Направление/специальность: 060108 — Фармация Дисциплина: ОПД. Ф.

Направление/специальность: 060108 — Фармация Дисциплина: ОПД. Ф. 03 Фармакология Уровень образования, форма обучения, курс, семестр: ВПО, 3 курс, 6 семестр Тема лекции № 9 «Антигипертензивные средства. Средства, применяемые при гипотонии» Количество часов: 2 Ответственный исполнитель: _________ проф. В. А. Николаевский 2010 г.

Антигипертензивные средства Целью лечения больного с гипертонией признано максимальное уменьшение на некоторое время общего риска сердечно-сосудистого заболевания и смерти от него. Рекомендуется снижение артериального давления ниже 140/90 мм рт. ст. или до ещё более низкого уровня, если это удовлетворительно переносится больным. У больного диабетом следует стремиться к АД ниже 130/80 мм рт. ст.

По последним данным повышение артериального давления (АД) имеет место приблизительно у 40% женщин и 39% мужчин. Настораживает значительный рост числа больных артериальной гипертензией (АГ) среди детей и подростков.

Определение и классификация уровней артериального давления Категория Систолическое Диастолическое Оптимальное < 120 < 80 Нормальное 120 -129 80 -84 Высокое нормальное 130 -139 85 -89 Степень 1 140 -159 90 -99 (мягкая) Степень 2 160 -179 100 -109 (умеренная) Гипертония Степень 3 ≥ 180 ≥ 110 (тяжелая) Изолированная ≥ 140 < 90 систолическая

Снижение АД – не является главной целью лечения АГ. Главная цель лечения АГ заключается в максимальном снижении риска сердечнососудистых осложнений и смертности. Если принимать только фармпрепараты, высокого АД может не быть, а АГ с присущими ей метаболическими нарушениями – будет прогрессировать.

n Основные факторы n Дополнительные факторы риска Гипертонии n Повышение уровня ЛПНП. n Мужчины – после 55 n Снижение уровня ЛПВП. –ти лет. n Повышенный уровень n Женщины - после 65 - гомоцистеина. ти лет. n Нарушение переносимости n Курение. глюкозы. n Семейный анамнез. n Гиподинамия. n Ожирение. n Постоянно повышенная стрессорная нагрузка. n И другие. Перерасход энергии. n Врач.

Изменение образа жизни n Прекращение курения n Уменьшение веса n Уменьшение потребления алкоголя, если оно избыточно (чрезмерно) n Физические упражнения (расширение физической активности) n Уменьшение потребления соли n Увеличение потребления фруктов и овощей и уменьшение – насыщенного и общего жира

Нейротропные средства (или препараты центрального действия) 1. Селективные агонисты α 2 - адренорецепторов (альфа-метилдопа, гуанфацин, гуанабез) 2. Неселективные агонисты α 2 - имидазолиновых рецепторов (клонидин) 3. Селективные агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин, цинт)

Возможные механизмы развития нейрогенных влияний Непосредственные Опосредованные Сердце: изменения ЧСС, Сосуды: изменения сократительной тонуса гладкомышечных активности клеток артерий и вен Изменения скорости синтеза и высвобождения ренина, Изменения скорости простагландинов, кининов, реабсорбции натрия в вазопрессина, АКТГ, других почках гормонов и биологически активных веществ

Селективные Неселективные Селективные агонисты агонисты альфа-2 - и имидазолиноых имидазолиновых адренорецепторов рецепторов Альфа-метилдопа Клонидин Моксонидин Гуанфацин Гуанабенз Имидазолиновые рецепторы Альфа-2 Растральный адренорецепторы Nucleus Вентролатеральный tractus мозг Nucleus solitarii coeruleus Слюнные железы Ингибирование симпатической активности Седация Сухость во рту Ингибирование выброса норадреналина Уменьшение вазоконструкции Снижение АД

Метилдопа Стимулирует пресинаптические альфа 2 - адренорецепторы нейронов ствола мозга, что приводит к угнетению сосудодвигательного центра, уменьшению нисходящей симпатической импульсации, понижению АД.

Клонидин Показания к применению: • артериальная гипертония различного генеза; • гипертонический криз.

Моксонидин Таблетки по 0, 4 мг Является агонистом преимущественно I 1 -имидазолиновых рецепторов (в значительно меньшей степени - a 2 - адренорецепторов). Уменьшает прессорное влияние симпатической системы на периферические сосуды, снижает систолическое и диастолическое АД. Понижает содержание в плазме ренина и ангиотензина II , норадреналина и альдостерона. Способствует редукции гипертрофии левого желудочка сердца и препятствует задержке натрия и жидкости в организме. Повышает чувствительность к инсулину при сахарном диабете. Побочные действия: сухость во рту, слабость, нарушения сна, сонливость, головная боль, головокружение.

Ганглиоблокирующие средства Бензогексоний, пентамин, гигроний, димеколин, имехин, кватерон, камфоний. Используют Г. с. в основном в качестве сосудорасширяющих и гипотензивных средств. При спазмах периферических сосудов (облитерирующем эндартериите, болезни Рейно) применяют бензогексоний, димеколин, камфоний, пахикарпин, пирилен. Для купирования гипертензивных кризов чаще всего внутримышечно вводят бензогексоний или пентамин.

Рекомендуемые дозы диуретиков у пожилых пациентов. Препарат Доза (мг/день) Бендрофлюазид 1, 25 -2, 5 Хлортиазид 500 -1000 Хлорталидон 25 -50 Гидрохлортиазид 12, 5 -25 Индапамид 2, 5 -5 Индапамид-ретард 1, 5 Фуросемид 20 -60

Индапамид Относится к группе нетиазидных сульфонамидов. Обладает гипотензивным эффектом, который проявляется только при исходно повышенном артериальном давлении. Вызывает понижение тонуса гладкой мускулатуры артерий, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления. Обладает также умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые связаны с блокадой реабсорбции ионов натрия, хлора, воды и в меньшей степени ионов калия в петле Генле и проксимальном извитом канальце нефрона. Гипотензивный эффект препарата развивается к концу первой недели и достигает максимума через 3 месяца систематического приема препарата.

Рекомендуемые пожилым суточные дозы - адреноблокаторов. Препарат Доза Ацебутолол 400 мг 1 -2 раза в день Атенолол 50 мг в день Бетаксолол 5 -10 -20 мг в день Бисопролол 10 -20 мг в день Метопролол 100 -200 мг в день Пропранолол 80 -160 мг 2 раза в день Небиволол 2, 5 -5 мг в день

Рекомендуемые дозы α 1–адреноблокаторов у пожилых пациентов Препарат Доза (мг/сут) Доксазозин в обычной 1 -16 форме Доксазозин GITS 4 -8 Празозин 0, 5 -10

Органы-мишени Эффекты ангиотензина II Сердце: миокард Положительное инотропное действие коронарные Коронарная вазоконстрикция артерии кардиомиоциты Гиперплазия (гипертрофия миокарда) Периферические артерии: сосудистая стенка Артериальная вазоконстрикция (повышение АД) гладкомышечные Гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных стенки клеток Надпочечники: корковый слой Секреция альдостерона (задержка натрия и воды, повышение АД) мозговой слой Высвобождение катехоламинов

Почки: эфферентные Вазоконстрикция (увеличение скорости клубочковой артериолы фильтрации) дистальные канальцы Реабсорбция натрия (и воды) кортикальные Биосинтез простагландинов канальца Клетки Торможение секреции ренина юкстагломерулярного аппарата Головной мозг: гипофиз Секреция вазопрессина (вазоконстрикция и задержка воды) гипоталамус Стимуляция жажды (увеличения потребления жидкости) центры симпатической Стимуляция симпатико-адреналовой системы нервной системы (положительное хроно- и интропное действие на сердце, увеличение сердечного выброса, системная и коронарная вазоконстрикция, гиперсекреция ренина, повышение АД и т. д. )

Фармакология ингибиторов АПФ Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ связаны с торможением активности дипептидиловой карбоксипептидазы, которая катализирует отщепление двух аминокислотных остатков от С-конца эффекторных пептидов ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем. В калликреин-кининовой системе этот фермент катализирует расщепление брадикинина и других кининов до неактивных пептидов. Отсюда другое название дипептидиловой карбоксипептидазы - кининаза II (киназа II). Следовательно, АПФ и кининаза II - это разные названия одного и того же фермента в зависимости от его функции. Наряду с ангиотензином I и брадикинином АПФ (или кининаза II) участвует в метаболизме субстанции P, мет-лей-энкефалина и лей-энкефалинов, -цепи инсулина, адренокортикотропного гормона и рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона. Предполагается, что накопление субстанции P в легких лежит в основе сухого кашля, который нередко возникает при лечении ингибиторами АПФ. Клиническое значение изменений метаболизма других биологически активных веществ (помимо ангиотензина I, брадикинина и субстанции P) во время лечения ингибиторами АПФ неясно.

Рекомендуемые пожилым суточные дозы ингибиторов АПФ Препарат Доза Капторил 6, 25 -50 мг 2 -3 раза Периноприл 2 -4 -8 мг 1 -2 раза Эналаприл 2, 5 -5 -20 -40 мг 1 -2 раза Рамиприл 1, 25 -10 мг Традолаприл 2 -4 мг Фозиноприл 10 -20 -40 мг Лизиноприл 2, 5 -20 мг Квинаприл 2, 5 -40 мг

Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ Класс I Липофильные лекарства Каптоприл Алацеприл Альтиоприл Класс II Липофильные пролекарства Подкласс IIА Препараты с приемущественно почечной элиминацией (более 60%) Беназеприл Квинаприл Периндоприл Цилазаприл Эналаприл Подкласс IIВ Препараты с двумя основными путями элиминации Моэксиприл Рамиприл Фозиноприл

Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ Подкласс Препараты с преимущественно почечной IIС элиминацией (более 60%) Спираприл Трандолаприл Класс III Гидрофильные препараты Лизиноприл Либензаприл Церонаприл Класс IV Двойные ингибиторы металлопротеаз Алатриоприл Миксанприл Омапатрил (омапатрилат)

Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ Препарат Биодоступ- Связывание с Период Основной путь ность (%) белками полужизни, элиминации плазмы, % ч Беназеприл 17 -28 95 -97 21 -22 Почки Каптоприл 75 -90 30 2 -6 - Квинаприл 30 -50 95 -97 1 -3 - Лизиноприл 6 -60 5 -10 7 -13 - Моэксиприл 22 70 -72 10 Почки+печень (50%) Периндоприл 65 -95 20 27 - Почки 33(120) Рамиприл 55 -65 56 23 - Почки+печень 48(113) (40%) Спираприл 28 -69 89 40 Печень (85%) Трандолаприл 40 -60 80 -94 16 - Печень+почки 24(>100) (33%) Фозиноприл 32 95 12 -15 Почки+печень (50%) Эналаприл 40 50 2 -11(35) Почки

Фармакодинамика ингибиторов АПФ Тормозя активность АПФ, ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II и в итоге ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты активации ренин- ангиотензиновой системы, в том числе артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона. Тормозя активность кининазы II, ингибиторы АПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Кинины сами по себе или через высвобождение простагландинов Е 2 и I 2 оказывают сосудорасширяющее и натрийуретическое действие. Кроме того, ингибиторы АПФ, уменьшая превращение ангиотензина I в ангиотензин II, приводят к повышению содержания ангиотензина I в крови и тканях. Накопление же ангиотензина I способствует повышенному его превращению в ангиотензин (1 -7), оказывающий вазодилатирующее и натрийуретическое действие. При лечении ингибиторами АПФ уменьшается также содержание других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1. В то же время при терапии ингибиторами АПФ восстанавливается нарушенная функция эндотелия, т. е. его способность высвобождать оксид азота (эндотелиальный фактор расслабления).

Основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ n I. Сердечно-сосудистые эффекты n 1. Системная артериальная вазодилатация (снижение системного АД, общего периферического сопротивления и посленагрузки на левый желудочек) n 2. Венозная вазодилатация (снижение давления наполнения левого желудочка, т. е. его преднагрузки) n 3. Обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка и миокардиофиброза (кардиопротекция) n 4. Подавление гипертрофии гладкой мускулатуры и фиброзных изменений в стенке артерий, что сопровождается увеличением просвета сосудов (вазопротекция) n 5. Потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на ацетилхолин и серотонин (вазопротекция) n 6. Предотвращение дилатации левого желудочка (кардиопротекция) n 7. Улучшение регионарного кровообращения в сердце, почках, головном мозге, скелетной мускулатуре и других органах n 8. Антиишемические эффекты - при острой ишемии миокарда, его реперфузионном повреждении, в условиях "оглушенного миокарда" и кардиоплегии (кардиопротекция) n 9. Цитопротекция (сохранение макроэргических фосфатов и цитозольных ферментов внутри клеток) в условиях ишемии, гипоксии и анафилаксии n 10. Потенцирование сосудорасширяющих эффектов нитровазодилататоров и предотвращение развития толерантности к нитратам

Основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ n II. Почечные эффекты n 1. Увеличение натрийуреза и диуреза, задержка калия в организме (калийсберегающее действие) n 2. Вазодилатация афферентных (приносящих) и особенно эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков (ренопротекция) n 3. Снижение повышенного гидравлического давления в клубочковых капиллярах за счет преимущественной вазодилатации эфферентных артериол (ренопротекция) n 4. Увеличение кровотока в мозговом слое почек n 5. Уменьшение размеров пор в клубочковом фильтре в результате сокращения мезангиальных клеток n 6. Торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов (ренопротекция) n 7. Уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса (ренопротекция) n 8. Торможение миграции моноцитов /макрофагов

Основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ n III. Нейрогуморальные эффекты n 1. Уменьшение образования ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV, т. е. ослабление основных эффектов активации ренин-ангиотензиновой системы n 2. Уменьшение синтеза и секреции альдостерона n 3. Снижение активности симпатико-адреналовой системы n 4. Повышение тонуса блуждающего нерва n 5. Нормализация функции барорефлекторных механизмов сердца и крупных сосудов n 6. Уменьшение высвобождения аргинин-вазопрессина (антидиуретического гормона) n 7. Повышенное образование ангиотензина (1 -7), оказывающего вазодилатирующее и натрийуретическое действие n 8. Накопление брадикинина и других кининов в тканях и крови, т. е. потенцирование эффектов активации калликреин-кининовой системы, опосредуемых главным образом B 2 - брадикининовыми рецепторами n 9. Увеличение высвобождения оксида азота (эндотелиального фактора расслабления), простациклина (простагландина I 2) и простагландина E 2 в головном мозге, сосудистой стенке и почках n 10. Увеличение высвобождения тканевого активатора плазминогена и уменьшение образования ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа, т. е. повышение фибринолитической активности крови n 11. Уменьшение секреции эндотелина-1 n 12. Повышение содержания предсердного натрийуретического пептида (фактора) в крови и миокарде

n Под влиянием длительной терапии ингибиторами АПФ происходит обратное развитие гипертрофии левого желудочка и стенки артерий у больных гипертонической болезнью. n Ингибиторы АПФ обладают целым рядом фармакологических свойств, которые могут быть полезными у больных гипертонической болезнью, в частности ренопротективным, антиишемическим, антиатерогенным и др.

Влияние ингибиторов АПФ на ремоделирование сосудов при артериальной гипертонии.

Основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ n IV. Другие эффекты n 1. Улучшение метаболизма глюкозы (повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина) n 2. Антиатерогенные эффекты n 3. Противовоспалительное действие

Побочные эффекты ингибиторов АПФ n Ингибиторы АПФ, как правило, хорошо переносятся больными. Больными гипертонической болезнью ингибиторы АПФ лучше переносятся, чем тиазидные диуретики, неселективные beta- адреноблокаторы и агонисты центральных alpha-адренорецепторов. Частота побочных эффектов при лечении ингибиторами АПФ примерно такая же, как при лечении 1 -селективными блокаторами, антагонистами кальция, агонистами I 1 -имидазолиновых рецепторов, но несколько выше, чем при использовании блокаторов АТ 1 - ангиотензиновых рецепторов. n Белые мужчины гораздо лучше переносят длительную терапию ингибиторами АПФ, чем белые женщины, а также негры и китайцы. n Всем ингибиторам АПФ свойственны такие побочные эффекты, как артериальная гипотония, нарушение функции почек, гиперкалиемия, сухой кашель и ангионевротический отек. n Гипотония обычно развивается после приема первой дозы ингибитора АПФ у больных с выраженной дисфункцией левого желудочка, а также у получающих нитровазодилататоры, диуретики или другие антигипертензивные препараты. Риск развития тяжелой гипотонии после приема первой дозы ингибитора АПФ повышен также у больных с тяжелой или осложненной артериальной гипертензией, например при злокачественной и реноваскулярной гипертензии.

n У больных с неосложненной гипертонической болезнью, которые не получают других антигипертензивных препаратов, гипотония после приема первой дозы ингибитора АПФ развивается редко, а если и развивается, то бывает невыраженной и бессимптомной. К развитию гипотонии после приема первой дозы ингибитора АПФ предрасполагают также пожилой возраст больного, стеноз почечной артерии (в том числе нераспознанный) и заболевание почек. Квинаприл (аккупро), периндоприл (престариум) и фозиноприл (моноприл) реже, чем другие ингибиторы АПФ, вызывают гипотонию после приема первой дозы. n Чтобы снизить риск развития гипотонии после приема первой дозы ингибитора АПФ, рекомендуется отменять диуретики за 24 -72 ч до начала терапии ингибиторами АПФ. У больных с высоким риском гипотонии терапию ингибиторами АПФ следует начинать с назначения малых доз препаратов. В течение нескольких часов после приема первой дозы ингибитора АПФ больной должен находиться в постели.

n Нарушение функции почек при лечении ингибиторами АПФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек, включая двусторонние поражения почечных артерий. Значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови может быть первым проявлением почечной патологии у больных гипертонической болезнью. Риск развития дисфункции почек повышен также у больных с гиповолемией и гипонатриемией (например, после длительной терапии диуретиками), а также у тех, кто получает диуретики и нестероидные противовоспатительные препараты (в первую очередь индометацин). n У больных с гиповолемией и гипонатриемией (менее 130 мэкв/л), а также при подозрении на стеноз почечных артерий или паренхиматозное заболевание почек терапию ингибиторами АПФ рекомендуется начинать с назначения малых доз препаратов. В таких случаях каптоприл, например, назначают по 6, 25 мг 2 -3 раза в день, эналаприл - по 2, 5 мг 1 -2 раза в день.

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ n Не рекомендуется использовать ингибиторы АПФ в качестве антигипертензивных препаратов при двусторонних стенозах почечных артерий, стенозе артерии единственной функционирующей почки, тяжелой почечной недостаточности, выраженной гиперкалиемии, во время беременности и в детском возрасте, а также при индивидуальной гиперчувствительности к этой группе лекарственных препаратов (сухой кашель или ангионевротический отек в анамнезе). n С большой осторожностью ингибиторы АПФ следует использовать у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, распространенным атеросклерозом с поражением коронарных и сонных артерий, умеренной почечной недостаточностью, умеренной гиперкалиемией, храническим активным гепатитом или циррозом печени, а также у женщин детородного возраста (учитывая возможное неблагоприятное влияние препаратов на внутриутробное развитие плода).

n Можно говорить о трех ситуациях, в которых ингибиторы АПФ более предпочтительны для длительной монотерапии гипертонической болезни, чем обычно рекомендуемые диуретики и β-адреноблокаторы: n 1) это больные, у которых диуретики и β- адреноблокаторы противопоказаны, неэффективны или вызывают серьезные побочные эффекты; n 2) больные, предрасположенные к развитию сахарного диабета; n 3) больные с сопутствующим сахарным диабетом 2 -го типа.

n Ингибиторы АПФ являются большой группой лекарственных препаратов, отличающихся высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. В последние годы получены убедительные доказательства того, что ингибиторы АПФ (а не только тиазидные диуретики и β -адреноблокаторы) способны улучшать отдаленный прогноз у больных гипертонической болезнью, особенно при ее сочетании с сахарным диабетом 2 -го типа и систолической дисфункцией левого желудочка

Рекомендуемые пожилым суточные дозы антагонистов кальция Препарат Доза Амлодипин 5 -10 мг в сутки Фелодипин 2, 5 -5 -10 мг в сутки Исрадипин 2, 5 -5 мг 1 -2 раза в сутки Лацидипин 2 -4 мг в сутки Нифедипин-ретард 30 -60 мг 1 раз в сутки Дилтиазем 60 -180 мг 2 раза в сутки Верапамил 40 -80 -120 -240 мг 2 раза в сутки

Рекомендуемые дозы антагонистов АТ 1 - рецепторов Международное название препарата Доза Валсартан 80 -160 мг Ирбесартан 150 -300 мг Кандесартан 4 -16 мг Лозартан 50 -100 мг Телмисартан 40 -160 мг Эпросартан 600 мг

Печень Ангиотензин Почки + Ренин Ангиотензин I + АПФ Эндопеп- тидазы Ангиотензин III Ангиотензин-(I-7) Ангиотензин IV АТ 1 -рецепторы АТ 2 -рецепторы АТх-рецепторы

Возможные комбинации различных классов антигипертензивных средств Диуретики Бета-блокаторы Блокаторы АТ 1 (к ангиотензину) Антагонисты Альфа-блокаторы кальция Ингибиторы АПФ

Растения для лечения гипертонической болезни а) с психофармакологическим эффектом Пион уклоняющийся Шлемник байкальский

Василистник Клопогон даурский Пустырник Боярышник

б) регуляторы обменных процессов Чабрец Багульник болотный Подорожник Спорыш Укроп огородный

в) Поливитаминные растения Шиповник Смородина черная Рябина черноплодная

г) пищевые растения Яблоки Картофель

Морковь Абрикосы Клюква Жимолость