НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Для специальности «фармация»
Боль - сторожевой пес здоровья Древнии греки
• Боль –это неприятное субъективное ощущение, обладающее в зависимости от его локализации и силы различной эмоциональной окраской, сигнализирующее о повреждении или об угрозе существованию организма и мобилизующее системы его защиты, направленные на осознанное избегание действия вредоносного фактора и формирование неспецифических реакций, обеспечивающих это избегание
• Острая боль – защитная реакция, физиологическое проявление неблагополучия в организме требующее немедленного ответа (реакции соматической, вегетативной и ЦНС). • Хроническая боль приобретает патологический характер т. к. в отличие от острой боли лишена сигнальной и защитной функций, вызывает резкие изменения органов и систем организма, осложняет течение патологического процесса. Хроническая боль приводит к физическому и психическому истощению, социальной дезадаптации.
Нейромедиаторы и рецепторы ноцицептивной системы • Медиаторы: специфический и неспецифические пути - глутаминовая кислота неспецифический путь - полипептиды-тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А), кальцитонингенсвязывающий пептид, холецистокинин. • Рецепторы: АМРА (α-амино-3 -гидрокси-5 -метил-4 изоксазолпропионовая кислота) рецепторы; NMDA (Н-метил-Д- аспартат) рецепторы; каинатные рецепторы метаботропные рецепторы Glu 1 Glu 2
Выделение нейромедиаторов боли тормозят рецепторы опиоидов, каннабиоидов (СВ 1, СВ 2), глицина, ГАМК (А и В типов)
Медиаторы и рецепторы опиоидной антиноцицептивной системы • Медиаторы: лей-энкефалин мет-энкефалин динорфин А динорфин В β-эндорфин • Рецепторы: μ (эндогенный лиганд – мет-энкефалин, β-эндорфин) Κ (эндогенный лиганд – динорфин А) δ (эндогенный лиганд – лей-энкефалин)
Опиоидные рецепторы - посредством G-белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез ц. АМФ; - вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (μ, δ) и блокируя кальциевые каналы (κ) Пресинаптические - ↓ выделение медиаторов ноцоцептивной н. с. Постсинаптические – вызывают гиперполяризацию нейронов и блокаду проведения возбуждения в ноцицептивной системе
Функции опиоидных рецепторов Функции Рецепторы Влияние агонистов μ 1, κ 3, δ 1, δ 2 μ 2, κ 1, δ 2 Усиление Эйфория и лекарственная зависимость μ Усиление Психотомиметическое действие κ Усиление Седативное действие μ, к Усиление Дыхание μ 2, κ, δ Угнетение Моторика пищеварительного тракта μ 2, κ, δ Обстипация Диурез к 1 Увеличение выделение гормонов: Пролактин Гормон роста μ 1 и/или δ Увеличение • Анальгезия Супраспинальиая Спинальная А. И. Венгеровский 2006
Пресинаптические и постсинаптические рецепторы задних рогов спинного мозга опиоиды GABAА µ µ/β α 2 α клонидин нейрокинин GABAB Нейрокинин Субстанция Р субстанция Р глутамат глутамат κ мидазолам баклофен кетамин морфин GABAА AMPA NMDA GABAв µ α 2 µ/β δ AMPA = α-амино-3 -гидрокси-5 -метил-4 изоксазолпропионовая кислота NMDA = Н-метил-Д- аспартат
НЕРВНЫЕ ПУТИ МЕДИИРОВАНИЯ БОЛИ И МЕСТА ДЕЙСТВИЯ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИХ СРЕДСТВ Кора Общие анестетики Опиаты перивентрикулярное серое вещество Ретикулярная Таламус Опиаты формация Продолговатый мозг Восходящие Трактотомия спинномозговые пути Дорсальный рог Опиаты спинного мозга Чувствительные волокна Местные анестетики Ноцицептивные нервные окончания Аспирин
Анальгетики – препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознания и не угнетают другие виды чувствительности.
БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ СРЕДСТВА АНАЛЬГЕТИКИ • Средства преимущественно центрального действия • • • 1. Опиоидные (наркотические) анальгетики агонисты-антагонисты и частичные агонисты 2. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью. а) Неопиоидные (ненаркотические ) анальгетики (парацетамол, нефопам) б) Препараты различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия 3. Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный компоненты). Трамадол (Трамал) • Средства преимущественно периферического действия • Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Взаимодействуют с опиоидными рецепторами повторяя эффекты эндогенных лигандов (эндорфинов, динорфинов, энкефалинов)
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ • Сильная анальгезирующая активность • Способность вызывать эйфорию, психическую и физическую зависимость • Развитие абстиненции при отмене препарата у лиц с физической зависимостью • Развитие толерантности при повторном их применении • Наличие специфических антагонистов
ОСНОВНЫЕ АЛКАЛОИДЫ ОПИЯ • Производные фенантрена Морфин, Кодеин, Тебаин Характерно анальгетическое, противокашлевое действие (Искл. Тебаин) • Производные изохинолина Папаверин, Носкапин, Лауданозин Не обладают анальгетическим действием Оказывают прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы
КЛАССИФИКАЦИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГАТИКОВ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ Агонисты опиоидных рецкпторов Морфин (Морфилонг, МСТ Континус) Этилморфин Кодеин Дигидрокодеин Фентанил (Дюрогезик) Тримеперидин (Промедол) Метадон (Долорфин) Дименоксадола гидрохлорид (Эстоцин) Комплексные препараты Опий Омнопон Агонисты-антагонисты и частичные агонисты Буторфанол (агонист каппа- и частичный агонист мю- рецепторов) Пентазоцин (агонист каппа-рецепторов и частичный агонист мю- рецепторов) Бупренорфин (частичный агонист мю- и антагонист каппа- рецепторов) Антагонисты Налоксон Налтрексон
КЛАССИФИКАЦИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГАТИКОВ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ И МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ Химический класс соединений Производные фенантрена Агонисты Частичные агонисты и агонисты-антагонисты Антагонисты Морфин Этилморфин Кодеин Дигидрокодеин Омнопон Нльбуфин Бупренорфин Налоксон Налтрексон Производные фенилгептиламина Метадон (Долорфин) Производные фенилпиперидина Тримепиридин (Промедол) Фентанил Пиритрамид (Дипидолор) Производные морфана Буторфанол Производные бензоморфана Пентазоцин
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ Все без исключения наркотические анальгетики вызывают эффекты со стороны ЦНС и гладкой мускулатуры Угнетение ЦНС 1. Анальгезия 2. Угнетение дыхания 3. Угнетение кашле- вых рефлексов 4. Седативный эффект Возбуждение ЦНС 1. Рвота 2. Миоз 3. Повышение спинномозговых рефлексов Изменение психики 1. Настроения (эйфория, дисфория) 2. Зависимость, привыкание, пристрастие Спазм гладкомышечных Органов 1. Замедление проведения пищевых масс и запоры 2. Спазм желчевыводящих путей 3. Спазм мочевыводящих путей 4. тонуса сфинктеров 5. тонуса мышц бронхов
Влияние морфина на ЦНС • Анальгезия Механизм: Нарушение проведения возбуждения по ноцицептивной системе - действие на пресинаптические опиоидные рецепторы (снижение выделения медиатора – субстанция Р) - действие на постсинаптические опиоидные рецепторы (снижение возбудимости и нарушение передачи) Подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе • Активация антиноцицептивной системы • Изменяют эмоциональную окраску боли • Угнетают восприятие боли ноцицептивными окончаниями
Влияние морфина на ЦНС • Кора больших полушарий эйфория пристрастие зависимость (психическая, физическая); седативный эффект (высокие дозы – сон) агонисты κ-опиоидных рецепторов (пентазоцин, налорфин ) - дисфория
Влияние морфина на ЦНС Действие на гипоталамические области • Продукции АДГ, пролактина, СТГ • Продукции в гипоталамусе релизинг- гормонов для гонадотропинов и АКТГ → продукции АКТГ, гонадотропных гормонов продукции тестостерона, гидрокортизона • Температуры тела (больше - во время сна)
Влияние морфина на ЦНС • • • Действие на бульбарные центры Угнетение дыхания Подавление кашлевого рефлекса Тошнота, рвота Миоз Возбуждение центра блуждающего нерва (брадикардия) • Угнетение центра сосудодвигательного нерва АД ( в больших дозах) Действие на спинной мозг • Повышает спинномозговые рефлексы (в токсических дозах подавляет полисинаптические рефлексы и повышиет моносинаптические)
ПЕРЕФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА • ССС - брадикардия - АД в терапевтических дозах – не изменяется в токсических дозах – снижается - большие дозы морфина парциальное давление СО 2 – расширение сосудов мозга, сопротивления мозговых сосудов, ликворообразования внутричерепного давления
ПЕРЕФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА • ЖКТ- терапевтические дозы : - тонуса мускулатуры ЖКТ , секреторной активностии и перистальтики - длительное спастическое сокращение сфинктеров ЖКТ → запоры • ЖКТ- токсические дозы : - усиление перистальтики → поносы (и даже с кровью)
ПЕРЕФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА • Желчевыводящие пути тонуса желчевыводящих путей спазм сфинктера Одди • Мочевыводящие пути тонус мочевыводящих путей, спазм сфинктеров затруднение мочеиспускания
ПЕРЕФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА • Миометрий - могут удлинять родовой акт • Другие эффекты - возможно выделение гистамина (бронхоспазм, АД, крапивница)
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ • Обезболевание - при стойких, сильных болях: травмы, ожоги, обморожения, перенесенные операции, инфаркт миокарда. злокачественные опухоли ; - обезболивание родов (промедол , пентазоцин); - печеночные и почечные колики, спастическая непроходимость, (омнопон, промедол, эстоцин ) • Острый отек легких, сильная одышка, связанная с сердечной недостаточностью (морфин) • Шок (в комбинации с другими препаратами) • Кашель - для подавления непродуктивного кашля (кодеин < этилморфин < дигидрокодеин < эстоцин < декстрометорфан < морфин); • Диарея (лоперамид) • Премедикация перед анестезией - подавление отрицательных эмоций - усиление действия и снижение дозы средств для наркоза • Для эпидуральной и субарахноидальной анестезии (морфин ) • Нейролептанальгезия (таламонал) • Атаралгезия (транквилоаналгезия) – (фентанил+ феназепам или сибазон
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ • • • Толерантность Психическая зависимость Физическая зависимость Беспокойство, дрожание, гиперактивность (при дисфории) Угнетение дыхания Тошнота и рвота Повышение внутричерепного давления Постуральная гипотензия, усиленная при гиповолеймии Запор Задержка мочи Зуд, крапивница (чаще при парентеральном введении)
СТЕПЕНЬ ТОЛЕРАНТНОСТИ К НЕКОТОРЫМ ЭФФЕКТАМ ОПИОИДОВ Развивается через 2 -3 недели после первого приема препарата Отмечается перекрестная толерантность Высокая Умереннная Минимальная Анальгезия Брадикардия Миоз Эйфория, дисфория Запор Заторможенность Судороги Угнетение дыхания Антагонистические Уменьшение диуреза эффекты Тошнота и рвота Подавление кашлевого рефлекса
АБСТИНЕНТНЫЙ СИНДРОМ • Физическая зависимость (хроническое отравления опиоидами) – следствие приспособления организма к новому уровню гомеостаза. • Развитие физической зависимости – неизменный спутник толерантности к опиоидам. • Абстинентный синдром при отмене агонистов (развивается через 8 -10 часов после употребления последней дозы): насморк, слезотечение, зевание, озноб, пилоэрекция (гусиная кожа), гипервентиляция, гипертермия, мидриаз, мышечные боли, рвота, диарея, тревога и враждебность, иногда – коллапс. • Абстинентный синдром при отменен агонистовантагонистов: тревога, отсутствие аппетита, потеря веса, тахикардия, озноб, повышение температуры и схваткообразные боли в животе.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ • • • Ослабленное дыхание Общее истощение Интоксикация Детям до 1 года, (морфин – до 3 х лет) Повышение внутричерепного давления (травмы, отек мозга) Бронхиальная астма, эмфизема, пневмосклероз (возможность легочной декомпенсации) Цирроз печени и печеночная недостаточность (возможно развитие печеночной комы) Гипотиреоз (повышенная чувствительность к наркотическим анальгетикам) Барбитураты и алкоголь усиливают действие наркотических анальгетиков на центр дыхания
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ОПИОИДОВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ • Седативно-гипнотические средства: - усиление угнетающего влияния на ЦНС, особенно угнетение дыхания • Антипсихотические средства: - усиление седативного действия - вариабельное влияние на угнетение дыхания - усиление сердечно-сосудистых эфффектов (антимускариновое и -адреноблокирующее действие). • Ингибиторы МАО: - относительное противопоказание для всех опиоидных анальгетиков из-за высокой частоты гиперпирексической комы - известны случаи гипертензии
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МОРФИНОМ Нарушение функций головного мозга • 1. Выключение сознания, коматозное состояние 2. Угнетение дыхательного центра вплоть до паралича: дыхание замедленное, поверхностное и типа Чейн-Стокса, острая недостаточность дыхания, вторичная гипоксия, тканевой ацидоз, гипотония, повышение проницаемости сосудов 3. Возбуждение центров глазодвигательных нервов – миоз (при резко выраженной гипоксии –мидриаз) 4. Возбуждение центров блуждающих нервов – брадикардия 5. Угнетение сосудодвтгательного центра - снижение АД • Нарушение функций спинного мозга Гипертонус мышц Клонико-тонические судороги • Нарушение обмена веществ Нарушение терморегуляции – снижение температуры тела, Ацидоз Смерть наступает от паралича дыхательного центра
ПОМОЩЬ ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛЬГЕТИКАМИ • Детоксикация организма Повторное промывание желудка 0, 1% раствором калия перманганата Адсорбирующие средства Солевое слабительное Форсированный диурез 4% раствор натрия гидрокарбоната, 5% раствор глюкозы, 0, 9% раствор натрия хлорида Перитонеальный диализ Гемодиализ • Восстановление дыхания Налоксон 0, 04% раствор в/м Лош. , КРС – 6 – 8 мг/кг Св. , овцы – 7 – 9 мг/кг Собаки, кошки – 9 – 10 мг/кг Амп. по 0, 4 мг – 1 мл Искусственная вентиляция легких Согревание тела Атропина сульфат 0, 1% р-р п/к Витамин В 1 5% р-р, в/м
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ Показатели Морфин Омнопон Промедол Фентанил Пентазоцин Обезболивающее действие Эквианальгезирующие дозы Продолжительность действия (часы) Угнетение дыхания Противокашлевое действие Повышение тонуса гладких мышц Жкт Мочевыводящих путей Желчевыводящих путей Бронхов Психическая зависимость Физическая зависимость Привыкание ++ + + ++++ + 10 мг 20 мг 40 мг 0, 1 мг 30 -40 мг 3 -5 +++ 3 -5 ++ 2 -4 + 0, 5 ++++ 3 + ++ - ++++ ++++ + + +++ +++ ++ -(+) ++++ + -(+) + +
МОРФИН Форма выпуска: Морфина гидрохлорид амп. , шприц-тюбики - 1% р-р по 1 мл. внутрь, п/к. в/м, в/в каждые 4 часа эпидурально Пролонгированные формы: МСТ Континус (таб. , сусп. , свечи), М-Эслон, Скенан – (м. сульфат) - через 12 ч.
Фентанил (Дюрогезик, Актик) • По анальгетической активности превосходит морфин в 100 -400 раз • Значительно угнетает дыхательный центр • Применяют при выраженном болевом синдроме, не купирующейся боли, хронической онкологической боли, для нейролептанальгезии. • Формы выпуска: амп. 0, 005% -2 мл, 10 мл (в/м, в/в) пластырь (трансдермальная форма) - Дюрогезик защечные таблетки - Актик
Пиритрамид (Дипидолор) • В 2 раза активнее морфина • Меньше угнетает дыхательный центр • Показания: - интенсивный болевой синдром, в т. ч. после оперативных вмешательств и при злокачественных опухолях; - для сбалансированной анальгезии (атаральгезии), совместно с др. нейротропными средствами - транквилизаторами, дипразином (пипольфеном) и др. В т. ч. для обезболивания родов.
Тримеперидин (Промедол) • По сравнению с морфином: • оказывает более слабое (в 3 -4 раза) обезболивающее действие, • меньше влияет на дыхательный, рвотный, кашлевой и вагусный центры, • не вызывает спазма гладкой мускулатуры (кроме миометрия), • оказывает умеренное спазмолитическое действие (понижает тонус мочеточников и бронхов, но вызывает спазм желчевыводящих путей), • оказывает умеренное снотворное действие, • не вызывает миоза (даже может быть мидриаз) – отсутствие вагусного действия
Тримеперидин (Промедол) Показания: • Выраженный болевой синдром, обусловленный спазмом гладкой мускулатуры; • острая левожелудочковая недостаточность; • отек легких; • кардиогенный шок; • подготовка к операции (премедикация); • роды (обезболивание и стимуляция); • высокая лихорадка; • посттрансфузионные осложнения; • отравления атропином, барбитуратами, барием, бензином, борной кислотой, крепкими кислотами, окисью углерода, скипидаром, формалином; • укусы змей, каракурта. Формы выпуска: • Промедола раствор для инъекций 1%, 2% (п/к, в/м, в/в) • Промедола раствор в шприц-тюбиках • Промедола таблетки 0, 025 г
Кодеин (метилморфин) Отличие от морфина: • в 4 -6 раз слабее как анальгетик, но по другим видам действия в 10 раз слабее • сильное противокашлевое действие (в дозах ниже, чем требуется для анальгезии) • редко вызывает зависимость, даже при длительном применении • меньше угнетает дыхательный центр • меньше тормозит деятельность жкт
Кодеин Фармакокинетика: • После приема внутрь быстро всасывается. • Связь с белками плазмы незначительная. • Подвергается биотрансформации в печени, причем 10% путем деметилирования переходит в морфин. • T 1/2 составляет 2, 5 -4 ч. • Экскретируется почками: 5 -15% в виде кодеина и 10% в виде морфина и его метаболитов. • Анальгезирующий эффект развивается через 10 -30 мин после в/м и п/к и через 30 -60 мин после энтерального введения. Максимальный эффект достигается через 30 -60 мин после в/м введения и через 1 -2 ч после энтерального. Продолжительность анальгезии - 4 ч, блокады кашлевого рефлекса - 4 -6 ч. Показания: • - Болевой синдром при травмах, онкологических заболеваниях, почечных и печеночных коликах. • - Приступообразный непродуктивный кашель. • - Диарея.
Кодеин показания к назначению: • При болевом синдроме: - 8 -10 мг Комбинированные пр-ты, содержащие кофеин Каффетин (кодеина фосфат, парацетамол, пропифеназон, кофеин) Но-шпалгин (кодеина фосфат, парацетамол, дротаверин) Нурофен плюс (кодеина фосфат, ибупрофен) Пенталгин (кодеина фосфат, метамизол, парацетамол, фенобарбитал, кофеин) Пенталгин Н (кодеина фосфат, метамизол, напроксен, фенобарбитал, кофеин) Седалгин-Нео (кодеина фосфат, метамизол, парацетамол, фенобарбитал, кофеин) Солпадеин (кодеин, парацетамол, кофеин) Спазмовералгин (кодеин, пропифеназон, фенобарбитпл, папаверин, эфедрин, атропин)
Кодеин показания к назначению: • При непродуктивном кашле: Нео-кодион табл. – 14, 92 мг кодеина камфосульфоната сироп -25, 8 мг кодеина камфосульфоната
Налбуфин (Нубаин) Фармакодинамика: • Обладает свойствами агониста-антагониста опиатных рецепторов. Возбуждает каппарецепторы и блокирует мю-рецепторы. Отличие от морфина: • По активности = морфину • Не влияет на гемодинамику • Реже вызывает лекарственную зависимость
Налбуфин (Нубаин) агонист «каппа» и «сигма» рец-ров, сильный антагонист «мю» рец-ров Показания: • Болевой синдром средней и выраженной интенсивности при инфаркте миокарда, при подготовке к операции (профилактика) и в послеоперационном периоде; • в качестве дополнительного средства обезболивания при общей анестезии. • 1 -2% р-ры по 1 мл - в/м, п/к, в/в Особые указания: • Нельзя больным с бронхиальной астмой! (содержит консервант- дисульфит натрия, который может давать аллергические реакции)
Бупренорфин (Торгезик, Сангезик, Бепремен) Фармакодинамика: • Является частичным агонистом опиоидных рецепторов подтипа мю- и агонистом каппа-рецепторов. Отличие от морфина: • Активнее морфина в 20 -60 раз • Меньше чем морфин, вызывает привыкание и лекарственную зависимость. • Меньше действует на ЖКТ Показания: Болевой синдром высокой интенсивности Способ применения и дозы: • Внутрь, в/в, в/м, сублингвально. • Разовая доза для взрослых при в/в и в/м введении - 0, 15 -0, 3 мг/кг. При необходимости инъекции повторяют каждые 3 -4 ч. Разовая доза для детей - 0, 25 мг/кг.
Буторфанол (Стадол, Морадол, Бефорал) Фармакодинамика: • агонист-антагонист (стимулирует каппа- и частичный агонист мю-рецепторов). Отличие от морфина: • Активнее морфина в 3 -5 раз • Меньше угнетает дыхание, • Повышает системное АД, давление в легочной артерии, конечно-диастолическое давление в левом желудочке и ОПСС. • Незначительно влияет на гладкую мускулатуру кишечника. • Не угнетает диурез. • Не спазмирует сфинктер Одди.
Буторфанол (Стадол, Морадол, Бефорал) Показания: • Болевой синдром средней и сильной выраженности различной этиологии • мигрень, • премедикация и сбалансированная анестезия. • обезболивание родов Форма выпуска: • Амп. 0, 2%-1 мл (в/в, в/м) • Назальный сперй (стадол) 1 -2 мг
Пентазоцин (Лексир, Фортрал, Фортвин) Фармакодинамика: • агонист-антагонист (агонист каппа-рецепторов и частичный агонист мю-рецепторов). Отличие от морфина: • Слабее морфина и налбуфина • Действие менее длительное (3 часа) • Меньше лекарственная зависимость (вызывает дисфорию) • Может вытеснять морфин из связи с опиатными рецепторами – абстинентный синдром • Меньше угнетает дыхание • Реже вызывает запор, задержку мочеиспускания • ↑ работу сердца (как Буторфанол)
Пентазоцин (Лексир, Фортрал, Фортвин) Показания: • Выраженный болевой синдром. Форма выпуска: • Амп. 3%-1 мл (в/в, в/м) • Таб. 0, 05
НЕОПИОИДНЫЕ (НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
Преимущество перед наркотическими анальгетиками • не угнетают дыхательный центр, • не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, • не обладают спазмогенным действием (имеет значение при коликах).
Производные пара-аминофенола • Парацетамол (ацетаминофен, панадол, эффералган, тайленол, санидол, проходол и др. ) • Механизм д-я: ингибирует ЦОГ в ЦНС синтеза простагландинов в ЦНС. На периферии практически не действует нет противовоспалительного действия • Эффекты: болеутоляющее, жаропонижающее д-е
Мембранные фосфолипиды фосфолипиза А 2 (активируется различными стимулами) арахидоновая кислота липоксигеназа НПВП циклооксигеназа (ЦОГ) лейкотриены ПРОСТАНОИДЫ ТКАНЕВЫЕ ИЗОМЕРАЗЫ простагландины простациклин тромбоксан А 2 ПГD 2 ПГЕ 2 ПГF 2 Рецепт. Пр. ТР ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ МОЗГ МАТКА ЭНДОТЕЛИЙ ТРОМБОЦИТЫ МОЗГ ПОЧКИ ДЫХАТ. ПУТИ ПОЧКИ СОСУДЫ ДЫХАТ. ПУТИ СОСУДЫ ТРОМБОЦИТЫ ПОЧКИ МОЗГ МАКРОФАГИ ТРОМБОЦИТЫ
Простагландины являются основными "действующими лицами" в генезе боли, воспаления и повышения температуры, поскольку они: • - являются медиаторами местной воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов (в основном Pg. Е 2 и Pg. I 2 ); • - сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину и брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; • - повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом Pg. Е 2).
Циклооксигеназа(ЦОГ) ЦОГ изоформы ЦОГ 1 ЦОГ 2 Участвует в синтезе: образуется в месте воспатромбоксана А 2 ; ПГЕ 2 в почках, ления простациклина, к-рые оказывают антитромботич. эффект и цитопротективный в отношении слизист. желудка
Парацетамол (ацетаминофен, панадол, эффералган, тайленол) Применяется: • при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. • как жаропонижающее средство
Парацетамол (ацетаминофен, панадол, эффералган, тайленол) Побочное д-е: • метаболизируется в печени при участии цитохрома Р-450 с образованием токсического метаболита –N-ацетил-п-бензохинонимина, обладающего нефротоксичностью и гепатотоксичностью Токсическая доза превосходит терапевтическую лишь в 3 раза!
МЕТАБОЛИЗМ ПАРАЦЕТАМОЛА Глюкуронид парацетамола Нетоксичны Парацетамол Сульфат парацетамола N-ацетилпарабензохинонимин Токсичен Р 450 + Нетоксичный продукт Глутатион + Ацетилцистеин
НЕФОПАМ (Оксадол) • Меанизм д-я: блокада ЦОГ • Показания: - умеренный и выраженный болевой синдром (травмы, роды, послеоперационный пер. ) - премедикация к анестезии - профилактика озноба применении амфотерицина В • Противопоказания: гиперчувствительность, эпилепсия, инфаркт миокарда • Побочные д-я: тошнота, гастралгия, повышенная возбудимость, сухость во рту
Анальгетики со смешанным механизмом действия Трамадол (трамал) • Механизм д-я: - стимуляция опиоидных рецепторов - снижение нейронального захвата серотонина и НА В 5 -10 раз менее активен, чем морфин, но в терапевтических дозах мало влияет на дыхание и жкт.
ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП С АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ КОМПОНЕНТОМ ДЕЙСТВИЯ Средства, используемые при нейропатических болях Средства для лечения мигрени, кластерной головной боли (синдром Хортона), головной боли напряжения
Лечение острых приступов мигрени (абортивное) • Ненаркотические анальгетики Ацетилсалициловая к-та Толфенамовая к-та Парацетамол и др. НПВС • Алкалоиды спорыньи Эрготамин Дигидроэрготоксин • Агонисты серотониновых - 5 НТ 1 рецепторов Суматриптан (Имигран) Золмитриптан (Зомиг) Наратриптан(Нарамиг) Ризатриптан (Мексалт) • Противорвотные средства Метоклопрамид Домперидон
Механизм действия • НПВС Тормозят агрегацию тромбоцитов и выделение ими серотонина • Алкалоиды спорыньи Неизбирательно взаимодействуют со всеми рецепторами серотонина (в т. ч. 5 -НТ 1, 5 -НТ 2), рецепторами дофамина и α-адренорецепторами • Агонисты серотониновых - 5 НТ 1 рецепторов Избирательная активация 5 -НТ 1 D 5 -НТ 1 В рецепторов и почти не влияют на 5 -НТ 1 А и 5 -НТ 1 Е
Побочные эффекты • НПВС Носовые кровотечения, общая слабость, тяжесть и боль в эпигастрии (у 10% пациентов) • Алкалоиды спорыньи Тошнота, рвота, диарея, редко – фиброз легких, клапанов сердца и забрюшинного пространства, коронароспазм, почечная недостаточность, повреждение эндотелия сосудов. Иногда – парадоксальное усиление головныхболей • Агонисты серотониновых - 5 НТ 1 рецепторов Звон в ушах, чувство жара, тяжести, давления, напряжения. Тежесть и давление в груди – проявление коронарной вазоконстрикции → отмена пре-та
Профилактика приступов мигрени • Блокатор гистаминовых, серотониновых и холино- рецепторов Пизотифен • Β-блокаторы Пропранолол, Метопролол, Надолол, Тимолол • Трициклические антидепрессанты Амитриптилин, Доксепин, Флуоксетин, Сертралин • Антидепрессанты – ингибиторы МАО Изокарбоксазид, фенелзин • Противосудорожные средства Вальпроаты, Топирамат • Блокаторы кальциевых каналов Верапамил, флунаризин, нимодипин, дилтиазем
Механизм действия • Β-блокаторы Повышают выделение серотонина, воздействуя на пресинаптические 5 -НТ 1 В/D гетероцепторы или α 2 адреноре-цепторы; антагонисты 5 -НТ 2 В рец-ров, ответственных за развитие асептического воспаления в твердой мозговой оболочке; устраняют атонию сосудов головного мозга; оказывают противотревожное д-е –препараты выбора у больных с тревожными расстройствами и высоким АД
Механизм действия • Трициклические антидепрессанты Блокируют нейрональный захват серотонина, снижают возбудимость ядра тройничного нерва и угнетают проведение боли на уровне ядра спинномозгового пути тройничного нерва, ослабляют депрессию, панические атаки и бессонницу. Сопровождающие мигрень • Антидепрессанты – ингибиторы МАО Повышают уровень эндогенного серотонина, блокируя его инактивацию
Механизм действия • Противосудорожные средства Изменяют серотонинергическую передачу на уровне дорзального ядра шва, потенцируют эффекты ГАМК, ослабляют действие глутаминовой к-ты • Блокаторы кальциевых каналов Блокада кальциевых каналов модулирует эффекты серотонина. Эффективны при мигрени со зрительной и пролонгированной аурой.
ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП С АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ КОМПОНЕНТОМ ДЕЙСТВИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА • A 2 – адреномиметики: клонидин • • • Трициклические антидепрессанты: амитриптилин, имизин Антагонист глутаматных (NMDA) рецепторов: кетамин Азота закись (в субнаркотических дозах) Антагонисты Н 1 -гистаминовых рецепторов: дифенгидрамин Противоэпилептические средства, блокирующие Na каналы: карбамазепин, натрия вальпроат, дифенин, ламотриджин, габапептин • Антагонисты ГАМК рецепторов: баклофен, • Соматостатин, кальцитонин. • Агонисты серотонина: суматриптан, наратриптан, золмитриптан (зомиг)
Клонидин Основная группа: гипотензивные средства Мех. д-я: усиление нисходящих тормозных влияний (опосредуемых альфа-адренорецепторами) на проведение болевых импульсов в афферентных путях спинного мозга Препятствует развитию вегетативных нарушений, вызванных болью Показания: как обезболивающее при оперативных вмешательствах, послеоперационном периоде, при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях
Амитриптилин и имипрамин (Имизин) Основная группа: трициклические антидепрессанты Мех. д-я: угнетение обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина → Препятствует передаче болевых импульсов на уровне спинного мозга Показания: - как обезболивающее при хронических болях - невралгиях различной этиологии (в т. ч. невралгия тройничного нерва) - фантомные боли
Кетамин (кеталар) Основная группа: средства для общего обезболевания Мех. д-я: - неконкурентный антагонист NMDA – рецепторов - возбуждение мю-рецепторов - М-холиномиметик - активация симпатической нерной системы ( ↑АД) К антагонистам NMDA –рецепторов также относятся: амантадин, мемантин, декстрометорфан, метадон. Показания: - как обезболивающее при хронических болях - невропатическая боль, резистентная к другим препаратам.
Анальгетики со смешанным механизмом действия
Трамадол (трамал) • Механизм д-я: - стимуляция опиоидных рецепторов - снижение нейронального захвата серотонина и НА В 5 -10 раз менее активен, чем морфин, но в терапевтических дозах мало влияет на дыхание и жкт.
Средства преимущественно периферического действия Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики НПВС
Прочие средства для устранения болевого синдрома
БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ СРЕДСТВА Прочие средства для устранения болевого синдрома • • • • Фармакологические средства, действующие на окончания афферентных нервов Средства, содержащие яды пчел и змей Противовоспалительные средства Спазмолитические средства миотропного действия Нейролептические средства Транквилизаторы Седативные средства Антидепрессанты Противосудорожные средства Снотворные средства Антихолинергические средства Антигистаминные средства Средства, улучшающие кровоснабжение и метаболизм миокарда Антиадренергические средства Местные анестетики Средства для общей анестезии
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Фармакологические средства, действующие на окончания афферентных нервов: • Ср-ва, понижающие чувствительность афферентных нервов (адсорбирующие, вяжущие и обволакивающие)язвенная болезнь желудка и 12 -перстной к-ки, воспаление и болевой синдром в ротовой полости, ожоги. • Ср-ва, стимулирующие чувствительность афферентных нервов (раздражающие) – болевой синдром при миалгии, невралгии, ревматизме, стенокардии, спортивной травме – наружно (растирания, мази, пластыри)
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Средства, содержащие яды пчел и змей (анальгетическое и противовоспалительное д-е) - поражение суставов различной этиологиии - миозиты - корешковый синдром Мех-м: раздражающее и рефлекторное д-е
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Противовоспалительные средства: • Стероидные (гидрокортизон, преднизолон, дексазон, дексаметазон, триамцинолон) - воспалительные поражения суставов, ревматоидный артрит, остеохондроз, болевой корешковый синдром, ражи диска с радикулопатией и др. Местно, внутрь, в/м, в/в, интрабурсально, внутрисуставно, эпидурально • Нестероидные (НПВС) - ревматоидные заболевания, головная боль, мигрень, альгоменорея, артралгии, миалгии, невралгии, люмбоишиалгии, остеохондроз, перидонтит, спортивная травма Местно, внутрь, в/м, в/в, ректально
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Спазмолитические средства миотропного действия (папаверин, но-шпа и др. ) - при спазмах желудка, кишечника, пилороспазме, язве желудка и 12 -перстной кишки, спастические запоры, желче- и мочекаменная болезнь, эндартериит Внутрь, п/к, в/м, в/в • Антихолинергические средства (атропин и др. ) - спазмы гладкой мускулатуры органов брюшной полости Внутрь, п/к, в/м, в/в
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Нейролептические средства Внутрь, в/м, в/в • Транквилизаторы Внутрь, в/м, в/в • Седативные средства (препараты брома, валерианы, пустырника) Внутрь • Снотворные средства - как коанальгетики в комбинации с другими анальгетиками ( потенцируют действие снотворных и анальгетиков)
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, доксепин) – улучшают настроение – тимолептический эффект - депресия, психические расстройства, вызванные болевым синдромом (альгогенный психосиндром), страх, невропатическая боль, парастезии, синдром отмены, головная боль напряжения и хроническая боль в спине, фантомные боли. Внутрь, в/м
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин) - невралгия тройничного нерва, пучковая головная боль
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Антигистаминные средства (димедрол) - хронический болевой синдром, - «упреждающая анальгезия» Внутрь, п/к, в/м, в/в
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Средства, улучшающие кровоснабжение и метаболизм миокарда
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Антиадренергические средства α-адроеноблокаторы - мигрень β-адроеноблокаторы - стенокардия дигидрированные производные алкалоидов спорыньи – мигрень, неврозы.
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Агонисты серотонина (суматриптан, наратриптан, золмитриптан) - лечение острых приступов мигрени
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Местные анестетики
Прочие средства для устранения болевого синдрома показания к назначению • Средства для общей анестезии
КЛАССИФИКАЦИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ (ОПИОИДНЫХ) АНАЛЬГЕТИКОВ ПО ОСОБЕННОСТЯМ ПОЛУЧЕНИЯ • Галеновые препараты *Настойка и экстракт опия • Новогаленовые препараты *Омнопон (содержит все алкалоиды опия) • Алкалоиды опия *Морфин, *Кодеин • Полусинтетические аналоги морфина *Этилморфина гидрохлорид, оксиморфон, • Синтетические заменители морфина *Тримепиридин (промедол), просидол, *фентанил, суфентанил (суфента), *метадон, пиритрамид (дипидолор) *пентазоцин, *дименоксадола гидрохлорид (эстоцин), *нальбуфин (нубаин), *буторфанол (стадол, торгезик), *бупренорфин (бупренекс), *трамадол (трамал). • Антагонисты опиоидных анальгетиков *Налоксон, *налтрексон.
• Выделение нейромедиаторов боли тормозят рецепторы опиоидов, канабиоидов (СВ 1, СВ 2), глицина, ГАМК (А и В типов)
ЭФФЕКТЫ АКТИВАЦИИ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 1 2 S + - ? седация - + + - ? дисфория - - - + - тошнота, рвота + - - - + изменение температуры тела + - - угнетение дыхания - + +/- - + стимуляция дыхания - - - + - брадикардия - + - - - запор + -(? ) - - - задержка выведения мочи + - - стимуляция диуреза - - + - - зуд кожи + - - - + толерантность/зависимость + +(? ) - - + анальгезия По M. L. Buck, J. J. Blumer, 1991, с изменениями А. В. Беляева, Н. В. Алексеенко
Скачать презентацию НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Для специальности фармация Боль —
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ вет..ppt