Нанофармакология Нанотехнологии определяют как совокупность приемов и методов

Нанофармакология Нанотехнологии определяют как совокупность приемов и методов, применяемых при создании, изучении, производстве и использовании наноструктур (размер около 1 -700 нм) с новыми химическими, физическими, биологическими свойствами

От молекулярной к нанофармакологии ● ● На нашей кафедре было показано, что изменяя конструкцию молекул , переходя от отдельных молекул к наночастицам можно существенно менять фармакокинетику и фармакодинамику фармакопрепаратов. Было обнаружено, что в отличие от свободного стероидного гормона, комплекс поливинилпирролидон- глюкокортикоид(ПВП-ГК), не проникая в клетку, способен через мембранные структуры усиливать эффекты адреномиметиков(изадрина), и свободного ГК на модели тимоцитов крыс – повышать уровень ц. АМФ и цитостатическую активность ГК.

Нанотехнологии при создании таргетных лекарственных веществ. ● ● 1. Неинвазивная магнитно-резонансная визуализация эпитопов клеток (экспрессии генов) in vivo с помощью парамагнитных соединений (суперпарамагнитные наночастицы оксида железа), соединенных с соответствующими антителами. 2. Неинвазивная магнитно-резонансная визуализация атеросклеротических бляшек с помощью конъюгатов суперпарамагнитные наночастицы оксида желаза с аннексином V, который специфично взаимодействует с фосфатидилсерином (находится на внешней стороне мембране только пенистых (атеросклеротических) клеток).

Нанотехнологии при создании таргетных лекарственных веществ. ● ● 3. Мечение стволовых клеток с помощью конъюгатов суперпарамагнитных наночастиц оксида желаза 4. Использование перфторуглеродных частиц или липосом соединенных с таргетными молекулами для ультразвуковой визуализации ангиогенеза, тромбов, или отторжения трансплантата.

Электронномикроскопическоеmicroscopic image of polymeric microspheres Figure 1 a: (a) Electron изображение микросфер с парамагнитным контрастным средством, через поры которого возможен обмен протонов воды, Yang, X. Radiology 2007; 243: 340 -347 Copyright ©Radiological Society of North America, 2007

Нанофармакология ● О нанотехнологиях вначале стали говорить в области материаловедения и микроэлектроники. Фармакологи уже давно при создании новых лекарственных веществ и объяснения их механизма действия работают на молекулярном, иногда даже субмолекулярном уровне, т. е. с молекулами размером менее 1 нм и их электронными облаками, приближаясь к вантовой фармакологии. Поэтому сегодняшний интерес к нанотехнологиям в фармакологии связан не столько с геометрическими размерами, сколько с новыми способами получения и использования лекарственных средств с помощью методов нанотехнологии.

Наночастицы в виде липидных везикул – липосом. ● ● Фармакология уже имеет в своем арсенале наночастицы, которые содержат лекарственные средства и могут доставлять их в клетки. Эти частицы представляют собой липосомы - сферические двухслойные мембраны, содержащие внутри лекарственные вещества. История липосом начинается с 60 х годов ХХ века, когда английский ученый Алек Бэнгхем (Bangham A. D. ) вместе с коллегами, проводя исследования поведения фосфолипидов в водных средах, на электронных микрофотографиях увидел слоистые частицы, похожие на мембранные структуры клетки.

Наночастица с избирательностью действия и контрастными свойствами Figure 2: Diagram of microbubble constructed for drug delivery Молекула, определяющая избираетльность действия Липидный бислой Липидорастворимые лекарственные вещества Контрастные вещества (газ, йод или гадолиний) Yang, X. Radiology 2007; 243: 340 -347 Copyright ©Radiological Society of North America, 2007 « 3 в 1»

Figure 5: Diagram of enhanced gene delivery with ultrasound and microbubbles Доставка генетического материала внутрь клетки с помощью ультразвукового воздействия на катионные наночастицы (микропузырьки) Yang, X. Radiology 2007; 243: 340 -347 Copyright ©Radiological Society of North America, 2007

Наночастицы на основе углерода – фуллерены. ● До недавнего времени было известно, что углерод образует три аллотропных формы: – алмаз, графит и карбин. Аллотропия, от греч. Allos - иной, tropos - поворот, свойство, существование одного и того же элемента в виде различных по свойствам и строению структур. Начиная с 1990 года, когда два ученых Вольфганг Кретчмер и Дональд Хаффман (Wolfgang Kraetchmer and Donald Huffman) со своими аспирантами, опубликовали в журнале Nature статью, в которой описали метод получения фуллеренов испарением графитовых электродов в электрической дуге в атмосфере гелия, стало известно о четвертой аллотропной форме углерода, названной фуллереном. С открытием фуллеренов, углеродных нанотрубок и их производных число известных соединений углерода продолжает интенсивно увеличиваться.

С-60 и С 60 -ОН наночастицы углерода

Fullerenes inhibit Ig. E-induced anaphylaxis in vivo. Mice were sensitized with or without (black) DNP-Ig. E overnight. The mice were then given vehicle alone ( ) or fullerenes ( ) i. v. (50 ng/ml) overnight. The next morning the animals were challenged with DNP-BSA (100 µg/ml) and the core body temperature measured for up to 30 min. Serum histamine levels were measured by ELISA (A, 3– 5 per group; n = 3 separate experiments, p < 0. 05, B. n = 10 control, 13 -poly-treated). (Ryan J et al, J Immunol, 2007, 179^ 665 -672)

ДЕНДРИМЕРЫ ● ● ● Дедримеры – это древообразные полимеры (греч. dendron — дерево), молекулы которых имеют большое число разветвлений. Синтез дендримеров проводят таким образом, чтобы в процессе роста полимерной молекулы не было соединения растущих ветвей либо объединения молекул друг с другом (подобно тому, как ветви одного дерева, или кроны рядом стоящих деревьев не срастаются). Дендримеры имеют рвазмер от 1 до 10 нм. Синтез дендримеров – это одна из нанотехнологий, тесно соприкасающихся с химией – химией полимеров. Как и все полимеры, дендримеры состоят из мономеров, но молекулы этих мономеров имеют ветвистую структуру.

. ДЕНДРИМЕРЫ КАК ПЕРЕНОСЧИКИ ГЕНОВ

Наночастицы металлов ● ● Наночастицы металлов в настоящее время также имеют весьма обширные перспективы использования в качестве лекарственных средств для диагностики и для лечения ряда заболеваний. Ставится задача о необходимости разработки основ применения магнитных наночастиц в системах целенаправленного переноса биологически активных веществ и лекарственных соединений, в частности, лечения онкологических опухолей с использованием резонансной магнитной термотерапии.

Наночастицы соединений кальция для лечения заболеваний костей ● Заболевания костных тканей и пародонта, обусловленные нарушением кальциевого обмена в организме, являются актуальной проблемой практической медицины. В частности, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, остеопороз признается глобальной проблемой здравоохранения, занимает четвертое место среди неинфекционных заболеваний, уступая заболеваниям сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарному диабету, и напрямую связывается с качеством и продолжительностью жизни

Нанокластеры кремния ● Нанотехнологии позволиляют получать нанокрокластеры кремнезёма в виде микроколлоидных частиц, влияющих на структуру воды, а именно на образование структурированной воды, близкую к той воде, которая находится в клетках организма. Полагают, что действие таких наноклакстеров заключается в упорядочении структуры воды и потенцировании влияния классических антиоксидантов. Эти кремневые шарики Бакиболы (silica Buckyballs) имеют сильный отрицательным заряд. Один из них – микрогидрин является сильным антиоксидантом, превосходящий действие эталонного антиоксиданта, альфа-токоферола, в 100 раз.

Безопасность наночастиц ● ● Очень важная проблема наноформакологии - безопасность наночастиц, связанная с их растворимостью. Значительное количество эффективных субстанций так и не стали лекарственными препаратами из-за плохой растворимости. Низкая токсичность или хорошая переносимость – одно из определяющих свойств лекарственного средства. Кроме токсичности, присущей веществам, входящим в состав наночастицы, токсичность может быть связана с размером, формой, свойствами поверхности наночастицы. Важно отметить, что для проявления токсичности наночастиц важным фактором оказывается путь проникновения в организм: через дыхательные пути, через ЖКТ, через кожу. Наибольшую опасность представляют наночастицы, проникающие в организм при вдыхании. Следует вспомнить, что с наночастицами люди сталкивались задолго до появления нанотехнологий: дым, в том числе и табачный, смог. Силикоз, возникающий вследствие вдыхания угольной пыли, рак легких при контакте с асбестом – известные факты.

Заключение ● Последние двадцать лет характеризуются все возрастающим интересом к веществам, состоящим из частиц нанометрового размера. Стало популярным представление о том, что в ближайшем будущем будет создана новая медицина, основанная на использовании наночастиц в качестве лекарственных средств. Вместе с тем стало ясно, что использованию таких лекарственных средств должны предшествовать фундаментальные исследования поведения наночастиц в организме человека, в результате которых должны быть выявлены оптимальные требования к лекарственным средствам и технологии их получения. Стало ясно, что необходима коллективная работа физиков, химиков, биологов, медиков и технологов по созданию специальной отрасли научного поиска, которую можно назвать нанотехнологией для медицины.

Специальные нанотехнологии для митохондрий.

DQAсомы – тропные к митохондриям наноносители лоекарственных веществ. (A) Химическая структура деквалиния. (B) Деквалиния после зернения [64]. (C) Компьютерная моделирование полученных наноносителей: (i) вся везикула; (ii) поперечный срез [64]. (D) Электронная фотомикрография везикул из деквалиния (i) замороженный скол; (ii) негативная фиксация.

DQAсомы как наноносители низкомолекулярных лекарственных веществ. Паклитаксел, инкапсулированный в DQAсомы. (A) Трансмисионная электронная микроскопия с фиксированием уранилацетатом; (B) криоэлектронная микроскопия [65]; (C) распределение по размерам

Нано липидные везикулы (липосомы), имеющие тропность к митохондриям, благодаря присутствию в них трифенилфосфониевых катионов.

Применение наночастиц Au для определения размеров каналов мембран митохондрий сердца. Показаны электронные микрофотографии выделенных митохондрий, фиксированных серебром, после их инкубации с наночастицами золота размером 3 - и 6 -нм.

Будущее нанофармакологии ● Нанофармакология, как часть наномедицины, в ближайшие десятилетия, благодаря созданию наночастиц с диагностическими и лекарственными средствами, а также наличию адресных молекул, определяющих направленный транспорт, будет во многом определять прогресс диагностики и лечения многих социально значимых заболеваний.