Наркотические анальгетики Вальков А. В. Факультет фармации и

Наркотические анальгетики Вальков А. В. Факультет фармации и медицинской биологии Отделение фармации III курс

Боль - сложная реакция организма на сильные или сверхсильные раздражители химической, физической или механической природы.

n Ноцицептивная система - система восприятия и проведения болевых импульсов Воспринимает болевые импульсы Проводит болевые импульсы Формирует реакции на боль n n n n отрицательные эмоции рефлекторные изменения функций внутренних органов безусловные двигательные рефлексы волевые усилия, направленные на устранения болевого воздействия

Антиноцицептивная система n n n нарушает восприятие боли нарушает проведение болевых импульсов нарушает формирование реакции на боль Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной системы , что ведет к угнетению передачи болевых сигналов (по принципу отрицательной обратной связи). Ее механизмы реализуются во всех отделах болевой чувствительности. Медиаторы антиноцицептивной системы n n Энкефалины Эндорфины Динорфины Выделены эндогенный морфин, кодеин, морфинаны

Опиоидные рецепторы Тип Лиганд Локализация Эффект -эндорфин Кора головного мозга Таламус РФ ствола мозга Задние рога спинного мозга Энкефалины Динорфины Кора головного мозга Таламус и гипоталамус Задние рога спинного мозга Кора головного мозга Задние рога спинного мозга Супраспинальная анальгезия Седативный эффект Эйфория Зависимость (физич>психич) Угнетение дыхания Снижение моторики ЖКТ Миоз Брадикардия Супраспинальная анальгезия Спинальная анальгезия Угнетение дыхания Снижение моторики ЖКТ Спинальная анальгезия Седативный эффект Дисфория Зависимость (психич>физич) Миоз Дисфория Галлюцинации Стимуляция дыхания и сосудодвигательного центра Мидриаз

n Опиоидные рецепторы связаны с G белками, их стимуляция вызывает угнетение активности аденилатциклазы и снижение концентрации ц. АМФ в клетке. Кроме того, опиоиды открывают связанные с G белками калиевые каналы, при этом повышается выход ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяриза циимембраны. Вследствие этого в пресинаптических мембранах нейронов бло кируется вход ионов кальция в клетку и уменьшается выделение медиаторов из пресинаптических окончаний. В частности, из окончаний первичных афферен тов в задних рогах спинного мозга уменьшается выделение «ноцицептивного» медиатора (медиатора боли) вещества Р и таким образом снижается активирую щее воздействие на вставочные нейроны, участвующие в передаче болевых им пульсов в высшие центры. Кроме того, гиперполяризация мембран вставочных нейронов также приводит к угнетению их активности. Нисходящие тормозные пути антиноцицептивной системы образованы аксонами норадренергических и серотонинергических нейронов.

ХАРАКТЕРНЫЕ ЧЕРТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ n n n Сильная анальгезирующая активность; Особое действие на ЦНС в виде развития эйфории и появления при повторном введении синдрома психической и физической зависимости; Развитие абстиненции прекращении приема препарата; 7

ПРИМЕНЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ применяют по особым показаниям: сильные боли, способные вызвать развитие болевого шока применяют ограниченное время при травмах, ожогах, операциях, инфаркте миокарда, в онкологии 8

n n n В результате возбуждения пресинаптических опиоидных рецепторов, находящихся на окончаниях первичных афферентов, уменьшается выделение субстанции Р из окончаний первичных афферентов, при этом нарушается передача болевых импульсов на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга. Вследствие стимуляции постсинаптических опиоидных рецепторов нарушается процесс деполяризации постсинаптической мембраны и угнетается активация вставочных нейронов под действием медиатора. Все это приводит к нарушению передачи болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальное действие) При стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопроводном веществе и некоторых других отделах ствола мозга происходит активация нисходящей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (супраспинальное действие). Нисходящие тормозные влияния осуществляются при участии серотонина и норадреналина В результате действия наркотических анальгетиков на высшие отделы ЦНС изменяется эмоциональная оценка боли, снижается ее восприятие (даже если чувство боли сохраняется, оно меньше беспокоит больного).

АГОНИСТЫ опиатных рецепторов (полные) n Активируют все типы рецепторов: Морфин, кодеин, Омнопон; Синтетические: Дигидрокодеин, Фентанил, Ремифентанил, Cуфентанил, Тримеперидин Пиритрамид ЧАСТИЧНЫЕ АГОНИСТЫ n Активируют преимущественно µ n Бупренорфин (бупренекс) АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ n n Алфентанил, (промедол), Активируют к- и σ- и блокирующие µ- и δ- рецепторы. Пентозацин (фортрал), буторфанол (морадол, стадол)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ Центральные: n Анальгезия n Угнетение дыхания n Подавление кашлевого рефлекса n Седативный эффект n Снотворный эффект n Эйфория n Тошнота и рвота n Ригидность мышц туловища n Повышение спинальных рефлексов (коленного и др. ) n Миоз

Периферические n Обстипация n Брадикардия и артериальная гипотензия n Повышение тонуса гладкой мускулатуры билиарного тракта и сфинктера Одди n Повышение тонуса гладкой мускулатуры мочеточников, мочевого пузыря и сфинктера уретры, уменьшение мочеотделения n Снижение тонуса гладкой мускулатуры матки n Гипотермия

Морфина гидрохлорид n n n производное фенантрена, основной алкалоид опия Морфин был выделен из опия в 1806 г. Сертюрнером, который назвал его по имени бога сна Морфея. Химическая структура морфина была установлена в 1925 г. , а в 1952 г. был осуществлен его синтез, однако в промышленных масштабах более целесообразным оказалось его получение из растительного сырья. Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепторов, расположенных как в центральной нервной системе, так и в периферических тканях.

n Морфин достаточно хорошо всасывается при пероральном введении. Однако, его биодоступность при данном способе введения составляет всего 25%, т. к. подавляющая часть морфина разрушается при первом прохождении через печень до морфин 3 глюкуронида, поэтому в медицинской практике чаще используют парентеральное введение морфина.

Основные эффекты морфина Угнетение Стимуляция Центральные Зоны болевой чувствительности Центр дыхания Кашлевой рефлекс Центр терморегуляции Секреция гонадотропных гормонов Эйфория Центры блуждающего нерва Центры глазодвигательных нервов Пусковая зона рвотного центра Продукция антидиуретического гормона Периферические Секреция желез ЖКТ Моторика желудка и пропульсивная перистальтика ЖКТ Тонус мышечных стенок бронхов Тонус сфинктеров и межсфинктерной мускулатуры ЖКТ Тонус сфинктеров МПС

Показания: n n Сильные боли, обусловленные травмами и (за исключением травмы черепа и геморрагического инсульта) инфаркт миокарда сердечная астма злокачественные новообразования

Побочные эффекты n n n Тошнота, рвота угнетение дыхания, брадикардия, снижение АД, бронхоспазм, задержка мочи, обстипация, лекарственная зависимость и привыкание.

n раствор 1% амп. 1 мл; таблетки (МСТ континус) продленного действия по 10, 30, 100 и 200 мг; гранулы по 10, 30, 100 и 200 мг; суппозитории ректальные по 10, 30, 100 и 200 мг.

Острое отравление морфином n n Возникает при введении в вену свыше 30 мг морфина (лица с наркотической зависимостью могут переносить инъекции 200 500 мг морфина без каких либо последствий). Возникает эйфория переходящая в ступор и кому, полная анальгезия, гипотермия, гипотензия. Зрачки резко сужены, наблюдается задержка мочи и запор, дыхание по типу Чейна Стокса. Смерть наступает от паралича дыхательного центра и острой дыхательной недостаточности.

Меры помощи: n n Повторные промывания желудка через зонд взвесью активированного угля и 0, 05% раствором KMn. O 4. Данное мероприятие следует проводить даже в случае парентерального введения морфина, поскольку морфин подвергаясь энтерогепатической циркуляции выделяется через слизистую оболочку ЖКТ, где он может быть окислен перманганатом или связан активированным углем. Ведение антидотов – антагонистов опиоидных рецепторов (налоксона).

МОРФИЛОНГ 0, 5% раствор морфина гидрохлорида, приготовленный на 30% водном растворе поливинилпирролидона. Фармакологические свойства: а) Медленно развивает анальгетический эффект; б) Действует длительно при в/м введении. в) Эйфории меньше (меньше опасности развития зависимости психической и физической); г) Меньше угнетает дыхательную и кишечную перистальтику). Применение у детей после 7 лет. Пути введения: в/м взрослым в однократной суточной дозе 0, 11 мл/кг массы больного; Детям после 7 лет: 0, 1 мл/кг массы больного. n

Тримепиридин (Промедол) n n n По активности уступает морфину. Является агонистом и в меньшей степени и рецепторов. Хорошо всасывается из ЖКТ, но как и морфин подвергается пресистемному метаболизму (биодоступность 40 60%), поэтому применяется главным образом парентерально. Метаболизируется в печени, при этом N деметилированный метаболит тримепиридина оказывает на ЦНС возбуждающее действие, вызывает галлюцинации, тремор, судороги.

n n Анальгетический эффект тримепиридина продолжается 2 3 часа. В отличие от морфина тримепиридин обладает слабым спазмолитическим действием, поэтому он либо не изменяет тонус гладких мышц (ЖКТ, желчевыводящие пути), либо его понижает (мочевыводящие пути). Данный эффект позволяет использовать трмепиридин при желчной и почечной колике. Тримепиридин повышает тонус матки и способствует раскрытию ее шейки, поэтому он не препятствует нормальной родовой деятельности и может быть использован для обезболивания родов. Тримепиридин практически не изменяет диаметр зрачков, не вызывает выделения гистамина из тучных клеток.

n таблетки по 0, 025; раствор 1 и 2% амп. по 1 мл

Фентанил n n По механизму действия аналогичен морфину, но по анальгетической активности превосходит его в 80 100 раз. Фентанил хорошо всасывается не только из ЖКТ, но даже при чрезкожном введении. Несмотря на это пероральное введение фентанила не используют в виду выраженного пресистемного метаболизма, чаще всего пользуются внутривенным введением фентанила.

n n Анальгетический эффект фентанила наступает буквально «на конце иглы» (в первую минуту), но является непродолжительным и заканчивается через 30 40 мин. Полагают, что такое непродолжительное действие фентанила обусловлено не процессами его метаболизма, а перераспределением из ЦНС в жировые депо внутренних органов и подкожную клетчатку. В отличие от морфина фентанил значительно усиливает спинальные рефлексы и тонус мышц. В высоких дозах он может вызвать ригидность дыхательных мышц, что на фоне угнетения дыхательного центра приводит к развитию острой дыхательной недостаточности. В связи с таким действием фентанил не рекомендуют применять при кардиальном отеке легких и у пациентов с бронхиальной астмой, поскольку у них такое нарушение дыхания может оказаться критическим.

Показания n n n Для проведения нейролептанальгезии –совместно с нейролептиком ультракороткого действия – дроперидолом в соотношении 1: 50 (0, 05 мг фентанила совместно с 2, 5 мг дроперидола). Для проведения атаранальгезии – вид общего обезболивания при котором добиваются создания анальгезии, миорелаксации при сохранении сознания. Для ее создания фентанил вводят совместно с транквилизаторами бензодиазепинового ряда – диазепамом или флунитразепамом. Для обезболивания у пациентов с неопластическими процессами. Чаще всего применяют в виде трансдермальной системы, которую наклеивают на область позвоночника.

n раствор 0, 005% амп по 2 и 5 мл; трансдермальная система 25; 50; 75 и 100 мкг/час

Спасибо за внимание!