Нарушения стероидогенеза Стероидогенез биологический

Нарушения стероидогенеза

• Стероидогенез — биологический процесс, при котором стероиды образуются из холестерина и превращаются в другие стероиды • Стероидные гормоны синтезируются в коре надпочечников, клетках Лейдига семенников, в фолликулах и желтом теле яичников, а также в плаценте. Зайцева Т. С. , 1996

Транспорт холестерола в митохондрию St. AR ( Ст. ОР ) – стероидогенный острый регуляторный белок – лимитирует скорость стероидогенеза CE – эфиры холестерина HSL - гормон-чувствительная липаза Plin 1, Vimentin, SNARE – система белков, транспортирующих ХС F. B. Kraemer, V. Khor, W. -J. Shen, 2013

Ферменты Р 450 1) 2) 3) Обмен холестерина и витамина D, синтез стероидов, синтез других БАВ. Обмен ксенобиотиков. Гем-содержищий фермент Общая структура Р 450 I. A. Pikuleva, 2013, Er. F. Johnson, 2013

Схема стероидогенеза человека A. E. Al-Agha, A. H. Ocheltree, 2012

Нарушение синтеза стероидных гормонов Избыток (соединений) гормонов ДО дефектной ступени синтеза Недостаток гормонов ПОСЛЕ дефектной ступени синтеза 21 d. F, 21 -deoxycortisol; 19 C, 19 -carbon steroids; Aldo, aldosterone; DOC, 11 deoxycorticosterone; B, corticosterone; S, 11 - deoxycortisol; F, cortisol; Delta-5, 3 -hydroxy -5 -ene steroids; Delta-4, 3 -keto-4 -ene steroids. R. J. Auchus and W. Arlt, 2013

Дефицит 21 - гидроксилазы • • 90 -95% всех случаев ВГН Встречаемость 1: 5000 -15000 Дефект гена CYP 21 A 2 (CYP 21 A 1 P – псевдоген) Фенотипические формы коррелируют с дефектом гена D. P Merke, MD, 2013, H. M. kronenberg, 2010

Фенотипические формы дефицита 21 гидроксилазы Форма Простая вирилизующая Сольтеряющая Неклассическая « с поздним началом» Вирилизация ДА ДА ДА ( умеренная, поздно) Ранний псевдопубертат и ППС ДА ( у мальчиков) ДА ( у мальчиков ) ДА Сольтеряющий криз - ДА - Низкий рост ДА ДА - СПКЯ -? ДА Скорость роста H. M. kronenberg, 2010, T. Tajima , 2008, A. Kawano, 2014

Дефицит 11 В-гидроксилазы • 8% всех ВГН ( 1: 100 000 ) • Дефект гена CYP 11 B 1 (CYP 11 B 2 – изоформа) • Умеренная гиперандрогения ( не всегда ) • В 2/3 случаев – артериальная гипертензия М, 15 лет, ППС, «дебют» - геморрагический инсульт R. T. Jnior, Haroldo Silva de Souza, 2005, H. M. kronenberg, 2010

Дефицит 17 - гидроксилазы • 1% случаев ВГН • Дефект гена CYP 17 (10 q 24 -25 ) • Отсутствие пубертата, первичная аменорея, инфантилизм , артериальная гипертензия • Псевдогермафродитизм/ женские половые органы Пластика лоскутом предплечья W. -Al. S. Mula-Abed, 2013, H. M. kronenberg, 2010 R. Bluebond-Langner, M. D, 2011

Дефицит 3 б-Гидростероид. Дегидрогеназы 2 типа Встречается редко Дефект гена HSD 3 B 2 Часто сольтеряющий криз Неопределённое строение половых органов • Иногда СПКЯ и ППС • • С - WT A. L. Gori Lusa, 2010 V. G. Brito de Araújo , 2014 M. kronenberg, 2010

Функциональные пробы в диагностике ВГН P. W. Speiser, R. Azziz, L. S. Baskin, 2010

Лечение ВГН 1. Коррекция гормонального статуса 2. Заместительная терапия половыми гормонами (после пубертата) 3. Хирургическая коррекция половых органов Дозы гидрокортизона в зависимости от возраста A. Kawano, 2014, M. kronenberg, 2010

Коррекция доз препарата при ведении детей с ВГН Оценка адекватности лечения: 1. Уровни 17 -OHP, андростендион, тестостерон, электролиты, ренин 2. Соответствие роста и веса нормальным значениям 3. Костный возраст 4. Клинические проявления гиперандрогенемии и гиперкортицизма Стрессовые дозы препарата P. W. Speiser, R. Azziz, L. S. Baskin, 2010

Пренатальное лечение детей с ВГН Гиперкортицизм • Избыточное лечение Гиперандрогенемия • Недостаточное лечение 1. 2. 3. 4. 5. Задержка роста Остеопороз ( не описан ) Нарушение когнитивных процессов Нарушение поведенческих процессов Нарушение гендерного самоопределения 6. Повышенный уровень тревоги CVS – биопсия хориона M. S. Kim, A. Ryabets. Lienhard, DO, 2012, T. Tajima, 2008

Течение ВГН в подростковом возрасте Увеличение клиренса кортизола Увеличение терапевтических доз 1. Появление инсулинорезистентности 2. Начало гонадного стероидогенеза 3. Дебют СПКЯ Клиренс метаболитов кортизола E. Charmandari, C. G D Brook, 2004

Соотношение вклада яичников и коры надпочечников в количество циркулирующих андрогенов и проандрогенов Burger HG, Fertil Steril 77 (Suppl 4) S 3 -5, 2002

Стероидогенез в надпочечниках при СПКЯ • Надпочечниковая гиперандрогенемия сопровождает СПКЯ – 62% случаев. Исключены классические формы ВГН S. Freitas de Medeiros, 2013

Фертильность при нарушениях стероидогенеза Мужчины: Опухоли яичка (Testicular adrenal rest tumors ) нарушают сперматогенез Женщины: 1. Снижение фертильности 2. Повышение частоты выкидышей и акушерских осложнений 3. Чаще гестационный СД 4. Перевод на другие ГКС - ? 5. Психологические трудности в репродуктивной сфере Соотношение рожденных М и Ж, М<Ж W. H. James, 2009, P. W. Speiser, R. Azziz, Laurence S. Baskin, 2010

Выводы • Стёртые формы нарушения стероидогенеза широко распространены в популяции и требуют к себе внимание со стороны различных специалистов. • Подходы к лечению больных с ВГН нуждаются в совершенствовании.