых тяжелых прогрессирующих нейродегенеративных наследственных заболеваний головного мозга. Хорея (chorea; от греческого слова "choreia" - пляска) - форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах.
генетическое заболевание нервной системы, характеризующееся постепенным началом в возрасте 35 -50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. Мутантный ген был предположительно завезён в США в 1630 году двумя братьями, эмигрировавшими из Эссекса в Бостон Частота встречаемости заболевания среди населения с европейскими корнями составляет примерно 3 -7: 100000, и 1: 1000000 среди остальных рас. Название болезни дано в честь трёх поколений врачей, изучавших её в штате Коннектикут
ХОРЕЯ ГЕНТИНГТОНА-ПАТОМОРФОЛОГИЯ Заболевание вызывается умножением CAG в гене IT-15. Этот ген кодирует белок хантингтин с неизвестной функцией.
ХОРЕЯ ГЕНТИНГТОНА-КЛИНИКА Первые признаки в 25 -50 лет, реже в детском возрасте. Мужчины болеют чаще, чем женщины; первыми симптомами могут быть неусидчивость , суетливость , что не расценивается больным как заболевание. Со временем гиперкинез нарастает. Характерны частые, внезапные, неритмичные судорожные движения конечностей или туловища. Возможны спазмы лицевой мускулатуры , всхлипывания , нарушения артикуляции. Страдает координация движений при ходьбе : походка становится "танцующей" (хореической). Память остается сохранной вплоть до поздних стадий заболевания, однако внимание , мышление и исполнительные функции нарушаются уже в самом начале заболевания. Часто наблюдаются депрессия , апатия , отчужденность , раздражительность , периодическая расторможенность. В некоторых случаях развиваются бред и навязчивые состояния , в связи с чем сначала ошибочно диагностируется шизофрения
ХОРЕЯ ГЕНТИНГТОНА-КЛИНИКА Продолжительность заболевания в среднем составляет 15 лет. При раннем начале (до 20 лет) заболевание сопровождается ригидностью, атаксией , деменцией и прогрессирует быстрее (средняя продолжительность составляет 8 лет). Чаще хорея Гентингтона проявляется на 4 -5 -ом десятилетии жизни прогрессирующим хореоатетозом, который сопровождается психическими расстройствами (деменцией, депрессией с нередкими суицидальными попытками, нарушениями эмоционального контроля с частыми вспышками раздражением и агрессией). Иногда проявляется в юношеском возрасте нарастающим акинетико-ригидным синдромом. Характерен феномен антиципации.
ДИАГНОСТИКА. На развернутой стадии КТ или МРТ выявляют атрофию хвостатых ядер , образующих латеральные стенки боковых желудочков. Характерны глиоз и гибель ГАМКергических нейронов в хвостатом ядре и скорлупе. . В базальных ядрах значительно снижаются концентрации ГАМК и глутаматдекарбоксилазы - фермента, участвующего в синтезе этого медиатора. Уменьшены концентрации и других медиаторов, в том числе вещества Р и энкефалинов. Магнитнорезонансная спектроскопия выявляет увеличение концентрации лактата в базальных ядрах
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ Специфического лечения нет. Двигательные нарушения и поведенческие расстройства уменьшаются под действием фенотиазинов , галоперидола или бензодиазепинов. С момента появления первых симптомов продолжительность жизни составляет около 15 -20 лет. Смерть обычно происходит не из-за болезни Хантингтона, а из-за сопутствующих ей осложнений, включая пневмонию, заболевания сердца и травмы. Также частой причиной смерти является суицид
БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ПИРАМИДНЫХ ПУТЕЙ, СПИННОГО МОЗГА И МОЗЖЕЧКА
НЕВРАЛЬНАЯ АМИОТРОФИЯ ШАРКО-МАРИ-РОТА медленно прогрессирующее заболевание, основным признаком которого является атрофия мышц в дистальных отделах нижних конечностей. Наследственное заболевание. Основной тип передачи - аутосомно-доминантный (с пенетрантностью патологического гена около 83%), реже - аутосомно-рецессивный.
НЕВРАЛЬНАЯ АМИОТРОФИЯ ШАРКО-МАРИ-РОТА Морфологически – дегенерация в периферических нервах и нервных корешках, касающиеся как осевых цилиндров, так и миелиновой оболочки Изменения в мышцах носят неврогенный характер, отмечается атрофия мышечных волокон. Появляются гиперплазия интерстициальной соединительной ткани, гиалинизация, центральное смещение ядер сарколеммы, гипертрофия некоторых волокон. Наряду с этим в ряде случаев отмечены изменения в спинном мозге.
НЕВРАЛЬНАЯ АМИОТРОФИЯ ШАРКО-МАРИ-РОТА-КЛИНИКА симметричные амиотрофии в дистальных отделах нижних конечностей. В первую очередь поражаются разгибатели и абдукторы стопы, формируется степпаж. Сгибатели стопы и приводящие мышцы поражаются позже. Атрофия мышц стопы приводит к когтевидной установке пальцев и деформации стопы, напоминающей стопу Фридрейха. Часто отмечается симптом "топтания", когда больные в положении стоя постоянно переминаются с ноги на ногу. . Через несколько лет атрофии распространяются и на верхние конечности.
НЕВРАЛЬНАЯ АМИОТРОФИЯ ШАРКО-МАРИ-РОТА-КЛИНИКА При ЭМГ выявляются признаки невритического, переднерогового и супрасегментарного типов нарушения мышечного электрогенеза.
СПИНАЛЬНЫЕ АМИОТРОФИИ характеризуются прогрессирующими атрофическими парезами, обусловленными поражением передних рогов спинного мозга. Детская спинальная амиотрофия Верднига - Гоффманна проявляется на первом году жизни. Первыми поражаются мышцы туловища и ног, позднее в процесс вовлекаются все мышечные группы, включая мышцы, иннервируемые черепными нервами. Исчезают сухожильные рефлексы. Типичны фасцикулярные подергивания. Чувствительность и тазовые функции не нарушаются. В поздних стадиях болезни развиваются контрактуры и деформации скелета. Эффективного лечения нет; болезнь через несколько месяцев или лет приводит к смерти. Доброкачественная спинальная амиотрофия Кугельберга Веландер. Атрофические парезы и фасцикуляции появляются в детском и юношеском возрасте. Поражаются проксимальные отделы конечностей. Постепенно процесс генерализуется, но больные на протяжении многих лет могут сохранять способность к самостоятельному передвижению. Параклинические данные выявляют изменения, характерные и для нейрогенной амиотрофии, и для миодистрофии. Лечение симптоматическое. Прогноз относительно благоприятный
СПИНОЦЕРЕБЕЛЛЯРНЫЕ АТАКСИИ Спиноцеребеллярные дегенерации - группа дегенеративных заболеваний, которые проявляются прогрессирующей атаксией и обусловлены дегенерацией мозжечка, ствола, спинного мозга, периферических нервов и иногда базальных ганглиев. Многие из этих синдромов наследственные, другие возникают спорадически. Спиноцеребеллярные дегенерации можно разделить на три группы: преимущественно спинальные атаксии, мозжечковые атаксии и множественные системные дегенерации. Некоторые особенности клинической картины на протяжении поколений обычно сохраняются, но возможно большое разнообразие проявлений в пределах одной семьи. Эффективного лечения не существует.
СПИНОЦЕРЕБЕЛЛЯРНЫЕ АТАКСИИ Атаксия Фридрейха. В возрасте 2 -15 лет появляется шаткость при ходьбе, затем присоединяются атаксия в руках и дизартрия. Тремор, если он имеется, незначителен. Наблюдаются также арефлексия и нарушения чувствительности, связанные с поражением толстых миелинизированных волокон. Частые проявления - полая стопа (pes cavus), сколиоз, прогрессирующая кардиомиопатия. Тип наследования аутосомнорецессивный. Характер метаболического дефекта при атаксии Фридрейха остается неясным, хотя по клинике она кое в чем сходна с синдромом Бассена-Корнцвейга (абеталипопротеинемия, дефицит витамина Е) и болезнью Рефсума (накопление фитановой кислоты). Дегенерации коры мозжечка обычно начинаются в возрасте 30 -50 лет. Клинически определяются только мозжечковые симптомы; патоморфологические изменения ограничены мозжечком, но иногда отмечаются и в нижних оливах. Сообщалось как о доминантном типе наследования, так и о спорадических случаях.
СПИНОЦЕРЕБЕЛЛЯРНЫЕ АТАКСИИ При мультисистемных дегенерациях (оливопонтоцеребеллярных атрофиях) атаксия возникает в молодом или среднем возрасте, сочетаясь в различных комбинациях с пирамидными, экстрапирамидными, сенсорными и вегетативными нарушениями и поражением нижнего двигательного нейрона. В некоторых семьях отмечаются также атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, офтальмоплегия, деменция. К этой группе относятся: болезнь Менцеля (наследуется по аутосомно-доминантному типу, клинически наряду с другими проявлениями отмечаются поражения черепных нервов и спастический парез); болезнь Дежерина-Тома (спорадические случаи или аутосомно-рецессивный тип наследования, выраженный паркинсонический синдром; двигательная системная дегенерация Азорских островов (болезнь Мачадо-Джозефа). Мозжечковая атаксия с прогрессирующей вегетативной недостаточностью (синдром Шая. Дрейджера) рассмотрена ниже. Другие заболевания. Атаксия может также возникать при различных системных заболеваниях неясного происхождения. При митохондриальных мультисистемных заболеваниях атаксия может сочетаться с офтальмоплегией, блокадой сердца, миопатией. При биопсии мышц в этом случае выявляются характерные шероховатые красные волокна. У некоторых больных находили сниженную активность ряда ферментов дыхательной цепи и делеции в митохондриальной ДНК.
БОЛЕЗНЬ ШТРЮМПЕЛЯ СЕМЕЙНАЯ СПАСТИЧЕСКАЯ ПАРАПЛЕГИЯ хроническое прогрессирующее заболевание, основным признаком которого является двустороннее поражение спинальных пирамидных путей. Передается по доминантному, так и рецессивному типу. Высок процент заболевания братьев - сестер как при доминантном, так и при рецессивном наследовании. Патологическая анатомия характеризуется перерождением боковых столбов и менее выраженными изменениями в столбах Голля, передних пирамидных пучках, спино-церебеллярных путях. Клиника в основе- спастический парапарез нижних конечностей с преобладанием спастичности над явлениями пареза. Это объясняется преимущественным поражением экстрапирамидных волокон, идущих в составе пирамидных систем. Заболевание развивается постепенно, с быстрой утомляемости ног. Отмечается повышение мышечного тонуса в нотах, повышение сухожильных рефлексов, патологический рефлекс Бабинского. В дальнейшем появляются клонусы стоп и коленных чашек, другие патологические рефлексы разгибательного и огибательного типа, нарастает тонус и появляется слабость в мышцах ног. Могут иметь место контрактуры и деформации суставов. Вызываются защитные рефлексы. Кожные рефлексы сохраняются, так же как и функции тазовых органов. Нарушения чувствительности, расстройства координация отсутствуют, интеллект сохранен. Руки вовлекаются в патологический процесс значительно позже и не во всех случаях заболевания. Отмечается повышение тонуса в мышцах рук по- спастическому типу, повышение сухожильных рефлексов, вызываются аналоги патологических рефлексов; часто встречаются псевдобульбарные симптомы.
Скачать презентацию НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ доцент к м н
лекция Геномные нервной системы читка.pptx