Национальный геронтологический центр Институт системного анализа РАН Московский

Национальный геронтологический центр Институт системного анализа РАН Московский государственный медико-стоматологический университет Система технологий восстановления функции регенерации

ЦЕЛЬ ПРОЕКТА: ПРОЕКТА Разработка практических технологий и средств управления процессами регенерации и апробация данных средств и технологий для клинических задач ускоренного заживления ран и восстановления поврежденных органов и тканей, а также для решения проблемы сдерживания и реверсии процессов старения.

Проблема восстановления и коррекции регуляторных программ мозга является центральной в возрастной биологии, так как многие функции организма (половая, иммунная, уровень метаболизма, общий гормональный фон и баланс разных типов гормонов, нервная трофика, программа роста и др. ) подвергаются резким изменениям в течение жизни именно вследствие запрограммированных изменений в регуляторных центрах на уровне прежде всего гипоталамуса. В целом, на настоящее время представляется технически возможным решение задачи достижения режимов нестарения для самообновляющихся тканей, составляющих большинство в организме и демонстрирующих старение в наиболее выраженном виде, с помощью средств и методов управления регенерацией. Для этого могут быть использованы следующие классы методов: §Генетические – повышение выживаемости регуляторных клеток мозга (гипоталамуса). §Тканевая инженерия (пересадки и подсадки мозговой ткани), методы нанотехнологии. §Периферический фактор крови – возможно вводить постоянно как биодобавки к пище. §Иммунофармакология – действие на лимфоциты, регулирующие рост и обновление тканей организма и реактивирующие тканевые функции сниженные с возрастом. §Тканевые неспецифические факторы роста – Т-лимфокины и др. для соматических клеток органов и тканей. §Электромагнитная стимуляция гипоталамических центров (работы Гаркави с соавторами и транскраниальная электростимуляция, вживляемые стимуляторы и пр. ) с ЭЭГполиграфией для картирования таких регуляторных центров. §Нейрофармакология – сохранение и активация регуляторных нервных клеток.

ЗАДАЧИ ПРОЕКТА: ØВыделение факторов роста соматических тканей из сыворотки крови. ØСкрининг и экспериментальная апробация иммунофармпрепаратов для выделения эффективных стимуляторов клеточного роста соматических тканей. ØСкрининг и экспериментальная апробация нейро-фармпрепаратов для выделения эффективных стимуляторов клеточного роста соматических тканей. ØСкрининг частот и методов электромагнитного воздействия на организм человека и выделение эффективных режимов стимуляции клеточного роста соматических тканей. ØАпробация полученных средств и технологий в клинике для ускорения послеоперационного заживления ран и восстановления поврежденных органов и тканей. ØАпробация полученных средств и технологий как геропротекторов – средств сдерживания и реверсии старения.

ИСТОРИИ ИММУНОЛОГИИ И ГЕРОНТОЛОГИИ СВЯЗАНЫ МЕЖДУ СОБОЙ И. Мечников: Нобелевский лауреат, создатель теорий иммунитета и старения ИСТОРИЧЕСКИЕ ВЗГЛЯДЫ: ДВИЖУЩИЕ СИЛЫ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУНИТЕТА: Анти-инфекционный эффект - защита Контроль опухолевого роста - распознавание «чужого» чужого Иммунологическая толерантность – распознавание «своего» своего Теория сети – самоорганизация и саморегуляция пролиферации иммунных клеток Открытие А. Г. Бабаевой: регуляция клеточного роста соматических клеток

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КЛЕТОЧНОГО ГИПЕРЦИКЛА - САМОСТАНОВЛЕНИЕ (САМООРГАНИЗАЦИЯ) - САМОВОССТАНОВЛЕНИЕ (РЕГЕНЕРАЦИЯ) - САМОРЕГУЛЯЦИЯ (АВТОНОМНОСТЬ) - ОТКРЫТОСТЬ (нейро-эндокринной регуляции) - ИЕРАРХИЧНОСТЬ (кейлоны, нервно-эндокринная регуляция) - ДАЛЬНЕЙШАЯ ЭВОЛЮЦИЯ И УСЛОЖНЕНИЕ - БАЗИС ФОРМИРОВАНИЯ ОТДЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРОЛИФЕРАЦИИ Повреждение Рис. 1 Самостановление клеточного гиперцикла Рис. 2 Самовосстановление клеточного гиперцикла

КОНЦЕПЦИЯ СИСТЕМЫ КЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРОЛИФЕРАЦИИ СОМАТИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ 1. Существует специальная система регуляции роста (пролиферации) всех тканей (КРП-система) 2. Это первая система интеграции многоклеточных организмов в эволюциии. 3. Через эту систему осуществляются регуляция иерархически более высокого уровня (гормоны). 4. КРП-система является особой, ОТДЕЛЬНОЙ от иммунной, решающей задачи более общего и важного плана, чем собственно иммунная. 5. Иммунная система может быть сведена к специализировавшейся части КРП-системы. 6. Снижение функции КРП-системы с возрастом – основа старения самообновляющихся тканей.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ФАКТЫ ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ РЕГУЛЯЦИЮ Т-лимфацитами РОСТА СОМАТИЧЕСКИХ ТИПОВ КЛЕТОК 1) Пассивный перенос лимфоцитами «Регенерационной информации» . 2) Пассивный перенос Т-лф фармако-индуцированной гипертрофии слюнных желез грызунов (феномен Селье) (Донцов В. И. 1985…. . . ) 3) Пассивный перенос лимфоцитами функциональной гипертрофии сердца (Свет- Молдавский Г. Я. , Шхвацабая И. К. , Зинзар С. Н. 1974) 4) Пассивный перенос Т-лф состояния остеопетроза от больных мышей. 5) Лечение синдрома карликовости мышей Т-лф от здоровых животных, наличие рецепторов к СТГ на Т-лф и их увеличение в период роста. 6) Парадокс "Nude" (бестимусных) мышей): снижение частоты опухолей (спонтанных и индуцированных) при пассивном переносе Т-лф, снижение регенерации и самообновления тканей (дистрофический синдром); самовосстановление Т-лимфоцитов крови со временем без тимуса (роль тимуса играют обычные соматические ткани). 7) Факты стимулирования и ингибирования лимфоцитами роста опухолей, не сводящиеся только к типичным иммунным феноменам. 8) Возрастная инволюция тимуса предшествует снижению клеточного самообновления (ауторегенерации) соматических тканей. 9) Подробно описана и исследована т. н. «сингенная смешанная культура лимфоцитов» (s. MLC), не имеющая отношения к иммунной защите.

КРИТИЧЕСКИЕ ТОЧКИ В РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТОЧНОГО РОСТА Go G 1 переход G 1/S переход S-M-G 2 фазы Факторы G 1/S перехода Хелперы / Gо/G 1 индукторы Супрессоры (все активаторы функции ткани) Т-лимф. Регуляторы роста тканей (КРП) G 1 Go или G 1 ФОНОВЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ФАКТОРЫ КРОВИ ЦЕНТРЫ РЕГУЛЯЦИИ ГИПОТАЛАМУСА S-M-G 2

ССl 4 -ИНДУЦИРОВАННАЯ РЕГЕНЕРАЦИЯ ПЕЧЕНИ (Мыши) ФАЗЫ ЦИКЛА Go/G 1 ГЕПАТОЦИТОВ G 1/S S G 2 -M 1 - количество бластных Т-клеток селезенки (плотность фиколла 1. 07) 2 - включение 3 Н-тимидиновой метки в кислото-нерастворимую фракцию (ДНК) (в 4 -х часовой культуре переживающих Т-клеток селезенки)

ИНТЕРФЕРЕНЦИЯ ИММУННОЙ РЕАКЦИИ И РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ АТОК на 1 млн кл. селезенки Дни иммунизации после индукции регенерации – ССl 4

ПОДАВЛЕНИЕ РОСТА ОПУХОЛИ ( «АКАТОЛ» ) ПАССИВНЫМ ПЕРЕНОСОМ КРП(-) Масса опухоли (мг) 1 – контроль роста опухоли 2 – КРП от мышей-опухоленосителей 3 – КРП от ССl 4 -обработанных мышей 4 – КРП от изопротеренол-обработанных мышей

ВОЗРАСТНОЙ ИММУНОДЕФИЦИТ (мыши BALB/c) Рис. 1. Снижение массы селезенки и тимуса с возрастом у мышей Рис. 2. Снижение реакции гиперплазии слюнных желез и бластообразования в селезенке и лимфоузлах с возрастом

НОВАЯ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ 1. Ведущий механизм старения тканей - снижение их клеточного самообновления – снижение потенциала клеточного роста. 2. Это - результат изменений в системе лимфоидной регуляции пролиферации соматических клеток (КРПсистемы). 3. Снижение КРП и соотношения h / s ведет к формированию G 1/S блока клеток при делении. 4. Прогрессирующее снижение самообновления тканей увеличивает долю "старых" клеток. 5. Изменения системы КРП - результат действия регуляторов ограничения роста организма после того, как рост закончен, при участии гипоталамо-гипофизарной системы и тимуса.

НОВАЯ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ

НОВАЯ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ

МОДЕЛЬ: РЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ Ростовой потенциал Гипоталамус соматичес. КРПКРОВЬ, ких тканей Тимус система I-фактор I=ingibit. D=helper. Стимулир. ф-р А=D-I Различие скоростей спонтанной гибели D и I клеток определяет периоды: роста, максимума, старения тканей Жизнеспособность (А) М=1/А Если смертность обратно пропорциональна ростовому потенциалу, то вид графика полностью равен реальному

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ КАК ГЕРОПРОТЕКТОРЫ: ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОТЕНЦИАЛА КЛЕТОЧНОГО РОСТА ТКАНЕЙ У СТАРЫХ МЫШЕЙ ТРАНСФЕР-ФАКТОРОМ.

1 2 Вес (гр) 3 Сила (гр) 4 ИММУНО-ФАРМАКОТЕРАПИЯ СТАРЕНИЯ Рост (мм) Умываний за 30 мин 5 Стоек за 10 мин 6 to. C 7 р. О 2 мм. в. ст. /100 г 8 Гиперпл. (%) 9 Бласты (млн) 10 ОВИМ 11 Тимус (мг) 12 Селезенка (мг) 13 Почки (мг/гр) 14 Печень (мг/гр) 15 Сердце (мг/гр) 16 Осм. Гемолиз (%) 17 ТБК (OD) 18 ПО(Сек) 19 КТ(% Н 2 О 2) 20 Флюоресц. (у. е. ) 21 Сорбц. Печени(%) 22 ЦИК(ОD)

ВЛИЯНИЕ ТРАНСФЕР-ФАКТОРА (ТФ) НА БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ ЧЕЛОВЕКА (на базе РУДН ) ТФ назначался 12 мужчинам 55 -73 лет по 300 мг в день 5 раз в неделю 6 недель. ЭФФЕКТ: Ср. БВ группы: 63. 5 ± 0. 7 лет ( от +0. 5 до – 6. 6 к календарному, в среднем: – 4, 2 года). – 4, 2 года Тест Накатани: снижение эндокринной, иммунной систем и поджелуд. железы при гипер-функции печени и моче-выводящей системы. После курса ТФ: Ср. БВ группы: -8. 2+0, 5 лет (p<0. 05). В 0, 5 тесте по Накатани отмечено уменьшение функционального дисбаланса.

ПЕРСПЕКТИВЫ ВЛИЯНИЯ НА СТАРЕНИЕ ЧЕРЕЗ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ Моделирование типов старения показывает: наибольший вклад в старение должен вносить РЕГУЛЯТОРНЫЙ Механизм (тип) старения. Управление старением с помощью регуляторного механизма может увеличить длительность жизни в 2 раза и улучшить ее качество

ВОЗМОЖНОСТИ ВЛИЯНИЯ НА РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПРОЦЕССЫ РОСТА, РАЗВИТИЯ и СТАРЕНИЯ Кора Гипоталамус Гипофиз Периферичес кие гормоны и клеткирегуляторы Психотехники, БОС Магнито-электро-, фармакостимуляция, пересадки, под садки, нанотехнологии и пр. Подсадки, стимуляция Гормоны и Факторы крови и (иммуно)фармакология Цитокины

1. 2. 3. 4. 5. ГЛАВНЫЕ ВЫВОДЫ: Регуляция клеточного роста самых различных типов клеток является древнейшей функцией Т-лимфоцитов Это – функция ИНТЕГРИРОВАНИЯ многоклеточных разнотипных растущих популяций в единый организм Иммунно-регуляторные механизмы являются важнейшим механизмом старения для всех типов самообновляющихся тканей. Иммунофармакотерапия является перспективным методом регуляции клеточного роста при самых различных патогенетических состояниях. Иммунофармакотерапия является главным перспективным патогенетическим методом профилактики и «лечения» нормального старения.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! Успейте вскочить на подножку Поезда в БЕССМЕРТИЕ!!! (Рей Курцвейл) www. ngcrussia. org Зам. Генерального директора Национального геронтологического центра по науке, зав. Лабораторией геронтологии МГМСУ, д. м. н. Донцов В. И. - dontsovvi@mail. ru Президент Национального геронтологического центра, профессор Крутько В. Н. - krutkovn@mail. ru