НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Для специальности ветеринария Харлицкая Е В

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Для специальности «ветеринария» Харлицкая Е. В.

Боль - сторожевой пес здоровья Древние греки

• Острая боль – защитная реакция, физиологическое проявление неблагополучия в организме требующее немедленного ответа (реакции соматической, вегетативной и ЦНС). • Хроническая боль приобретает патологический характер т. к. в отличие от острой боли лишена сигнальной и защитной функций, вызывает резкие изменения органов и систем организма, осложняет течение патологического процесса. Хроническая боль приводит к физическому и психическому истощению, социальной дезадаптации.

Виды боли • Ноцицептивная (ноцигенная) • Нейропатическая (нейрогенная) • Психогенная боль.

Д. . А. Харкевич 2003

И. В. Маркова, М. В. Неженцев 1994

• Специфический путь (неоспиноталамический) – быстрый, малонейрональный, воспринимающий эпикритическую боль (пороговую, “светлую”, эмоционально неокрашенную, точно локализованную, отвечающую на вопрос – где болит? ). Эпикритическая боль сопровождается в основном двигательной реакцией. • Неспецифический путь (палеоспиноталамический) – медленный, многонейрональный, с многочисленными переключениями, воспринимающий протопатическую боль (надпороговую, “темную”, эмоционально окрашенную, плохо локализованную, отвечающую на вопрос – как болит? ). Этот вариант боли может возникнуть от небольших по силе, но длительно повторяющихся раздражений, суммирующихся в ядрах таламуса.

Нейромедиаторы и рецепторы ноцицептивной системы • Медиаторы: специфический и неспецифические пути - глутаминовая кислота неспецифический путь - полипептиды-тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А), кальцитонин-генсвязывающий пептид, холецистокинин. • Рецепторы: ионотропные ( связаны с Na каналами): АМРА (α-амино-3 -гидрокси-5 -метил-4 изоксазолпропионовая кислота) рецепторы; NMDA (N-метил-D- аспартат) рецепторы; каинатные рецепторы метаботропные рецепторы (связаны с G – белками): Glu 1 Glu 2

Пресинаптические и постсинаптические рецепторы задних рогов спинного мозга опиоиды GABAА µ µ/β α 2 α клонидин нейрокинин ГАМКB Нейрокинин Субстанция Р субстанция Р глутамат глутамат κ мидазолам баклофен кетамин морфин ГАМКА AMPA NMDA ГАМКв µ α 2 µ/β δ AMPA = α-амино-3 -гидрокси-5 -метил-4 изоксазолпропионовая кислота NMDA = Н-метил-Д- аспартат

Выделение нейромедиаторов боли тормозит стимуляция рецепторов: опиоидных, каннабиоидных (СВ 1, СВ 2), глицина, ГАМК (А и В типов)

Основные медиаторы и рецепторы опиоидной антиноцицептивной системы • Медиаторы: лей-энкефалин мет-энкефалин динорфин А динорфин В β-эндорфин • Рецепторы: μ (эндогенный лиганд – мет-энкефалин, β-эндорфин) Κ (эндогенный лиганд – динорфин А) δ (эндогенный лиганд – лей-энкефалин)

Действие эндогенных опиоидов на различные опиатные рецепторы μ Мет-энкефалин Лей-энкефалин Бета-эндорфин Динорфин А Динорфин В Альфа-неоэндорфин κ δ ++ ++ + + +++ +++ ч/а + + ч/а ч/а +++ +++ Гудман и Гилман 2006

Опиоидные рецепторы - посредством G-белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез ц. АМФ; - вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (μ, δ) и блокируя кальциевые каналы (κ) Пресинаптические - ↓ выделение медиаторов ноцоцептивной н. с. Постсинаптические – вызывают гиперполяризацию нейронов и блокаду проведения возбуждения в ноцицептивной системе

Эффекты стимуляции опиоидных рецепторов Анальгезия супраспинальная Седативное действие Эйфория Дисфория Миоз Угнетение дыхания Снижение моторики жкт Лекарственная зависи- мость μ κ δ рецепторы эффекты рецепторы +++ ++ +++ + + ++ +++ + В. В. Майский 2006

Функции опиоидных рецепторов Функции Рецепторы Влияние агонистов μ 1, κ 3, δ 1, δ 2 μ 2, κ 1, δ 2 Усиление Эйфория и лекарственная зависимость μ Усиление Психотомиметическое действие κ Усиление Седативное действие μ, к Усиление Дыхание μ 2, κ, δ Угнетение Моторика пищеварительного тракта μ 2, κ, δ Обстипация Диурез к 1 Увеличение выделение гормонов: Пролактин Гормон роста μ 1 и/или δ Увеличение А. И. Венгеровский 2006 • Анальгезия Супраспинальиая Спинальная

НЕРВНЫЕ ПУТИ МЕДИИРОВАНИЯ БОЛИ И МЕСТА ДЕЙСТВИЯ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИХ СРЕДСТВ Кора Общие анестетики Опиаты перивентрикулярное серое вещество Ретикулярная Таламус Опиаты формация Продолговатый мозг Восходящие Трактотомия спинномозговые пути Дорсальный рог Опиаты спинного мозга Чувствительные волокна Местные анестетики Ноцицептивные нервные окончания Аспирин John A. Bevan 1976

Анальгетики – препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознания и не угнетают другие виды чувствительности.

БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ СРЕДСТВА АНАЛЬГЕТИКИ • Средства преимущественно центрального действия • • • 1. Опиоидные (наркотические) анальгетики агонисты-антагонисты и частичные агонисты 2. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью. а) Блокаторы ЦОГ (ненаркотические анальгетики ) (парацетамол, нефопам) б) Препараты различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия 3. Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный компоненты). Трамадол (Трамал) • Средства преимущественно периферического действия • Нестероидные противовоспалительные средства – НПВС (ненаркотические анальгетики)

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: взаимодействуют с опиоидными рецепторами повторяя эффекты эндогенных лигандов (эндорфинов, динорфинов, энкефалинов)

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ • Сильная анальгезирующая активность • Способность вызывать эйфорию, психическую и физическую зависимость • Развитие абстиненции при отмене препарата у лиц с физической зависимостью • Развитие толерантности при повторном их применении • Наличие специфических антагонистов

ОСНОВНЫЕ АЛКАЛОИДЫ ОПИЯ • Производные фенантрена Морфин, Кодеин, Тебаин Характерно анальгетическое, противокашлевое действие (Искл. Тебаин) • Производные изохинолина Папаверин, Носкапин, Лауданозин Не обладают анальгетическим действием Оказывают прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы

Д. . А. Харкевич 2003

И. В. Маркова, М. В. Неженцев 1994

КЛАССИФИКАЦИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГАТИКОВ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ Агонисты опиоидных рецкпторов Агонисты-антагонисты и частичные агонисты Морфин* Кодеин* Буторфанол* Пентазоцин* Налбуфин Фентанил* (агонисты каппа- и частичные агонисты мю- рецепторов) (Морфилонг, МСТ Континус) (Дюрогезик) Тримеперидин* (Промедол) Метадон (Долорфин) Комплексные препараты Опий Омнопон Бупренорфин* (частичный агонист мю- и антагонист каппа- рецепторов) Антагонисты Налоксон* Налтрексон

КЛАССИФИКАЦИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГАТИКОВ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ И МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ Химический класс соединений Производные фенантрена Агонисты Частичные агонисты и агонисты-антагонисты Антагонисты Морфин Этилморфин Кодеин Дигидрокодеин Омнопон Нльбуфин Бупренорфин Налоксон Налтрексон Производные фенилгептиламина Метадон (Долорфин) Производные фенилпиперидина Тримепиридин (Промедол) Фентанил Пиритрамид (Дипидолор) Производные морфана Буторфанол Производные бензоморфана Пентазоцин

Действие опиоидов на различные опиатные рецепторы μ Морфин Метадон Фентанил Буторфанол Бупренорфин Пентазоцин Налбуфин Налоксон Налтрексон κ δ +++ +++ ч/а ч/а _ _ _ _ ч/а ч/а _ _ + ч/а +++ _ _ ++ ++ _ _ _ Гудман и Гилман 2006

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ Все без исключения наркотические анальгетики вызывают эффекты со стороны ЦНС и гладкой мускулатуры Угнетение ЦНС 1. Анальгезия 2. Угнетение дыхания 3. Угнетение кашле- вых рефлексов 4. Седативный эффект Возбуждение ЦНС 1. Рвота 2. Миоз 3. Повышение спинномозговых рефлексов Изменение психики 1. Настроения (эйфория, дисфория) 2. Зависимость, привыкание, пристрастие Спазм гладкомышечных Органов 1. Замедление проведения пищевых масс и запоры 2. Спазм желчевыводящих путей 3. Спазм мочевыводящих путей 4. тонуса сфинктеров 5. тонуса мышц бронхов

МОРФИН Форма выпуска: Морфина гидрохлорид амп. , шприц-тюбики - 1% р-р по 1 мл. внутрь, п/к. в/м, в/в каждые 4 часа эпидурально – продолжительность анальгезии 12 ч. и более Пролонгированные формы: МСТ Континус (таб. , сусп. , свечи), М-Эслон, Скенан – (м. сульфат) - через 12 ч.

Влияние морфина на ЦНС • Анальгезия Механизм: Нарушение проведения возбуждения по ноцицептивной системе - действие на пресинаптические опиоидные рецепторы - блокада Са++ каналов - (снижение выделения медиаторов – субстанции Р и глутамата) - действие на постсинаптические опиоидные рецепторы – активация К+ каналов - (снижение возбудимости и нарушение передачи) Подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе • Активация антиноцицептивной системы • Изменяют эмоциональную окраску боли • Угнетают восприятие боли ноцицептивными окончаниями

Влияние морфина на ЦНС • Кора больших полушарий у человека: эйфория пристрастие зависимость (психическая, физическая); седативный эффект (высокие дозы – сон) агонисты κ-опиоидных рецепторов (пентазоцин, налорфин ) - дисфория. У кошек, лошадей, КРС, свиней, овец, коз стимуляция ЦНС, возбуждение. У собак, приматов – как у человека – угнетение ЦНС

Влияние морфина на ЦНС Действие на гипоталамические области • Продукции АДГ, пролактина, СТГ • Продукции ГТРГ в гипоталамусе → продукции ФСГ и ЛГ • Продукции гипоталамического КРГ → продукции АКТГ и гидрокортизона • Температуры тела (больше - во время сна)- у человека, кроликов и собак и температуры у КРС, коз, лошадей и кошек

Влияние морфина на ЦНС • • Действие на бульбарные центры Угнетение дыхания, у собак часто- бронхостеноз Подавление кашлевого рефлекса – у человека и собак Тошнота, рвота ( ↑триггер-зоны, но ↓рвотного центра)- у человека, собак и кошек, но нет у лошадей, жвачных , свиней Миоз – у человека, собак и кроликов Возбуждение центра блуждающего нерва (брадикардия) Угнетение центра сосудодвигательного нерва АД ( в больших дозах) Действие на спинной мозг Повышает спинномозговые рефлексы (в токсических дозах подавляет полисинаптические рефлексы и повышает моносинаптические)

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА • ССС – у человека - брадикардия - АД в терапевтических дозах – не изменяется в токсических дозах – снижается - большие дозы морфина парциальное давление СО 2 – расширение сосудов мозга, сопротивления мозговых сосудов, ликворообразования внутричерепного давления У собак – сужение коронарных сосудов и кратковременное ↓АД, или чсс

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА • ЖКТ- терапевтические дозы : - тонуса мускулатуры ЖКТ , секреторной активностии и перистальтики - длительное спастическое сокращение сфинктеров ЖКТ → запоры У собак после введения морфина - дефекация, затем запоры • ЖКТ- токсические дозы : - усиление перистальтики → поносы (и даже с кровью)

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА • Желчевыводящие пути тонуса желчевыводящих путей спазм сфинктера Одди • Мочевыводящие пути тонус мочевыводящих путей, спазм сфинктеров затруднение мочеиспускания

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА • Миометрий - могут удлинять родовой акт • Другие эффекты - возможно выделение гистамина (при в/в введении морфина) → АД, бронхоспазм, крапивница

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ МОРФИНА • Выраженный болевой синдром при тяжелых заболеваниях и травмах Форма выпуска: амп. , шприц-тюбики - 1% р-р по 1 мл. Режим дозирования: п/к К. Р. С. , лошади - 0, 15 - 0, 2 мг/кг Св. , овцы, козы - 0, 3 -0, 4 мг/кг Собаки, кошки – 0, 45 – 0, 5 мг/кг Эффект через 10 -30 мин, длится 2 -10 часов Осторожно у лошадей – возможно развитие необратимого запора. VIDAL 2003/2004

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ наркотических анальгетиков Обезболевание • - при стойких, сильных болях: травмы, ожоги, обморожения, перенесенные операции, инфаркт миокарда. злокачественные опухоли ; - обезболивание родов (промедол , пентазоцин); - печеночные и почечные колики, спастическая непроходимость, (омнопон, промедол, эстоцин ) • Острый отек легких, сильная одышка, связанная с сердечной недостаточностью (морфин) • Шок (в комбинации с другими препаратами) • Кашель - для подавления непродуктивного кашля (кодеин < этилморфин < дигидрокодеин < эстоцин < декстрометорфан < морфин); • Диарея (лоперамид) • Премедикация перед анестезией - подавление отрицательных эмоций - усиление действия и снижение дозы средств для наркоза • Для эпидуральной и субарахноидальной анестезии (морфин ) • Нейролептанальгезия (таламонал) • Атаралгезия (транквилоаналгезия) – (фентанил+ феназепам или сибазон

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ • • • Толерантность Психическая зависимость Физическая зависимость Беспокойство, дрожание, гиперактивность (при дисфории) Угнетение дыхания Тошнота и рвота Повышение внутричерепного давления Постуральная гипотензия, усиленная при гиповолеймии Запор Задержка мочи Зуд, крапивница (чаще при парентеральном введении)

СТЕПЕНЬ ТОЛЕРАНТНОСТИ К НЕКОТОРЫМ ЭФФЕКТАМ ОПИОИДОВ Развивается через 2 -3 недели после первого приема препарата Отмечается перекрестная толерантность Высокая Анальгезия Эйфория, дисфория Заторможенность Угнетение дыхания Уменьшение диуреза Тошнота и рвота Подавление кашлевого рефлекса Умереннная Брадикардия Минимальная Миоз Запор Судороги Антагонистические эффекты

АБСТИНЕНТНЫЙ СИНДРОМ • • Физическая зависимость (хроническое отравления опиоидами) – следствие приспособления организма к новому уровню гомеостаза. Развитие физической зависимости – неизменный спутник толерантности к опиоидам. Абстинентный синдром при отмене агонистов (развивается через 8 -10 часов после употребления последней дозы): насморк, слезотечение, зевание, озноб, пилоэрекция (гусиная кожа), гипервентиляция, гипертермия, мидриаз, мышечные боли, рвота, диарея, тревога и враждебность, иногда – коллапс. Абстинентный синдром при отменен агонистов-антагонистов: тревога, отсутствие аппетита, потеря веса, тахикардия, озноб, повышение температуры и схваткообразные боли в животе.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ • • • Ослабленное дыхание Общее истощение Переполнение ЖКТ Интоксикация Детям до 1 года, (морфин – до 3 х лет) Повышение внутричерепного давления (травмы, отек мозга) Пневмония, бронхиальная астма, эмфизема, пневмосклероз (возможность легочной декомпенсации) Цирроз печени и печеночная недостаточность (возможно развитие печеночной комы) Гипотиреоз (повышенная чувствительность к наркотическим анальгетикам) Барбитураты и алкоголь усиливают действие наркотических анальгетиков на центр дыхания

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ОПИОИДОВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ • Седативно-гипнотические средства: - усиление угнетающего влияния на ЦНС, особенно угнетение дыхания • Антипсихотические средства: - усиление седативного действия - вариабельное влияние на угнетение дыхания - усиление сердечно-сосудистых эфффектов (антимускариновое и -адреноблокирующее действие). • Ингибиторы МАО: - относительное противопоказание для всех опиоидных анальгетиков из-за высокой частоты гиперпирексической комы - известны случаи гипертензии

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МОРФИНОМ Нарушение функций головного мозга • 1. Выключение сознания, коматозное состояние 2. Угнетение дыхательного центра вплоть до паралича: дыхание замедленное, поверхностное и типа Чейн-Стокса, острая недостаточность дыхания, вторичная гипоксия, тканевой ацидоз, гипотония, повышение проницаемости сосудов 3. Возбуждение центров глазодвигательных нервов – миоз (при резко выраженной гипоксии –мидриаз) 4. Возбуждение центров блуждающих нервов – брадикардия 5. Угнетение сосудодвтгательного центра - снижение АД • Нарушение функций спинного мозга Гипертонус мышц Клонико-тонические судороги • Нарушение обмена веществ Нарушение терморегуляции – снижение температуры тела, Ацидоз Смерть наступает от паралича дыхательного центра У травоядных – разрыв стенок пищеварительного тракта У лошадей , Р. С. , свиней и кошек – сильные тетанические судороги

ПОМОЩЬ ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛЬГЕТИКАМИ • Детоксикация организма Повторное промывание желудка 0, 1% раствором калия перманганата Адсорбирующие средства Солевое слабительное Форсированный диурез 4% раствор натрия гидрокарбоната, 5% раствор глюкозы, 0, 9% раствор натрия хлорида Перитонеальный диализ Гемодиализ • Восстановление дыхания Налоксон 0, 04% раствор в/м Лош. , КРС – 6 – 8 мг/кг Св. , овцы – 7 – 9 мг/кг Собаки, кошки – 9 – 10 мг/кг Амп. по 0, 4 мг – 1 мл Искусственная вентиляция легких Согревание тела Атропина сульфат 0, 1% р-р п/к Витамин В 1 5% р-р, в/м

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ Показатели Морфин Омнопон Промедол Фентанил Пентазоцин Обезболивающее действие Эквианальгезирующие дозы Продолжительность действия (часы) Угнетение дыхания Противокашлевое действие Повышение тонуса гладких мышц Жкт Мочевыводящих путей Желчевыводящих путей Бронхов Психическая зависимость Физическая зависимость Привыкание ++ + + ++++ + 10 мг 20 мг 40 мг 0, 1 мг 30 -40 мг 3 -5 +++ 3 -5 ++ 2 -4 + 0, 5 ++++ 3 + ++ - ++++ ++++ + + +++ +++ ++ -(+) ++++ + -(+) + +

Препарат Кошки Дозировка Инте (мг/кг) р вал, (ч) Мюагонисты Примечания Умеренная или глубокая анальгезия Морфин 0, 1 -0, 4, в/м, п/к Оксиморфон 0, 05 -0, 1 1 -3 в/м, в/в, п/к Бупренорфин 0, 005 -0, 01 в/м, в/в, п/к 3 -6 6 -12 Каппаагонисты Препарат Собаки Дозировка (мг/кг) Интервал, (ч) Мю-агонисты Примечания Умеренная или глубокая анальгезия Рекомендуется Морфин также применять транквилизаторы 0, 5 -2, 0 в/м, п/к 3 -4 Рекомендуется Оксиморфон также применять транквилизаторы 0, 1 -0, 2 в/м, в/в, п/к 1 -3 Бупренорфин Рекомендуется также применять транквилизаторы 0, 005 -0, 02 в/м, в/в, п/к Слабая или умеренная анальгезия При медленном в/в введении следует применять 10% рекомендованной в/м ой дозы 6 -12 Каппаагонисты Слабая или умеренная анальгезия Буторфанол 0, 1 -1, 0 в/м, в/в, п/к 1 -3 Налбуфин 0, 1 в/м, в/в, п/к 1 -3 Пентазоцин 1, 0 -6, 0 в/м, п/к ' 1 -3 П. К. Хендрикс, Б. Хансен, 2005

Фентанил (Дюрогезик) • По анальгетической активности превосходит морфин в 100 -400 раз • Значительно угнетает дыхательный центр • Применяют при выраженном болевом синдроме, не купирующейся боли, хронической онкологической боли, для нейролептанальгезии. • Формы выпуска: амп. 0, 005% -2 мл, 5 мл (в/м, в/в) пластырь (трансдермальная форма) Лошади – 0, 03 - 0, 04 мг/кг Свиньи, овцы – 0, 035 – 0, 04 мг/кг Собаки, кошки - 0, 04 - 0. 05 мг/кг VIDAL 2003/2004

Пиритрамид (Дипидолор) • В 2 раза активнее морфина • Меньше угнетает дыхательный центр • Показания: - интенсивный болевой синдром, в т. ч. после оперативных вмешательств и при злокачественных опухолях; - для сбалансированной анальгезии (атаральгезии), совместно с др. нейротропными средствами - транквилизаторами, дипразином (пипольфеном) и др. В т. ч. для обезболивания родов.

Тримеперидин (Промедол) • По сравнению с морфином: • оказывает более слабое (в 3 -4 раза) обезболивающее действие, • меньше влияет на дыхательный, рвотный, кашлевой и вагусный центры, • не вызывает спазма гладкой мускулатуры (кроме миометрия), • оказывает умеренное спазмолитическое действие (понижает тонус мочеточников и бронхов, но вызывает спазм желчевыводящих путей), • оказывает умеренное снотворное действие, • не вызывает миоза (даже может быть мидриаз) – отсутствие вагусного действия

Тримеперидин (Промедол) Показания: • Выраженный болевой синдром, обусловленный спазмом гладкой мускулатуры; • Колики (печеночные, почечные, кишечные); • острая левожелудочковая недостаточность; • отек легких; • кардиогенный шок; • подготовка к операции (премедикация); • роды (обезболивание и стимуляция); • высокая лихорадка; • посттрансфузионные осложнения; • отравления атропином, барбитуратами, барием, бензином, борной кислотой, крепкими кислотами, окисью углерода, скипидаром, формалином; • укусы змей, каракурта. Формы выпуска: • Промедола раствор для инъекций 1%, 2% (п/к, в/м, в/в) • Промедола раствор в шприц-тюбиках • Промедола таблетки 0, 025 г

Тримеперидин (Промедол) Формы выпуска: • Промедола раствор для инъекций 1%, 2% (п/к, в/м, в/в) • Промедола раствор в шприц-тюбиках • Промедола таблетки 0, 025 г Внутрь каждые 6 часов; в/м – через 4 -5 часов • Лошади – 0, 3 - 0, 5 мг/кг и 0, 15 -0, 2 мг/кг • Свиньи, овцы, козы – 0, 4 -0, 8 и 0, 2 -0, 25 мг/кг • Собаки, кошки - 0, 5 -1 и 0, 25 -0, 3 мг/кг VIDAL 2003/2004

Кодеин (метилморфин) Отличие от морфина: • в 4 -6 раз слабее как анальгетик, но по другим видам действия в 10 раз слабее • сильное противокашлевое действие (в дозах ниже, чем требуется для анальгезии) • редко вызывает зависимость, даже при длительном применении • меньше угнетает дыхательный центр • меньше тормозит деятельность жкт

Кодеин Фармакокинетика: • После приема внутрь быстро всасывается. • Связь с белками плазмы незначительная. • Подвергается биотрансформации в печени, причем 10% путем деметилирования переходит в морфин. • T 1/2 составляет 2, 5 -4 ч. • Экскретируется почками: 5 -15% в виде кодеина и 10% в виде морфина и его метаболитов. • Анальгезирующий эффект развивается через 10 -30 мин после в/м и п/к и через 30 -60 мин после энтерального введения. Максимальный эффект достигается через 30 -60 мин после в/м введения и через 1 -2 ч после энтерального. Продолжительность анальгезии - 4 ч, блокады кашлевого рефлекса - 4 -6 ч. Показания: • - Болевой синдром при травмах, онкологических заболеваниях, почечных и печеночных коликах. • - Приступообразный непродуктивный кашель. • - Диарея.

Кодеин показания к назначению: • При болевом синдроме: - 8 -10 мг Комбинированные пр-ты, содержащие кофеин Каффетин (кодеина фосфат, парацетамол, пропифеназон, кофеин) Но-шпалгин (кодеина фосфат, парацетамол, дротаверин) Нурофен плюс (кодеина фосфат, ибупрофен) Пенталгин (кодеина фосфат, метамизол, парацетамол, фенобарбитал, кофеин) Пенталгин Н (кодеина фосфат, метамизол, напроксен, фенобарбитал, кофеин) Седалгин-Нео (кодеина фосфат, метамизол, парацетамол, фенобарбитал, кофеин) Солпадеин (кодеин, парацетамол, кофеин) Спазмовералгин (кодеин, пропифеназон, фенобарбитпл, папаверин, эфедрин, атропин)

Кодеин показания к назначению: • При непродуктивном кашле: Нео-кодион табл. – 14, 92 мг кодеина камфосульфоната сироп -25, 8 мг кодеина камфосульфоната

Кодеин • Коровы, лошади – 0, 5 -3, 0 г • Овцы – 0, 05 -0, 2 г. • Свиньи – 0, 1 -0, 5 г. • Собаки – 0, 03 -0, 1 г. в таблетках, пилюлях и порошках И. Е. Мозгов

Налбуфин (Нубаин) Фармакодинамика: • Обладает свойствами агониста-антагониста опиатных рецепторов. Возбуждает каппарецепторы и блокирует мю-рецепторы. Отличие от морфина: • Не влияет на гемодинамику • Реже вызывает лекарственную зависимость

Налбуфин (Нубаин) агонист «каппа» и «сигма» рец-ров, сильный антагонист «мю» рец-ров Показания: • Болевой синдром средней и выраженной интенсивности при инфаркте миокарда, при подготовке к операции (профилактика) и в послеоперационном периоде; • в качестве дополнительного средства обезболивания при общей анестезии. • 1 -2% р-ры по 1 мл - в/м, п/к, в/в Особые указания: • Нельзя больным с бронхиальной астмой! (содержит консервант- дисульфит натрия, который может давать аллергические реакции)

Бупренорфин (Торгезик, Сангезик, Бепремен) Фармакодинамика: • Является частичным агонистом опиоидных рецепторов подтипа мю- и антагонистом каппа-рецепторов. Отличие от морфина: • Активнее морфина в 20 -60 раз • Меньше чем морфин, вызывает привыкание и лекарственную зависимость. • Меньше действует на ЖКТ Показания: собакам и кошкам при болевом синдроме высокой интенсивности ; лошадям для нейролептанальгезии ( в сочетании с ацепромазином и ксилазином) Способ применения и дозы: • Внутрь, в/в, в/м, сублингвально. • Лошади – в/в 0, 004 мг/кг + ацепромазин 0, 02 мг/кг • 0, 006 мг/кг + ксилазин 0, 07 мг/кг • Кроликам - 0, 02 -0, 05 мг/кг внутрь или в/м каждые 6 -12 часов, ректально каждые 12 часов. • Грызунам 0, 1 -3 мг/кг в/м или внутрь каждые 6 -12 часов.

Буторфанол (Стадол, Морадол, Бефорал) Фармакодинамика: • агонист-антагонист (стимулирует каппа- и частичный агонист мю-рецепторов). Отличие от морфина: • Меньше угнетает дыхание, • Повышает системное АД, давление в легочной артерии, конечно-диастолическое давление в левом желудочке и ОПСС. • Незначительно влияет на гладкую мускулатуру кишечника. • Не угнетает диурез. • Не спазмирует сфинктер Одди.

Буторфанол (Стадол, Морадол) Показания: • Хронический непродуктивный кашель у собак • Собакам и кошкам для премедикации и сбалансированной анестезии • Лошадям при коликах. Форма выпуска: • Амп. 0, 2%-1 мл • в/в, в/м, п/к 0, 01 -0, 1 мг/кг • Внутрь (собакам) 0, 55 мг/кг каждые 6 -12 часов

Пентазоцин (Лексир, Фортрал, Фортвин) Фармакодинамика: • агонист-антагонист (агонист каппа-рецепторов и частичный агонист мю-рецепторов). Отличие от морфина: • Слабее морфина и налбуфина • Действие менее длительное (3 часа) • Меньше лекарственная зависимость (вызывает дисфорию) • Может вытеснять морфин из связи с опиатными рецепторами – абстинентный синдром • Меньше угнетает дыхание • Реже вызывает запор, задержку мочеиспускания • ↑ работу сердца (как Буторфанол)

Пентазоцин (Лексир, Фортрал, Фортвин) Показания: • Выраженный болевой синдром у собак, кошек, свиней (постоперационный, травматический, при спинно-мозговых нарушениях), • Колики у лошадей Форма выпуска: • Амп. 3%-1 мл (в/в, в/м) • Таб. 0, 05

НЕОПИОИДНЫЕ (НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Преимущество перед наркотическими анальгетиками • не угнетают дыхательный центр, • не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, • не обладают спазмогенным действием (имеет значение при коликах).

Ингибиторы ЦОГ Производные пара-аминофенола • Парацетамол (ацетаминофен, панадол, эффералган, тайленол, санидол, проходол и др. ) • Механизм д-я: ингибирует ЦОГ в ЦНС синтеза простагландинов в ЦНС. На периферии практически не действует нет противовоспалительного действия • Эффекты: болеутоляющее, жаропонижающее д-е

Мембранные фосфолипиды фосфолипиза А 2 ГК - + (активируется различными стимулами) НПВС арахидоновая кислота липоксигеназа - + + циклооксигеназа (ЦОГ) (простагландин-сиртетаза) ЛЕЙКОТРИЕНЫ ПРОСТАНОИДЫ ТКАНЕВЫЕ ИЗОМЕРАЗЫ простагландины простациклин тромбоксан А 2 ПГD 2 ПГЕ 2 ПГF 2 ПГI 2 Тх. А 2

Простагландины являются основными "действующими лицами" в генезе боли, воспаления и повышения температуры, поскольку они: • - являются медиаторами местной воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов (в основном Pg. Е 2 и Pg. I 2 ); • - сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину и брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; • - повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом Pg. Е 2).

Циклооксигеназа(ЦОГ) ЦОГ изоформы ЦОГ 1 ЦОГ 2 Участвует в синтезе: образуется в месте воспатромбоксана А 2 ; ПГЕ 2 в почках, ления простациклина, к-рые оказывают антитромботич. эффект и цитопротективный в отношении слизист. желудка

Парацетамол (ацетаминофен, панадол, эффералган, тайленол) Применяется: • Собакам и грызунам при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. • как жаропонижающее средство Внутрь 10 -25 мг/кг Кошкам противопоказана любая доза – возможно развитие тяжелой метгемоглобинемии, гематурии, желтухи

Парацетамол (ацетаминофен, панадол, эффералган, тайленол) Побочное д-е: • метаболизируется в печени при участии цитохрома Р-450 с образованием токсического метаболита –N-ацетил-пбензохинонимина, обладающего нефротоксичностью и гепатотоксичностью Токсическая доза превосходит терапевтическую лишь в 3 раза!

МЕТАБОЛИЗМ ПАРАЦЕТАМОЛА Глюкуронид парацетамола Нетоксичны Парацетамол Сульфат парацетамола N-ацетилпарабензохинонимин Токсичен Р 450 + Нетоксичный продукт Глутатион + Ацетилцистеин

НЕФОПАМ (Оксадол) • Меанизм д-я: блокада ЦОГ • Показания: - умеренный и выраженный болевой синдром (травмы, роды, послеоперационный пер. ) - премедикация к анестезии - профилактика озноба применении амфотерицина В • Противопоказания: гиперчувствительность, эпилепсия, инфаркт миокарда • Побочные д-я: тошнота, гастралгия, повышенная возбудимость, сухость во рту

ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП С АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ КОМПОНЕНТОМ ДЕЙСТВИЯ

ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП С АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ КОМПОНЕНТОМ ДЕЙСТВИЯ (ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА) • • • α 2 - адреномиметики – ксилазин, медетомидин (висцеральные боли: инфаркт миокарда, опухоли, постоперационные боли и др. ) Блокаторы натриевых каналов – карбамазепин ( невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. др. невралгии). Ингибиторы нейронального захвата моноаминов амитриптилин (хронические боли: опухоли, фантомные боли радикулит, постгерпетические невралгии, диабетическая невралгия и др. ) Гормоны - кальцитонин (метастазы опухолей в кости), кортикостероиды (компрессионная нейропатия) Местный анестетик - бензофурокаин (панкреатит, перитонит, острый плеврит, колики и др. ) Агонисты серотониновых рецепторов - суматриптан (амигренин, имигран), наратриптан, ризатриптан, золмитриптан (мигрень);

Анальгетики со смешанным механизмом действия

Трамадол (трамал) • Механизм д-я: - стимуляция опиоидных рецепторов - снижение нейронального захвата серотонина и НА В 5 -10 раз менее активен, чем морфин, но в терапевтических дозах мало влияет на дыхание и жкт.

Средства преимущественно периферического действия Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики НПВС

Спасибо за внимание