НАРУШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ОСИ РЕПРОДУКТИВНАЯ ОСЬ Нарушения половой

НАРУШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ОСИ

РЕПРОДУКТИВНАЯ ОСЬ: Нарушения половой дифференцировки 1. Нарушения хромосомного пола 2. Нарушения пола гонад (гермафродитизм) 3. Нарушения фенотипического пола (Ложный гермафродитизм)

Нарушения половой дифференцировки 1. Нарушения хромосомного пола

Синдром Шеришевского-Тернера (Х 0) у больной 16 лет (1: 2500) Низкорослость Первичная аменорея Низкий рост волос на шее Крыловидные складки шеи Бочкообразная грудная клетка Коарктация аорты Дальтонизм

Синдром Клайнфельтера у больного 14 лет с кариотипом 47 XXY (1: 500) • Задержка полового развития • Гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм • Евнухоидное телосложение • Гинекомастия • Предрасположенность к сахарному диабету, заболеваниям щитовидной железы, раку молочной железы

Нарушения половой дифференцировки 2. Нарушения пола гонад (гермафродитизм)

Нарушения пола гонад Истинный гермафродитизм: Причины: Мозаицизм половых хромосом (20%) Транслокации участков Y хромосомы на Х хромосому Нарушения временных интервалов начала экспрессии генов Y хромосомы в гонадах Результат: Образование смешанных гонад (овотестис) Разные типы левосторонней и правосторонней гонады

Нарушения половой дифференцировки 3. Нарушения фенотипического пола (ложный гермафродитизм) 1. МУЖСКОЙ ПСЕВДОГЕРМАФРОДИТИЗМ (XY, гипофункциональные дефекты андрогенной оси и АМГ) 2. ЖЕНСКИЙ ПСЕВДОГЕРМАФРОДИТИЗМ (XX, гиперфункциональные дефекты андрогенной оси)

Мужской ложный гермафродитизм

Нарушения половой дифференцировки, связанные с нарушениями секреции АМГ и андрогенов при фенотипе XY АМГ Тестостерон Причины Результат Нормальный/ высокий Инактивирующая мутация рецептора андрогенов Мужской псевдогермафродитизм=синдром полной или частичной нечувствительности к андрогенам Инактивирующая мутация рецептора II АМГ Синдром персистирующих мюллеровых каналов (мужской псевдогермафродитизм) Инактивирующая мутация 5 -альфаредуктазы Внешние половые органы по женскому типу (мужской псевдогермафродитизм) Инактивирующая мутация АМГ Синдром персистирующих мюллеровых каналов (мужской псевдогермафродитизм) Низкий/ отсутствует Нормальный/ высокий

Нарушения половой дифференцировки, связанные с нарушениями секреции АМГ и андрогенов при фенотипе XY АМГ Тестостерон Причины Результат Низкий/ отсутствует Анорхия/ дисгенезия гонад Мужской псевдогермафродитизм/ женский фенотип Нормальный/ высокий Низкий/ отсутствует • Снижение экспрессии рецептора ЛГ/ХГч, • Снижение экспрессии ферментов стероидогенеза • Задержка полового созревания (низкий Т) или • внешние половые органы по женскому типу и редукция производных мюллеровых и вольфовых протоков (нет Т)

МУЖСКОЙ (XY) ПСЕВДОГЕРМАФРОДИТИЗМ Синдром полной нечувствительности к андрогенам (46 XY, инактивирующая мутация рецептора андрогенов) МУЖСКОЙ ПСЕВДОГЕРМАФРОДИТИЗМ (XY, гипофункциональные дефекты андрогенной оси): • Синдром полной или частичной нечувствительности к андрогенам(тестикулярная феминизация) • Отсутствие 5 альфа-дигидротестостерона (инактивирующая мутация 5 альфа-редуктазы, катализирующей превращения тестостерона в 5 альфа-дигидротестостерон) • Инактивирующие мутации ферментов синтеза андрогенов

Нарушения, вызывающие крипторхизм Синдром Клайнфельтера Синдром персистирующих мюллеровых каналов (мужской псевдогермафродитизм) (инактивирующая мутация АМГ или его рецептора типа 1 или 2) Синдром полной или частичной нечувствительности к андрогенам (мужской псевдогермафродитизм) Длинные (больше 40) ЦАГ триплетные повторы в регуляторной части гена андрогенного рецептора Инактивирующая мутация эстрогенного рецептора альфа Инактивирующая мутация инсулиноподобного фактора 3 клеток Лейдига

ЖЕНСКИЙ (ХХ) ПСЕВДОГЕРМАФРОДИТИЗМ ЖЕНСКИЙ ПСЕВДОГЕРМАФРОДИТИЗМ (XX, гиперфункциональные дефекты андрогенной оси): Синдром врожденной гиперплазии надпочечников (эмбриональная гиперсекреция надпочечниковых андрогенов) НОРМА АКТГ Кортизол ЛГ, ФСГ Андрогены надпочечников Врожденная гиперплазия Адреногенитальный коры надпочечников Андрогены семенников ЛГ, ФСГ Андрогены семенников

РЕПРОДУКТИВНАЯ ОСЬ: Нарушения регуляции полового созревания

Динамика продукции дегидроэпиандростерон-сульфата (DHEA-S) корой надпочечников в развитии человека Мужчины≈Женщины Рождение Эмбриогенез Возраст, годы

Клинические доказательства раздельного контроля процессов адренархе и гонадархе Характеристика Адренархе Гонадархе Преждевременное адренархе + - Первичная надпочечниковая недостаточность - + Синдром Тернера + + - - - Идиопатическое ускорение пубертата (<6 лет) - + Идиопатическое ускорение пубертата (>6 лет) + + Синдром Кальмана (дефект развития переднего мозга: нарушение миграции Гн_РГсекретирующих нейронов через обонятельные луковицы в гипоталамус) Конституционная задержка развития

Последствия преждевременного адренархе Инсулинорезистентность Преждевременное адренархе Избыточная, персистирующая секреция надпочечниковых андрогенов Метаболический синдром ↑инсулина и ИФР-1 Диабет 2 типа Гиперандрогения Яичники Поликистоз яичников

↓мелатонин тестостерон эстрадиол ↑лептин Мужчины (тестостерон) Женщины (эстрадиол) 0 13 30 40 недел и 2 10 20 30 годы роды Динамика продукции половых гормонов в развитии человека 40

Гипофункция эпифиза Опухоль эпифиза Снижение секреции мелатонина Преждевременное половое созревание Макрогенитосомия

РЕПРОДУКТИВНАЯ ОСЬ: Нарушения регуляции размножения

Патофизиологические последствия нарушения продукции ЛГ и ФСГ Гипофиз Ген -субъединицы лютеинизирующего гормона Инактивация Отставание полового развития Ген -субъединицы ФСГ Инактивация Нарушения сперматогенеза у мужчин и полового цикла у женщин Ген общей альфасубъединицы гормонов семейства ФСГ Инактивация Зародышевая мутация летальна, соматическая – отсутствие образования ЛГ, ФСГ, ТТГ, ХГч

Гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм у мужчин Врожденный: • Синдром Клайнфельтера • Истинный гермафродитизм • Синдром Нунан (активирующая мутация нерецепторной тирозинфосфатазы PTPN 11) (генотип не нарушен (XY), фенотип, сходный с синдромом Тернера (мужской синдром Тернера): первичный гипогонадизм, маленький рост, складки на шее, врождённые пороки сердца, крипторхизм) • Инактивирующие мутации ферментов стероидогенеза Приобретенный: – Инфекции, травмы, лекарственные препараты, облучение и т. д. Синдром Нунан

Гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм у женщин Врожденный: • Синдром Тернера (Х 0) • Истинный гермафродитизм • Дисгенезия гонад • Синдром Нунан Приобретенный: • Инфекции, травмы, лекарственные препараты, облучение и т. д.

Гипогонадотропный (вторичный) гипогонадизм Тип 1 ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ мужчин и женщин С АНОСМИЕЙ (ОТСУТСТВИЕМ ОБОНЯНИЯ): Тип 1 А: Х-сцепленный тип = синдром Кальмана: делеция KAL-гена, кодирующего гликопротеин внеклеточного матрикса аносмин-1, локализованный на коротком плече Х-хромосомы, Нарушения развития переднего мозга, нарушения адгезии и дефекты миграции гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и затем в гипоталамус Тип 1 Б: генетическая основа не определена Тип 2 ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ БЕЗ АНОСМИИ: Тип 2 А: Мутация гена Гн-РГ Тип 2 Б: генетическая основа не определена Тип 3 ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ ПРИ ГИПОТАЛАМОГИПОФИЗАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: • инактивирующая мутация гена бета-субъединицы ЛГ или ФСГ • гиперпролактинемия • гипопитуитаризм при травме, геморрагии гипофиза, послеродовом инфаркте гипофиза и т. д.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (синдром Штейна-Левенталя) Дисфункциональная патология структуры и функции яичников с хронической ановуляцией, вызванная нарушением секреции гонадотропинов и гиперандрогенией

Структурные изменения яичников при СПКЯ: Ø двухстороннее увеличение размеров яичников в 2 -6 раз Ø наличие множества кистозно- атрезирующихся фолликулов диаметром 5 -8 мм, расположенных под капсулой в виде «ожерелья» Ø гиперплазия стромы Ø гиперплазия клеток теки с участками лютеинизации Ø утолщение капсулы яичников

Причины развития СПКЯ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ и ПРИОБРЕТЕННЫЕ Генетические: Полигенная природа: Репродуктивная ось: ØПолиморфные варианты андрогенных рецепторов с триплетными повторами ЦАГ меньше 9 ØМутации ССГ ØМутации ферментов стероидогенеза ØМутации фоллистатина (белка, связывающего активин и ингибин) Инсулиновая ось: ØИнактивирующие мутации рецептора инсулина (первичная инсулинорезистентность) ØИнактивирующие мутации субстрата рецептора инсулина (IRS 1 и IRS 2) Синдром наследственной гиперплазии надпочечников (адреногенитальный синдром)

Причины развития СПКЯ Приобретенные: Ø Ожирение; Ø Гиперпролактинемия Ø Патология беременности или родов матери; Ø Пренатальная гиперандрогения; Инфекции, интоксикации; Черепно-мозговые травмы; Психические травмы, стрессы; Хроническое воспаление яичников и фаллопиевых труб (аднексит); Ø Гипоталамический синдром Ø Ø

Механизмы развития СПКЯ Уровень гипоталамуса: Ø Повышенная частота пульсации секреции Гн-РГ Уровень гипофиза: Ø увеличение секреции ЛГ на фоне нормального или пониженного уровня ФСГ Уровень яичников: Ø увеличение синтеза андрогенов в клетках теки фолликулов за счет увеличенного соотношения ЛГ/ФСГ

Нарушения синтеза половых гормонов и их клинические проявления при СПКЯ

Роль первичной инсулинорезистентности и гиперинсулинемии Ø Гиперинсулинемия стимулирует секрецию ИФР печенью Ø Инсулин и ИФР стимулируют экспрессию гена Р 450 с17, ключевого фермента биосинтеза андрогенов, в яичниках и в надпочечниках; Ø Инсулин и ИФР снижают уровень ССГ; Ø Инсулин усиливает действие ЛГ на яичники; Ø Инсулин и ИФР стимулируют созревание фолликулов (без индукции овуляции) с их последующей атрезией: рост количества атретических фолликулов Ø Гиперинсулинемия стимулирует секрецию лептина

Механизмы развития гиперандрогении и вторичной инсулинорезистентности при СПКЯ Нарушение ритма выделения Гн. РГ и гонадотропинов Повышение уровня ЛГ в процессе пубертации, рост соотношения ЛГ/ФСГ Рост синтеза андрогенов в клетках теки фолликулов Ановуляция Гирсутизм Снижение ССГ печени под действием андрогенов, рост свободных андрогенов Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия Ожирение и повышение ароматизации андрогенов в жировой ткани Рост лептина Рост эстрогенов Гиперплазия эндометрия

Типы опухолей семенников Опухоли герминативных клеток (95%)* Опухоли стромы (5%) Опухоли одного типа клеток (60%): Семинома Эмриональная карцинома Хориокарцинома Тератома Сочетание опухолевых клеток, указанных выше типов (40%) Опухоли клеток Лейдига Опухоли клеток Сертоли Опухоли недифференцированных клеток *около 70% опухолей герминативных клеток секретируют ХГТ и/или альфафетопротеин и большинство связано с крипторхизмом

Типы опухолей яичников Опухоли герминативных клеток (20%)* Опухоли стромы (10%) Опухоли эпителия (70%) Тератома Дисгерминома Хориокарцинома Эмбриональная карцинома Гранулезноклеточная Серозные опухоли опухоль Мукозные опухоли Текома Эндометриоидные опухоли Фиброма *злокачественные опухоли часто секретируют ХГТ и/или альфа-фетопротеин

Роль гормонов в патологии беременности

Причины изменения секреции гормонов при беременности • Дефекты трофобласта • Дефекты развития плода • Гипоксия плода • Инфекции Адаптивный ответ плаценты Изменения секреции гормонов: В материнский кровоток В пупочную вену плода В амниотическую жидкость Нарушения развития материнской части плаценты

Фето-плацентарная система биосинтеза эстрогенов у человека Плод Кора надпочечников Плацента Печень Стероидсульфатаза 3β-HSD/I 17β-HSD Ароматаза Мать 16α-Гидроксилаза (CYP 3 A 7)

Синдром недостаточности плацентарной стероидсульфатазы • Снижение концентрации неконъюгированного эстриола в крови матери • Рост концентрации сульфированного эстриола • Рост продолжительности беременности • Затруднения раскрытия шейки матки

Синдром Дауна и его инвазивные генетические маркеры Синдром Дауна (1: 700 живых новорожденных): • Частичная или полная трисомия хромосомы 21 Патофизиологические признаки: • Низкий IQ<50; • структурные дефекты ЖКТ (77%); • аномалии развития сердца (38%); • гематологические нарушения (11%) Инвазивная генодиагностика синдрома Дауна (Риск прерывания беременности 0, 5 -1%): • Биопсия ворсинок хориона в первом триместре • Амниоцентез во втором триместре; • Биопсия пуповины во втором или третьем триместре

Гормональные и биохимические маркеры синдрома Дауна (кровь матери) Тройной тест (15 неделя беременности): –Альфа-фетопротеин (низкий) (недоразвитие печени плода) –Эстриол неконъюгированный (низкий) (из-за пониженного синтеза ДГЭА-С надпочечниками и печенью плода) –ХГч (высокий) или бета-субъединица ХГч (особенно высокая) (остаются повышенными после 10 -й недели беременности из-за длительной незрелости плаценты) + возраст матери более 35 лет Вероятность определения синдрома Дауна 60 -65%, ошибочные позитивные результаты – 5%

Гормональные и биохимические маркеры синдрома Дауна (кровь матери) Четырехкомпонентный тест (второй триместр беременности): – – Альфа-фетопротеин (низкий) Эстриол (неконъюгированный) (низкий) ХГч (высокий) или бета-субъединица ХГч (особенно высокая) Ингибин А (высокий во втором триместре=аномалии развития плаценты) + возраст матери более 35 лет Вероятность определения синдрома Дауна 53 -75%, ошибочные позитивные результаты – 5%

Гормональные изменения, связанные с задержкой роста плода Нарушение функции фетальных надпочечников Незрелость плаценты Плацента ↓ Эстриол ↑ ХГТ ↓ СТГ ↓ ХСМ ↓ ИФР-1 и 2

Механизм развития макросомии плода при диабете матери Диабет матери ↑↑ глюкозы крови у матери ↑ ХСМ плаценты ↑↑ глюкозы крови у плода ↑↑ инсулина у плода Стимуляция роста плода под действием инсулина Макросомия (> 4 кг) новорожденного + гипогликемия ↑ пролиферации бета-клеток островков поджелудочной железы

Преэклампсия Признаки преэклампсии: Первичная диагностика после 20 недель беременности: • Постоянно повышенное давление (>140/90) • Отеки • Протеинурия (300 мг/сутки и более)

Гормональные изменения, связанные с преэклампсией Плацента Нарушенный ангиогенез Недостаточность спиральных артерий Гипоксия Гиперплазия трофобластов Гиперсекреция плацентарных гормонов ↑↑ ХГч ↑↑ ингибин А ↑↑ активин А

Гормональные нарушения при трубной беременности • Низкий ХГч (бета-субъединица) • Низкий прогестерон • Высокий VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), стимулируемый гипоксией плода • Нет повышения PAPP-A (продуцируемого стромальными клетками плаценты)

Гормональная регуляция родового акта ↑ КРГ Снижение прогестерона или соотношения П/Е Дополнительное снижение прогестерона Рост рецепторов окситоцина в матке Сигналы от плода Появление провоспалительных ИЛ Рост ПГ F 2 альфа матки Усиление сокращений матки Рост секреции релаксина и окситоцина Фетальный стресс, простагландины плода 1 стадияотторжение плаценты 2 стадия-выход плода 3 стадия - выход плаценты

Эндокринный и паракринный ответ на инфекцию при индукции преждевременных родов Системная инфекция матери Местная инфекция репродуктивных органов Воспалительный ответ плода Провоспалительны е цитокины: ИЛ-1 бета, ИЛ-6 Плацента и мембраны плода ↑↑↑КРГ ↑Простагландины Сокращения матки

Принципы гормональной стимуляции при ЭКО Цель: Ø Усиление фолликулогенеза с целью получения нескольких доминантных фолликулов ØИзбежание «паразитарного пика» ЛГ (неконтролируемая овуляция, преждевременная лютеинизация) Достижение цели: 1) Повышение собственных гонадотропинов + стимуляция овуляции ХГЧ 2)Снижение собственных гонадотропинов + введение гонадотропинов+ стимуляция овуляции ХГЧ • • Тоническое введение агонистов Гн-РГ (подавление активности яичников) Снижение собственных ФСГ и ЛГ Схема введения менопаузальных гонадотропинов или рекомбинантного ФСГ Однократно ХГЧ - овуляция Препарат ХГЧ назначают, когда диаметр самого крупного фолликула достигает 18 мм.

Принципы гормональной стимуляции при ЭКО Menses 1 2 Антиэстроген 3 4 5 6 7 8 ХГ 9 10 11 12 13 14 Достоинства: подавление отрицательной обратной связи: рост Гн-РГ, рост ФСГ – рост фолликулов Недостатки: 1) рост ЛГ – неконтролируемая овуляция, 2) Отсутствие стимулирующего действия эстрогенов на пролиферацию эндометрия 15 ТВП 16 17 ПЭ 18 19 20 ХГ - хорионический гонадотропин ТВП - трансвагинальная пункция ПЭ - перенос эмбрионов

Принципы гормональной стимуляции при ЭКО ч. МГ Menses 1 2 ХГ 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 ТВП 15 16 ПЭ 17 18 19 20 Достоинства: рост ФСГ – рост фолликулов Недостатки: рост ЛГ – гиперандрогения, неконтролируемая овуляция ч. МГ - человеческий менопаузальный гонадотропин (ФСГ+ЛГ) ТВП - трансвагинальная пункция ПЭ - перенос эмбрионов

Принципы гормональной стимуляции при ЭКО ч. МГ Агонист Гн-РГ Период десенситизации Menses 1 2 3 4 5 6 ХГ 7 8 9 10 11 12 13 14 Достоинства: Рост эстрогенов до периода десенситизации рецепторов Гн-РГ Ингибирование продукции ЛГ и ФСГ в период десенситизации, следовательно, отсутствие паразитарного пика ЛГ 15 ТВП 16 17 ПЭ 18 19 20 ч. МГ - человеческий менопаузальный гонадотропин (ФСГ+ЛГ) ТВП - трансвагинальная пункция ПЭ - перенос эмбрионов

Гормональная контрацепция КОНТРАЦЕПТИВЫ: • Комбинированные (этинилэстрадиол/прогестины) • На основе прогестинов ТИП ДЕЙСТВИЯ: ØМонофазные ØДвухфазные с/без овуляции ТИП ВВЕДЕНИЯ: üПероральные üТрансдермальные üВнутриматочные üВагинальные

Гормональная контрацепция

Гормональная контрацепция Побочные эффекты (0, 5 -4 на 100000 в год): üСердечно-сосудистые заболевания üТромбоз üГепатоклеточная аденома üРак молочной железы