Наследственные митохондриальные заболевания, связанные с мутациями в ядерной ДНК
Наследственные митохондриальные заболевания, связанные с мутациями в ядерной ДНК – это заболевания, возникающие в результате патологических изменений в тех участках ядерной ДНК, которые отвечают за синтез митохондриальных белков
n Глутаровая ацидемия n Фумаровая ацидемия n n n Подострая некротизирующая энцефаломиелопатия Лея Трихополидистрофия Менкеса Прогрессирующая склерозивная полиодистрофия Альперса
Фумаровая ацидемия n n Заболевание обусловлено дефицитом фумаразы - фермента, который осуществляет перевод фумаровой кислоты в яблочную в цикле трикарбоновых кислот Кребса. Тип наследования - аутосомнорецессивный. Мутантный ген локализован на длинном плече хромосомы 1 -1 q 42. 1.
Фумаровая ацидемия n Является одной из относительно редких форм органических ацидурий, впервые описанная D. Whelan и соавт. в 1983 г. К 1998 г. опубликовано 15 наблюдений фумаровой ацидурии. Ее частота не установлена.
Патогенез
Клинические проявления n Начальные признаки заболевания появляются на первых неделях жизни, иногда - с рождения, в отдельных случаях - в возрасте 57 мес и характеризуются затруднениями при вскармливании, низкой прибавкой массы, повторными рвотами, беспокойством ребенка, тоникоклоническими судорогами, задержкой статико-моторного развития, снижением мышечного тонуса. Гипотония впоследствии обычно сменяется гипертонусом.
Клинические проявления n n n Периоды повышенной раздражительности, крикливости чередуются с выраженной вялостью, сонливостью. Судорожные приступы отличаются резистентностью к проводимой антиконвульсантной терапии. Формируется микроцефалия. Иногда определяется умеренное увеличение размеров печени. Значительное отставание в психо-речевом развитии, аутизм. Лицевая дизморфия
Клинические проявления Выраженная внутренняя гидроцефалия, гипопластические изменения в области латеральной борозды "открытая оперкулярная зона»
Диагностика n Диагноз основывается на особенностях клинических проявлений (ранняя манифестация болезни, грубая задержка психического развития, судороги, микроцефалия, нарушение мышечного тонуса и др. ) в сочетании с высокой экскрецией фумаровой кислоты с мочой и низкой активностью фумаразы в фибробластах или мышечной ткани, выявление патологического гена
Диагностика Хроматограмма органических кислот мочи 1 - фосфорная кислота; 2 - янтарная кислота; 3 - метилянтарная кислота; 4 - фумаровая кислота; 5 - глутаровая кислота n n Исследования концентрации молочной и пировиноградной кислот в сыворотке крови (норма: для молочной кислоты норма 1 -1, 7 ммоль/л, для пировиноградной кислоты 0, 05 -0, 11 ммоль/л).
Экскреция органических кислот с мочой (в мкмоль/ммоль креатинина) на фоне нагрузки янтарной кислотой Органическая До нагрузки кислота После нагрузки Контроль Фумаровая кислота 12 29, 7 <0, 3 Молочная кислота 0, 7 13, 7 <1, 6 3 гидроксиизо масляная кислота 1, 9 36, 4 <4, 9
Дифференциаьный диагноз n n n детский церебральный паралич врожденная миопатия неуточненная умственная отсталость
Лечение n n n Специфическое лечение не разработано. Проводится терапия, направленная на активацию энергетического обмена: внутривенное капельное введение Цито Мака, L-карнитин, коэнзим Q 10, витаминотерапия (витамины В 1, В 2, В 6, А, С, Е) постоянный прием антиконвульсантов (депакин, фенобарбитал и др. )
Прогноз n Течение заболевания прогрессирующее. Прогноз неблагоприятный, больные умирают в раннем возрасте от интеркуррентных инфекционных заболеваний
Глутаровая ацидемия n n Мутации структурного гена для митохондриальной глутарил-Ко. Адегидрогеназы, приводящие к ее недостаточности в печени, мозге, сердечной и скелетных мышцах, почках, фибробластах, лейкоцитах и других тканях. Ген картирован на 19 р13. 2. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Точная частота не известна
Классификация Тип 1(Рейе синдром) n Тип 2 : Ø Тяжелая неонатальная форма с врожденными пороками Ø Тяжелая неонатальная форма без врожденных пороков Ø Форма с поздним дебютом (этилмалоновая ацидурия) n
Патогенез n Патогенетические механизмы возникновения некетотической гипогликемии, гипераммониемии и гипогликемии, связаны с дефектом митохондриального -окисления жирных кислот, включают нарушение продукции ацетил-Ко. А, снижение синтеза Nацетилглютамата и нарушение аллостерической активации пируваткарбоксилазы.
Клиническая картина n n n n Тяжелая неонатальная форма с врожденными пороками развития. Как правило, при данной форме заболевания больные дети рождается недоношенными. быстропрогрессирующее течение, проявляется с рождения. краниофациальные дизморфии: высокий лоб, гипеpтелоpизм, гипоплазия лица по средней линии, низко посаженные ушные раковины. Врожденные пороки развития: мышечные дефекты пеpедней бpюшной стенки, гипоспадия, искpивление полового члена. Метаболический ацидоз и тяжелая некетотическая гипогликемия, обычно развиваются в пеpвые 24 ч и сопровождаются генерализованной мышечной гипотонией, гепатомегалией, нефромегалией. запах по типу "потных ног". Неблагоприятный исход в неонатальный период на фоне летаргии и комы.
Клиническая картина n n n n Тяжелая неонатальная форма без врожденных пороков развития. Как правило, больные рождаются раньше гестационного срока. Первые симптомы заболевания появляются в неонатальный период: острыхе приступы рвоты, отказа от пищи, мышечная гипотония, тахипноэ, летаргия, кома на фоне тяжелой некетотической гипогликемии, метаболического ацидоза как реакция на голодание или вирусные инфекции. гепатомегалия, нефромегалия. Респираторный дистресс-синдром иногда наблюдается поликистоз почек, запах "потных ног". В большинстве случаев, развивается печеночная недостаточность. Часто неблагоприятный исход наступает в неонатальном периоде, от сердечной недостаточности при явлениях тяжелой каpдиомиопатии и нарушений сердечного ритма.
Клиническая картина Форма с поздним дебютом или этилмалоновая/адипиновая ацидурия. n n n Первые клинические симптомы могут появиться в неонатальный период, в детстве (4 -6 лет) и даже во взрослом возрасте. Течение заболевания волнообразное. Заболевание протекает в виде острых приступов рвоты, гипогликемии, метаболического ацидоза, комы, гепатомегалии, миопатического синдрома, сопровождающейся мышечными болями и нарастающей мышечной слабостью при физической нагрузке. У нескольких больных наблюдалась еще более мягкая форма, проявляющаяся только миоптическим синдрмом. Болезнь манифестирует миопатией на первом - втором десятилетии жизни, которая течет хронически и сопровождается миалгией, непереносимостью физических нагрузок.
Диагностика n наиболее специфическими маркерами недостаточности глутаровой ацидемии являются профиль ацилкарнитиновых эфиров в плазме, методы ДНК анализа.
Лечение n n n Методов эффективной терапии для неонатальных форм не разработано. Диета с низким содержанием белка и жиров, и добавками рибофлавина (100 -300 мг/день) и каpнитина (100 мг/день) иногда эффективна при менее тяжелых формах заболевания, манифестирующих во младенчестве. Во время кризов показано парентеральное введение глюкозы при гипогликемии, бензоата натрия до 500 мг/кг/день - при гипераммониемии. Всем больным должен быть назначен рибофлавин (per os в дозе 100 -300 мг/день) для выявления рибофлавин-чувствительной формы.
Трихополидистрофия Менкиса n n n Генетика: мутациии гена, кодирующие Cu(2+)-транспортиующую ATФ-азу, полипептид альфа (ATP 7 A; MIM *300011). Ген картирован на длинном плече Х-ромосомы (локус Хq 12 -q 13). Тип наследования: : Х-сцепленный рецессивный Эпидемиология: частота в мире 1: 40 000 -1: 350 000 живых новорожденных мальчиков
Патогенез n n В результате мутаций гена ATP 7 A, кодирующего один из полипептидов трансмембанного белка происходит нарушение транспорта ионов меди. Патогенетические механизмы, приводящие к заболеванию, обусловлены сочетанной недостаточностью медь-содержащих белков, участвующих в окислительном фосфорилировании, продукции меланина, процессинге коллагена и кератина, дезинтоксикации свободных радикалов, продукции дофамина.
Клиническая картина n заболевание манифестирует в неонатальный период. К числу ранних клинических симптомов относятся: гипотеpмия, гипеpбилиpубинемия, задержка физического развития. В неонатальный период волосы как правило, не изменены, но у части больных встречается образование узелков на волосах (trichorexis nodosa) и веретенообразные волосы (monilethrix). Иногда у таких больных наблюдается себорейный дерматит. К 2 -3 месяцам жизни становится очевидным отставание роста, задержка психомоторного развития и прогрессирующие неврологические расстройства с потерей ранее приобретенных навыков, появляются различные типы эпилептических приступов (фокальные, генерализованные, миоклонические). Позднее формируется спастический тетрапарез. С течением времени трихополидистрофия становится очевидной: волосы спутанные, тусклые, жесткие, седые или волосы цвета "слоновой кости". Появляются осложнения со стороны сосудистой системы в виде субдуральных кровоизлияний, разрывов артерий и тромботической болезни. При ангиографии выявляются удлиненные, извитые, варьирующего калибра артерии с чередованием областей расширения и сужения - в головном мозге, внутренних органах, конечностях. При контрастной рентгенографии выявляются дивертикулы мочевого тракта, которые могут привести к разрывам и предрасполагают к рекуррентным инфекциям мочевого тракта, что становится большой проблемой для пациентов с более длительным сроком жизни. Часто наблюдаются патологические переломы pебеp, гиперрастяжимость кожи, диффузная гипопигментация кожи, гиперподвижность
Диагностика n n n МРТ/КТ головного мозга: кортикальную и субкортикальную атрофию, фокальные очаги некроза в веществе головного мозга и атрофию мозжечка. КЭЭГ : мультифокальные спайки и медленноволновая активность. Микроскопическое исследование волос Определение снижения уровня меди и церулоплазмина в сыворотке крови. При биопсии печени обнаруживают низкое содержание меди, в слизистой кишечника и культуре клеток кожных фибробластов - высокое содержание.
Лечение n применяют введение гистидината меди 0, 2 -0, 45 мг/день внутривенно, что обеспечивает восстановление нормального содержания ионов меди, медь-зависимых белков (церулоплазмин) в сыворотке, печени и ЦСЖ.
Прогноз n n Большинство больных погибает в возрасте от 6 месяцев до 3 лет При большей продолжительности жизни развиваются дистрофия и тетраплегия
Подострая некротизирующая энцефаломиелопатия Лея n n О заболевании впервые было упомянуто в 1951 г. К настоящему времени описано более 120 случаев. Болезнь Лея (0 MIM 256000) — генетически гетерогенное заболевание, которое может наследоваться как по ядерному типу (аутосомно-рецессивно или сцепленно с Х-хромосомой), так и митохондриально (реже).
Патогенез n n В основе заболевания лежит дефицит ферментов, обеспечивающих образование энергии главным образом за счёт нарушения обмена пировиноградной кислоты и дефекта транспорта электронов в дыхательной цепи. Развивается дефицит пируватдегидрогеназного комплекса (а. Е 1 субъединицы), пируваткарбоксилазы, комплекса 1 (НАД-коэнзим Q-редуктаза) и комплекса 4 (цитохромоксидаза) дыхательной цепи.
Клинические проявления n n Больные подразделяются на 3 клинически различные группы: Группа А. Возраст начала болезни — неонатальный период или 1 -й год жизни (до 5 мес. ) с обострениями, провоцируемыми сопутствующими инфекциями. Течение заболевания хроническое. Оно манифестирует ранней задержкой психомоторного развития на фоне умеренного лактат ацидоза, при сопутствующих инфекциях наблюдается тяжелый лактат ацидоз. У нескольких больных отмечались инсультоподобные состояния. У трех больных найден проксимальный почечно- тубулярный ацидоз. Смерть в возрасте до 3 лет при явлениях метаболической энцефалопатии и прогрессирующих психомоторных расстройств. n Группа B (n=11). Течение заболевания острое. Возраст начала болезни — неонатальный
Клинические проявления n n Группа B. Течение заболевания острое. Возраст начала болезни — неонатальный период: рвота, дегидратация, нарушения вскармливания, ранняя задержка психомоторного развития, гепатомегалия на фоне тяжелого хронического лактат ацидоза и гипераммониемии. Смерть до 3 мес. при явлениях тяжелого метаболического ацидоза. Группа C. Заболевание манифестирует на втором году жизни приступами метаболического ацидоза при нормальном физическом, психическом и речевом развитии. Может быть слабая дизартрия.
Диагностика n n n На МРТ – изменения базальных ядер и ядер ствола мозга. В крови и ликворе обычно повышено содержание лактата и перувата, Возможно повышение концентрации в крови аммония ДНК-зондовая диагностика
Лечение n n Лечение симптоматическое, направленное на улучшение энергетических процессов и коррекцию метаболических нарушений Прогноз неблагоприятный, за исключением больных группы С
Прогрессирующая склерозивная полиодистрофия Альперса n Синдром Альперса — наследственная болезнь (аутосомно-рецессивный механизм передачи), характеризующаяся развитием у детей слепоты, локальных или генерализованных судорог, миоклонических проявлений, слабоумия. Течение очень быстрое, с образованием слабоумия
Патогенез n Заболевание вызывается мутациями ядерного гена POLG 1, кодирующего митохондриальную ДНК-полимеразу гамма
Клиническая картина n n n n сильные головные боли, нарушение зрения, множественные инсультоподобные состояния (с эпилепиформными припадками), прогрессивная гипотония, поражение печени (хронический гепатит с исходом в цирроз), иногда развивается геморрагический панкреатит. Развивается заболевание в детском и юношеском возрасте (от рождения до 18 лет). Есть сведения о развитии болезни Альперса в пренатальный период. В этом случае наблюдается выраженная микроцефалия, задержка внутриутробного развития, акинезия плода, микро- и ретрогнатия, нарушение подвижности суставов.
Лечение и прогноз n n На сегодншний день заболевание неизлечимое, и чем младше больной, тем быстрее наступает смерть Чаще всего больные погибают в результате печеночной недостаточности.
Благодарю за внимание!
Скачать презентацию Наследственные митохондриальные заболевания связанные с мутациями в ядерной
b8de44bcb8018d895bb6a6e9b82c899d.ppt