НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ Лекция № 1 «Основные принципы доказательной медицины. Обоснование клинических рекомендаций. Стоимость и эффективность диагностики и лечения» Доц. Карабут Л. В.
Доказа тельная медици на (англ. Evidence-based medicine — медицина, основанная на доказательствах) — подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению для использования в интересах больных. Известно, что многие, даже существующие длительное время медицинские традиции и «общепризнанные методы» , до сих пор не были подвергнуты адекватной научной проверке. Постепенно в медицине возникали идеи, повышающие её эффективность — например, «Золотой стандарт терапии» и «Препарат выбора» Ø Термин Доказательная медицина был предложен группой канадских учёных из Университета Мак. Мастера (1990). Ø
Плаце бо (от лат. placebo, буквально — «понравлюсь» — вещество без явных лечебных свойств, используемое в качестве лекарственного средства, лечебный эффект которого связан с верой самого пациента в действенность препарата. Иногда капсулу или таблетку с плацебо называют пустышкой. В качестве вещества для плацебо часто используют лактозу. Ø Кроме того, термином эффект плацебо называют само явление улучшения здоровья человека благодаря тому, что он верит в эффективность некоторого воздействия, в действительности нейтрального. Кроме приёма препарата таким воздействием может быть, например, выполнение некоторых процедур или упражнений, прямой эффект которых не наблюдается. Степень проявления плацебо-эффекта зависит от внушаемости человека и внешних обстоятельств «лечения» — например, от внешнего вида плацебо, его цены и общей сложности получения «лекарства» (это усиливает доверие к его действенности из-за нежелания считать усилия и деньги потраченными зря), степени доверия врачу, авторитета клиники. Ø Иногда врачи намеренно прописывают плацебо пациентам, склонным к самовнушению болезненных ощущений. В этом случае появляется возможность избежать неоправданной фармакотерапии, типичной для внушаемых людей в современном обществе, и многочисленных лекарственных осложнений. Положительный эффект гомеопатических средств также объясняется эффектом плацебо. Ø
Ø Ø Ø Эффект плацебо основан на лечебном внушении. Это внушение не требует каких-либо специальных навыков, так критичность сознания ( «не верю» ) преодолевается путём привязки внушаемой информации к фактическому объекту, как правило — таблетке или инъекции без какого-либо реального воздействия на организм. Пациенту сообщают, что данный препарат обладает определённым действием на организм, и, несмотря на неэффективность препарата, ожидаемое действие проявляется в той или иной мере. Физиологически это связано с тем, что, в результате внушения, мозг пациента начинает выработку соответствующих этому действию веществ, в частности — эндорфинов, которые, по сути, частично заменяют действие препарата. Второй фактор, обеспечивающий эффективность плацебо — повышение общего иммунитета, «защитных сил» человека. Степень проявления эффекта плацебо зависит от уровня внушаемости человека и физиологической возможности образования необходимых химических соединений. Используется как контрольный препарат в клинических испытаниях новых лекарственных препаратов, в процедуре количественной оценки эффективности лекарств. Одной группе испытуемых дают тестируемый препарат, проверенный на животных (см. доклинические испытания), а другой — плацебо. Эффект от применения препарата должен достоверно превышать эффект плацебо, чтобы препарат сочли действующим. Плацебо используется также для изучения роли внушения в действии лекарственных препаратов. Типичный уровень положительного плацебо-эффекта в плацебоконтролируемых клинических испытаниях в среднем составляет 5 -10 %, при этом его выраженность зависит от вида заболевания. В большинстве испытаний проявляется и отрицательный плацебо-эффект (эффект ноцебо): 1 -5 % пациентов ощущают те или иные формы дискомфорта от приема «пустышки» (больной считает, что у него аллергия, желудочные или сердечные проявления).
Фазы клинических исследований Доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (лабораторные исследования в пробирках) и исследования in vivo (исследования на лабораторных животных), в ходе которых исследуются различные дозы тестируемого вещества, чтобы получить предварительные данные о фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме изучаемого препарата. Доклинические исследования помогают фармацевтическим компаниям понять, стоит ли исследовать вещество дальше. Исследования с участием людей можно начинать, если данные, полученные в ходе доклинических исследований, доказывают, что препарат может применяться для лечения заболевания, если препарат достаточно безопасен и исследования не подвергают людей ненужному риску. Процесс разработки лекарственного препарата часто описывается как последовательное проведение четырёх фаз клинических исследований. Каждая фаза — это отдельное клиническое исследование, для регистрации препарата может потребоваться несколько исследований в рамках одной и той же фазы. Если препарат успешно проходит испытания в первых трёх фазах, он получает регистрационное удостоверение. Исследования IV фазы — это пострегистрационные исследования. Ø Фаза I. В исследованиях фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, для лечения онкологических заболеваний и СПИДа) делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающим соответствующим заболеванием. Обычно исследования фазы I проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование и специально обученный персонал. Исследования фазы I могут быть открытыми, в них также может использоваться такой метод контроля, как контроль исходного состояния. Кроме того, они могут быть рандомизированными и слепыми. Цель исследований I фазы — установить переносимость, фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а иногда и дать предварительную оценку безопасности. В ходе фазы I исследуется такие показатели, как абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозирования. Фаза I обычно длится от нескольких недель до 1 года. Ø Ø
Фаза II Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность исследуемого препарата в ходе исследований фазы I, компания-спонсор инициирует исследования фазы II на большей популяции (100— 500 человек). Ø Дизайн исследований фазы II может быть различным, включая контролируемые исследования и исследования с контролем исходного состояния. Последующие исследования обычно проводятся как рандомизированные контролируемые, чтобы оценить безопасность и эффективность препарата по определённому показанию. Исследования фазы II обычно проводятся на небольшой гомогенной популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям. Ø Важная цель этих исследований — определить уровень дозирования и схему приёма препарата для исследований фазы III. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно (хотя и не всегда) ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I. Дополнительной задачей в ходе исследований фазы II является оценка возможных конечных точек, терапевтической схемы приёма (включая сопутствующие препараты) и определение таргетной группы (например, легкая форма против тяжелой) для дальнейших исследований в ходе фазы II или III. Ø Ø
Фаза III Исследования фазы III — это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов (300 -3 000 или больше, в зависимости от заболевания). Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оцененные в ходе фазы II безопасность и эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции. В исследованиях фазы III также может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата или препарат применении у более широкой популяции, у пациентов с заболеваниями разной степени тяжести или в комбинации с другими препаратами. Ø Иногда исследования III фазы продолжаются, когда документы на регистрацию в соответствующий регуляторный орган уже поданы. В таком случае пациенты продолжают получать жизнеспасающий препарат, пока он не будет зарегистрирован и не поступит в продажу. Для продолжения исследований могут быть и другие причины — например, желание компании-спонсора расширить показания к применению препарата (то есть показать, что препарат работает не только при зарегистрированных показаниях, но и при других показаниях или на других группах пациентов, а также получить дополнительную информацию о безопасности). Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB. Ø Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует так называемое регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических исследований препарата, особенности производства, его состав, срок годности. Совокупность этой информации представляет собой так называемое «регистрационное досье» , которое представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию. Ø Ø
Ø Ø Ø Фаза IV также известна как пострегистрационные исследования. Это исследования, проводимые после регистрации препарата в соответствии с утвержденными показаниями. Это исследования, которые не требовались для регистрации препарата, однако необходимы для оптимизации его применения. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов, так и от компании-спонсора. Целью этих исследований может быть, например, завоевание новых рынков для препарата (например, в случае, если препарат не изучался на предмет взаимодействия с другими препаратами). Важная задача фазы IV — сбор дополнительной информации по безопасности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени. Также в числе целей фазы IV может быть оценка таких параметров лечения, как сроки лечения, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты лечения (снижение или повышения уровня смертности среди пациентов, длительно принимающих данный препарат). Помимо интервенционных исследований IV фазы (в которых препарат используется по зарегистрированному показанию, но схема обследования и ведения пациента определяется протоколом исследования и может отличаться от рутинной практики), после одобрения применения препарата в стране могут проводиться пострегистрационные наблюдательные (неинтервенционные) исследования. В таких исследованиях собирается информация о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что даёт возможность судить об эффективности и безопасности препарата в условиях «реальной жизни» . Если в ходе исследований IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные побочные эффекты, то препарат может быть снят с продажи, его применение также может быть ограничено. Поэтому наиболее предпочтительным критерием классификации считается цель исследования.
Клини ческое иссле дование — научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата. Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации. Препарат, не прошедший клинических исследований, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок. Ø Клинические исследования могут быть инициированы только после того, как получены обнадеживающие результаты в ходе доклинических исследований (исследований на биологических моделях и лабораторных животных), а также одобрение этического комитета и положительное решение уполномоченного органа здравоохранения той страны, где планируется проводить исследование. Протокол — это документ, Ø который описывает цель, задачи, схему, методологию, статистические аспекты и организацию исследования. Любое клиническое исследование начинается с разработки протокола. Это самый важный документ клинического исследования.
По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных препаратов (англ. )русск. (Ph. RMA), из 10 тыс. лекарствкандидатов, взятых американскими фармкомпаниями в разработку, на стадию доклинических исследований выходят только 250. Из них на стадию клинических исследований попадают только 5. Только один из кандидатов становится лекарственным препаратом — поступает в широкую медицинскую практику. Ø Только 11 % препаратов для лечения нарушений обмена веществ, 14 % препаратов для лечения заболеваний ЦНС, 15 % кардиологических препаратов, 20 % препаратов для лечения заболеваний дыхательной системы, 27 % онкологических препаратов и 40 % антибиотиков, перешедших на этап клинических исследований, получают в США разрешение на маркетинг. В 2009 году американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) зарегистрировало 34 инновационных препарата, в 2008 году — 31, в 2007 году — 23 и пр. Ø C 1979 по 2005 год стоимость разработки лекарственного препарата выросла со 100 млн долларов США до 1, 3 млрд долларов США. Сейчас разработка инновационного препарата занимает в среднем 1012 лет и стоит 0, 8 -1, 2 млрд долларов США. За последнее десятилетие процедуры и дизайн клинических исследований значительно усложнились. С 1999 по 2005 год количество процедур — анализов, обследований — в рамках одного клинического исследования выросло с 96 до 158 (65 %). При этом уровень набора пациентов (количество пациентов, удовлетворивших все более жёстким критериям отбора и включенных в исследование) упал с 75 до 59 % (21 %), а число пациентов, завершивших исследование, — снизилось с 69 до 48 % (30 %). Длительность клинических исследований выросла с 460 до 680 дней. Ø
C 1979 по 2005 год стоимость разработки лекарственного препарата выросла со 100 млн долларов США до 1, 3 млрд долларов США. Сейчас разработка инновационного препарата занимает в среднем 10 -12 лет и стоит 0, 8 -1, 2 млрд долларов США. За последнее десятилетие процедуры и дизайн клинических исследований значительно усложнились. С 1999 по 2005 год количество процедур — анализов, обследований и пр. — в рамках одного клинического исследования выросло с 96 до 158 (65 %). При этом уровень набора пациентов (количество пациентов, удовлетворивших все более жёстким критериям отбора и включенных в исследование) упал с 75 до 59 % (21 %), а число пациентов, завершивших исследование, — снизилось с 69 до 48 % (30 %). Длительность клинических исследований выросла с 460 до 680 дней. Ø Перед началом исследования компания-спонсор определяет, что будет изучаться в этом исследовании. Обычно задача клинического исследования — найти ответ на медицинский вопрос, например, «помогает ли препарат А пациентам с ишемической болезнью сердца? » . Ø Результаты, полученные у ограниченной выборки пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, можно перенести на всю популяцию больных ишемической болезнью сердца благодаря специальным статистическим методам. К планированию клинического исследования всегда привлекаются специалисты в области биомедицинской статистики. Они разрабатывают методики сбора и анализа информации, позволяющие сделать результаты исследования репрезентативными. Прежде чем начать полномасштабные клинические исследования, обычно проводят серию поисковых исследований. Они необходимы для правильного планирования последующих исследований. Решение о том, с чем — одним препаратом, несколькими препаратами или плацебо — следует сравнивать изучаемый препарат, какие группы пациентов следует привлечь к участию в исследовании, принимается с учетом рекомендаций экспертов — учёных, изучающих это заболевание, а также специалистов в сфере клинических исследований. Клинические исследования могут проводиться на базе одного исследовательского центра в одной стране, а могут быть многоцентровыми и проходить одновременно во многих странах. Ø
Принципы доказательной медицины В основе доказательной медицины лежит проверка эффективности и безопасности методик диагностики, профилактики и лечения в клинических исследованиях. Под практикой доказательной медицины понимают использование данных, полученных из клинических исследований в повседневной клинической работе врача. Ø В большинстве стран стали общепризнанными некоторые правила проведения клинических исследований, изложенные в стандарте GCP (Good Clinical Practice, «Надлежащая клиническая практика» ), а также правила производства лекарственных средств (стандарт GMP) и выполнения лабораторных исследований (стандарт GLP). Ø Результаты этих исследований позволяют пересмотреть устаревшие взгляды на данную проблему с позиций доказательной медицины и отбросить малоэффективны и даже опасные методы лечения терапевтических заболеваний. Ø Ø
Ø Введенные в клиническую практику в 1935 году сульфаниламидные препараты стали первыми эффективными средствами в борьбе с инфекциями. В 1937 году компания M. E. Massengill решила выпустить жидкую форму препарата для детей. Сульфаниламид плохо растворим в обычных растворителях, поэтому для его растворения были опробованы различные вещества, из которых наиболее подходящим оказался диэтиленгликоль — ядовитый растворитель входящий, в частности, в состав антифризов. Доклинические исследования не проводились. В октябре 1937 года в FDA поступило сообщение о смерти 8 детей и 1 взрослого пациента после приёма препарата. Компания-производитель разослала 1100 телеграмм, было дано предупреждение по радио и в газетах, подняты на ноги все 239 инспекторов FDA и местная полиция. Был организован поиск покупателей по адресам на рецептах. В кратчайшие сроки препарат был изъят из продажи, однако тот, который был уже продан, унес жизни 107 человек, большинство из которых были дети.
Ø Примеры целей клинических исследований: Ø Оценка безопасности и эффективности нового препарата у пациентов с определённым заболеванием (например, у пациентов с болезнью Альцгеймера), Оценка безопасности и эффективности различных дозировок препарата, который уже используется в широкой медицинской практике (например, 10 мг в сравнении с 5 мг), Оценка безопасности и эффективности препарата, уже применяемого в широкой медицинской практике препарата, по новому показанию, Оценка того, является ли новый лекарственный препарат более эффективным для лечения определённого заболевания, чем препарат, уже используемый в широкой медицинской практике (сравнение изучаемого препарата с «золотым стандартом» ), Сравнение эффективности двух уже применяемых в медицинское практике препаратов для лечения определённого заболевания (например, терапия А в сравнении с терапией B). В большинстве исследований сравнивается два препарата, в некоторых исследованиях — три и более препарата. Ø Ø Ø
История развития доказательной медицины Понятие «доказательная медицина» предложено учеными из университета Мак-Мастера г. Торонто (Канада) в 1990 г. Доказательная медицина – это технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации медицинской информации, позволяющая принимать научно доказательные решения по профилактике, диагностике, лечению заболеваний и организации здравоохранения. Ø В настоящее время доказательная медицина является основополагающим инструментом для принятия решения о выборе медицинской технологии более чем у 80% медицинских работников в Европе и США. Причем центром принятия решений является не мнение авторитета или укоренившиеся традиции, а специалист-медик (ученый, врач, провизор) – ответственный и компетентный, информированный и критически мыслящий. Влияние этой технологии на дальнейшее развитие медицины может быть столь же эпохальным, как и след, оставленный в свое время «отцом медицины» Гиппократом. Ø Ø Ø
Рождение доказательной медицины можно отнести к 1830 г. , когда французский врач П. Луи на основе клинических наблюдений доказал, что кровопускание неэффективно для лечения острой пневмонии. Однако предпосылки доказательной медицины возникли намного раньше. Ø Необходимо отметить, что вплоть до начала XIX в. диагностике заболеваний не уделялось должного внимания. Лабораторные методы исследования в то время были недоступны, заболевания диагностировались только на основании клинической картины. Ø Болезни рассматривались как клинические синдромы, и диагностика сводилась к умению их распознавать. Обследование больного было весьма поверхностным – расспрос, общий осмотр, оценка состояния пациента, определение характера пульса, цвета мочи и ее осадка, температуры тела на ощупь. Ø
Однако в XVIII — начале XIX в. появляются новые объективные методы исследования: Г. Д. Фаренгейт (1686– 1736) в 1714 г. изобрел ртутный термометр, А. Цельсий (1701– 1744) в 1742 г. предложил температурную шкалу, Л. Ауэнбруггер (1722– 1809) в 1761 г. – перкуссию грудной клетки, которая благодаря Ж. Н. Корвизару (1755– 1821) была введена в широкую клиническую практику. Р. Лаэннек (1781– 1826) изобрел стетоскоп (1816 г. ) и разработал аускультацию (1819 г. ). Использование данных открытий существенно пополнило семиотику болезней и способствовало расцвету клинической практики. Ø В России успехи клинической медицины связаны с именами М. Я. Мудрова (1776– 1831), Н. И. Пирогова (1810– 1881), Г. А. Захарьина (1829– 1897), С. П. Боткина (1832– 1889). Их врачебное мышление отличалось материалистичностью и практицизмом, глубокой врачебной эрудицией и стремлением к познанию новых научных фактов. В этот период систематически описываются анатомические изменения, обнаруженные на аутопсии. Ø Развивается клинико-анатомическое направление в медицине, основоположником которого является Д. Б. Морганьи (1682– 1771). Приверженцы данного направления проводили тщательное клиническое обследование пациентов, а после их смерти соотносили клинические симптомы с анатомическими изменениями, обнаруженными при вскрытии. Ø
Ø Данный период развития медицины наложил отпечаток на современную классификацию болезней, поскольку многие заболевания выделяют в отдельную нозологическую единицу только после выявления присущих им патологоанатомических изменений. Подход, возникший в начале XIX в. , стал настолько привычным, что в настоящее время трудно представить, что когда-то он был принципиально новым шагом в развитии медицинской науки. До этого врачи представляли болезнь исключительно как совокупность внешних клинических проявлений. С развитием патологической анатомии пришло понимание того, что болезнь — это патологический процесс в организме. Врачи не перестали уделять внимание субъективным симптомам, однако при этом все же пытались объяснить их наличие анатомическими изменениями, т. е. объективными признаками. Объективность постепенно становится отличительной чертой научного подхода в медицине.
С. П. Боткин одним из первых в 70– 80 гг. XIX в. осознал необходимость функционального подхода в медицине и открыл физиологическому эксперименту широкую дорогу в клинику. В организованной им при клинике лаборатории работал великий русский физиолог И. П. Павлов. Необходимо вспомнить и русского физиолога А. М. Филомафитского (1807– 1849), который еще в 1836 г. писал: «Долго бы еще медицина покрыта была мраком невежества, если бы физиология не пролила своего света на различные отрасли врачебной науки» . Ø Началось активное изучение функций различных органов человеческого организма. Основоположник клеточной патологии Р. Вирхов исследовал процессы опухолевого роста и патогенетические механизмы, лежащие в основе тромбоэмболии, т. е. изучал динамику заболевания, впервые описал лейкоцитоз. Ø В конце XIX – начале ХХ в. функциональный подход в клинике получил мощную поддержку благодаря развитию научного эксперимента, чему способствовали исследования К. Бернара (1813– 1878), И. М. Сеченова (1829– 1905), И. П. Павлова (1849– 1936), которые изучали различные физиологические и метаболические процессы посредством тщательно спланированных экспериментов на животных. В Германии и Франции начали выходить журналы, посвященные физиологии. При больницах стали открываться лаборатории, в которых врачи могли проводить параклинические исследования и осуществлять эксперименты. Ø Проведение лабораторных исследований дало толчок развитию микробиологии, основоположниками которой являются Л. Пастер (1822 — 1895) и Р. Кох (1843— 1910). Во второй половине XIX в. были описаны многие бактерии и внесены существенные дополнения в классификацию заболеваний благодаря определению их возбудителя. Ø
На протяжении XIX в. накапливались знания о механизмах развития различных болезней, однако вплоть до конца столетия эти знания практически никак не влияли на подходы к лечению. Это по-прежнему было время терапевтического нигилизма, когда врачи больше интересовались вопросами диагностики, нежели лечения. Однако нигилистический период подошел к концу по мере того, как понимание механизмов развития заболеваний достигло уровня, когда появилась возможность использовать эти знания при лечении больных. Ø Первым заболеванием, при котором результаты лабораторных исследований позволили избрать рациональную терапию, стал гипотиреоз. Как отдельная нозологическая единица гипотиреоз был выделен в 70 -х гг. XIX в. , а спустя несколько лет Т. Кохер (1841– 1917) и Ж. -Л. Реверден (1848– 1929) описали аналогичную клиническую картину у пациентов после удаления щитовидной железы. В 1884 г. М. Шифф (1823– 1896) обнаружил, что подсадка ткани щитовидной железы предотвращает экспериментальный гипотиреоз у собак, а в 1892 г. в практику лечения гипотиреоза было введено использование высушенной ткани железы. Данный пример наглядно демонстрирует связь между клинической практикой и лабораторными исследованиями, что стало основой успешного развития медицины в XX в. Ø
История медицины учит, что выбор клинического решения, основанный только на теоретических данных (независимо от того, в донаучный или научный период они появились) и на результатах неконтролируемых экспериментальных исследований, ненадежен. В связи с этим решение врача по возможности должно опираться на результаты контролируемых исследований. Такие исследования, если они хорошо спланированы и проведены на высоком методологическом уровне, сводят к минимуму вероятность возникновения ошибок, характерных для неконтролируемых исследований. Ø Не выходя за рамки обсуждения принципов доказательной медицины в исторической перспективе, отметим разницу между лабораторными и клиническими методами исследования. Долгое время в медицине существовали два направления – теоретическое и эмпирическое. Ø Представители первого видели свою задачу в накоплении знаний об устройстве человеческого организма и механизмах развития болезней. Сторонники эмпирического направления, напротив, скептически относились к любым теориям и считали основой медицины непосредственное наблюдение за больным. Следует отметить, что такое разделение существовало еще в Древней Греции. Ø
Ø Сегодня используются оба подхода: теоретический – в лаборатории, эмпирический – у постели больного, и оба они необходимы. Лабораторные исследования способствуют накоплению теоретических знаний, на основе которых создаются новые методы диагностики и лечения, а в ходе клинических испытаний в соответствии с принципами доказательной медицины оценивается их эффективность. В основе доказательной медицины лежит эмпирический подход, поскольку главный ее принцип состоит в непосредственном наблюдении за изменением состояния больных на фоне того или иного вмешательства. Любая наука базируется на «научно обоснованных фактах» и доказательствах. Исследователь может сказать, что имеются убедительные основания считать какую-либо теорию верной, если ее положения подтверждаются результатами экспериментальных исследований. Однако в доказательной медицине данный термин имеет совершенно иной смысл, характеризуя лишь серию наблюдений. С позиции доказательной медицины утверждение о том, что имеются убедительные основания считать тот или иной метод лечения эффективным, обычно означает, что частота излечения среди пациентов, получавших его, превышает таковую у не получавших. При этом различие должно превышать определенную пороговую величину. Для того чтобы убедиться в этом, проводят статистический анализ. Доказательная медицина с ее методологией проведения рандомизированных клинических, диагностических, эпидемиологических исследований и метаанализа имеет большое значение для клинической практики. В то же время необходимо сознавать присущие данному подходу ограничения. Фактически доказательная медицина представляет собой крайний случай эмпирического направления в медицинской науке.
Ø Ø Ø Ø Уровни доказательности В начале 1990 -х годов предложена рейтинговая система оценки клинических исследований, где с возрастанием порядкового номера доказательности, качество клинических исследовний снижается. Уровни принято обозначать римскими цифрами (I, IIA, IIB, III) или буквами латинского алфавита (А, В, С). Класс (уровень) I (A) большие двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, а также данные, полученные при мета-анализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований. Класс (уровень) II (B) небольшие рандомизированные и контролируемые исследования, при которых статистические данные построены на небольшом числе больных. Класс (уровень) III (C) нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов. Класс (уровень) IV (D) выработка группой экспертов консенсуса по определённой проблеме Современные методы терапии должны положительно влиять на прогноз, продлевать продолжительность жизни больного, уменьшать развитие осложнений и улучшать качество жизни. Многие методы, которые эффективны в научных исследованиях, в клинической практике оказались не влияющими на конечные точки заболевания и даже иногда опасными.
Современная медицинская практика - evidence-based medicine - медицина, основанная на доказательствах, а не на экспериментальных исследованиях и на мнении ученых т. д. . С этой целью проводят многоцентровые (более 1000 больных) рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования с изучением влияния фармакологических препаратов на конечные точки (смертность, развитие инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности, фатальных аритмий, а также влияние на частоту рецидивов заболеваний, частоту госпитализаций и т. д. ). Ø С этой целью в научные программы США в 1999 году вложено 15, 6 млрд. долларов, в Германии - 3 млрд. , Франции - 0, 75 млрд. долларов. Следовательно, для получения результатов доказательной медицины нужно вкладывать огромные средства многих стран. Ø
Ø Ø Ø В доказательной медицине используются категории рекомендаций и уровни достоверности. Категории рекомендаций доказательной медицины: Класс I - наличие доказательств и / или единого мнения экспертов в отношении того, что данный метод диагностики и лечения целесообразен, полезный и эффективный. Класс II - наличие противоречивых доказательств и / или различия в и мнениях экспертов о пользе и эффективности метода диагностики или лечения: IIа - преобладают доказательства и / или мнения экспертов о пользе и эффективности; IIб - польза и эффективность недостаточно подтверждены доказательствами и / или мнениями экспертов. Класс III - наличие доказательств и / или общности мнений экспертов в отношении того, что данный метод диагностики и лечения не полезны, а в ряде случаев может быть опасным.
Ø Ø Ø В центре доказательной медицины в Оксфорде (Великобритания) впервые были разработаны уровни достоверности: А - высокая достоверность, основанная на результатах нескольких независимых клинических исследований с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах. В - умеренная достоверность, основанная на результатах нескольких независимых, близких по целью клинических исследований. С - ограниченная достоверность, основанный на результатах одного клинического исследования. Д - строгие научные доказательства отсутствуют (исследования не проводились), утверждение базируется на собственном мнении экспертов.
Клинические рекомендации необходимо обновлять не реже, чем раз в год. Принимая клинические решения, врач должен учитывать: 1) принципы и результаты доказательной медицины; 2) собственный опыт работы, 3) индивидуальные особенности клинического течения заболевания у конкретного больного. Ø Однако следует подчеркнуть, что хотя учеными сделано очень много с доказательной медицины о гарантии и безопасность рекомендаций лечения заболеваний, врач должен относиться к ним с определенной долей осторожности при решении клинических вопросов и учитывать собственные знания и опыт. Ø
Ø Ø Ø Стандарты доказательной медицины тоже следует применять с учетом индивидуального течения заболевания пациента. В ряде случаев можно использовать: 1) различные препараты одной группы; 2) в подавляющем большинстве больных в возрасте 40 -50 лет и старше определяются 3 -4 заболевания и врач решает, какую основную болезнь нужно лечить на данном этапе течения болезни; 3) иногда у больного могут определяться противопоказания к применению препарата с доказательной медицины, поэтому применять его нельзя; 4) у больного может наблюдаться резистентность к лечению препаратом из доказательной медицины, поэтому тоже его применять не следует.
Доказательная медицина и алгоритмы - это схема лечения больного, которую врач должен хорошо знать, но применять их нужно творчески с учетом показаний, противопоказаний, индивидуальной переносимости препаратов и других вышеперечисленных факторов. Ø Если врач не использует препарат с доказательной медицины, то это нужно делать аргументировано. Ø
Сегодня медицинская технология должна соответствовать 4 требованиям: эффективности, безопасности, новизне и экономической выгоде. Ø Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) наиболее часто проводились в области кардиологии, реже пульмонологии и других разделах внутренней медицины. Ø
Ø Медицинская философия и методология оказания медицинской помощи на разных уровнях основывается прежде всего на ЖКД. Новые научные данные, полученные на большом количестве обследованных больных, которые наблюдались на протяжении месяцев и лет, позволяют использовать эту информацию в совершенствовании оказания медицинской помощи больным и внедрены в систему здравоохранения наиболее оптимальных и эффективных методов диагностики, лечения и профилактики. С каждым годом в области внутренней медицины будет все больше проводиться ЖКД, которые будут внедряться в медицинскую практику врачей общей практики, терапевтов, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, нефрологов, ревматологов и ученых.
Evidence-Based Medicine » (доказательная медицина) известна еще на рубеже 80 -90 -х годов XX века благодаря работам канадских ученых университета Мак. Мастер (Торонто). В 1998 г. опубликована монография ведущих кардиологов Канады, США> Великобритании под названием «Evidence-Based Cardiology» . Доказательная медицина основывается на медицинской информации, достоверность которой не вызывает никаких сомнений, направленная на эффективное лечение конкретного пациента. Новая программа клинической медицины отличается от предыдущих тем, что уменьшается влияние Ø (Субъективного фактора на выбор критериев диагностики и лечения согласно рекомендованных алгоритмов, требует от врача критической оценки взглядов различных экспертов и результатов клинических исследований. Для этого используется наиболее достоверная информация, полученная из качественных клинических исследований и систематических обзоров. Ø
Ø Доказательная медицина - это новая отрасль медицины, которая сопровождается непрерывным обучением практических врачей на основе результатов проведенных многоцентровых плацебоконтролируемых исследований.
Ø Ø Ø Ø Доказательная медицина - это стратегическое направление современной медицинской науки и практики, основанный на безупречном научной информации и ориентирован на повышение уровня научных исследований, существенное улучшение диагностики, профилактики, лечения и прогноза заболеваний людей, оптимизацию деятельности органов государственной системы здравоохранения. Доказательная медицина ставит решение следующих задач: 1. Стандартизировать деятельность ученых, врачей и организаторов и здравоохранения на принципах доказательной медицины. 2. Повысить эффективность фармакотерапии и излечение острых заболеваний и синдромов (особенно неотложных состояний), а хронических - стабилизировать длительную ремиссию, уменьшить летальность и улучшить качество жизни больных. 3. Повысить безопасность лечения и снизить риск появления осложнений и ухудшения течения заболевания путем рационального назначения лекарственных средств и методов лечения. 4. Оптимизировать деятельность национальных систем здравоохранения. 5. Оптимизировать экономическое обеспечение лечения, предоставляя; предпочтение менее дорогим и одновременно достаточно эффективным лекарственным средствам, методам диагностики и лечения.
Ø Доказательная медицина призвана освободить медицинскую науку и лечебную практику от устаревших и неэффективных методов диагностики и лечения с практической проверкой научных гипотез развития различных заболеваний.
Ø Новизна доказательной медицины заключается в том, что разработанные критерии доказательности результатов клинических исследований многочисленных методов диагностики, профилактики и лечения, как и новых методов управления системой здравоохранения. Поэтому в настоящее время, согласно концепции доказательной медицины, каждое ответственное решение врача или чиновника должно базироваться на основе только научных фактов, включает субъективизм в медицине
Ø Практические врачи ежедневно сталкиваются с огромным объемом медицинской Информации. В мире ежедневно публикуются около 6 тыс. медицинских журнальных статей. Мировая библиографическая база MEDLINE уже сейчас масс в своих фондах свыше 12, 5 млн. рефератов статей по медицине. Безусловно, ни один врач не способен перечитать (пропустить через себя) такую информацию. С этой целью опытные специалисты по профилю составляют клинические (не методические как у нас) рекомендации. Клинические рекомендации - это очень серьезные медицинские документы, в которых отражены технологии действия врачей в определенных клинических ситуациях. Это должны быть лучшие стандарты клинической практики для повышения качества диагностики, лечения и профилактики заболеваний, а также улучшение деятельности органов системы здравоохранения. Доказательная медицина ставит преграду к применению неэффективных методов диагностики и лечения. Таким образом, клинические рекомендации - один из важнейших инструментов повышения качества медицинской помощи. Следует отметить, что клинические рекомендации это очень дорогой документ (на его подготовку и издание в США расходуется 500 -750 тыс. долларов).
Ø Но эти затраты оправдываются высокой экономической эффективностью. Известно, что в Германии ежемесячно появляются до 100 научных рекомендаций, в США их уже насчитывается более 5 тыс. Они создаются по определенной современной методологией с обобщением лучшего мирового опыта и знаний с возможностью применения их в клинической практике, удобны в использовании. Указанные черты предпочитают клиническим над нашими методическими рекомендациями. В России разработкой клинических рекомендаций занимаются преимущественно энтузиасты - профессиональные ассоциации и группы. В Украине клинические рекомендации еще не созданы, а рекомендации в виде временных - «Стандарты диагностическилечебного процесса стационарной помощи» , созданные в 1999 г. , устаревшие и в них не освещаются достижения доказательной медицины. Клинические рекомендации основаны на достоверности А, В, С и Д: А - высокая достоверность. В - умеренная достоверность. С - ограниченная достоверность. Д - незначительная достоверность.
Ø Известно, что в Германии ежемесячно появляются до 100 научных рекомендаций, в США их уже насчитывается более 5 тыс. Они создаются по определенной современной методологией с обобщением лучшего мирового опыта и знаний с возможностью применения их в клинической практике, удобны в использовании. Указанные черты предпочитают клиническим над нашими методическими рекомендациями. В России разработкой клинических рекомендаций занимаются преимущественно энтузиасты - профессиональные ассоциации и группы. В Украине клинические рекомендации еще не созданы, а рекомендации в виде временных - «Стандарты диагностическилечебного процесса стационарной помощи» , созданные в 1999 г. , устаревшие и в них не освещаются достижения доказательной медицины. Клинические рекомендации основаны на достоверности А, В, С и Д: А - высокая достоверность. В - умеренная достоверность. С - ограниченная достоверность. Д - незначительная достоверность.
На сегодня уровень достоверности А имеют около одной трети клинических рекомендаций, все другие основываются на менее качественных исследованиях. Ø Следует подчеркнуть, что наиболее высокий уровень доказательности обеспечивают ЖКД. Наряду с этим в отдельных случаях, особенно при оценке опасных реакций, лучший уровень можно получить ретроспективных случай-контроль) или когортных исследований. Ø
Ø Ø Ø В доказательной медицине часто используют «золотой стандарт» - это хорошо проведенное клиническое испытание, соответствующего дизайна и размера выборки, которое организовано с целью оценки эффективности лекарственного средства. Для этого используют известный наиболее ^ эффективный фармакологический препарат. В зависимости от эффективности различают базовое, специальное и дополнительное лечение: 1) базовое лечение позволяет прервать течение заболевания и способствовать излечению; 2) специальное лечение - позволяет предупредить и устранить возможное обострение основного заболевания или появление рецидивов сопутствующих патологических процессов, проявления возможного побочного действия лекарственных средств по специальным показаниям; 3) дополнительное лечение способствует долечивания больных, часто после выписки его из стационара.
Очень ответственным решением врача является выбор метода лечения пациента, который должен: Ø - Прервать течение заболевания и способствовать излечению (базовое лечение); Ø - Предупредить и устранить возможное обострение основного заболевания или появление рецидивов сопутствующей патологии и побочных реакций препаратов (лечение по специальным показаниям); Ø - Способствовать долечивания больных после выписки из стационара; (дополнительное лечение) путем применения адекватных доз фармакологических средств.
Ø Ø Ø Стоимость и эффективность лечения вычисляют так: 1. Проводят анализ минимальной стоимости эффективности терапии, когда более эффективным определяется то лечение, которое требует использования меньшего количества ресурсов. 2. Стоимостно-утилитарный анализ позволяет в денежном эквиваленте оценить влияние любого медицинского вмешательства, особенно при заболеваниях с высокой летальностью, на показатель продолжительности жизни соединяются с показателем его качества. 3. Стоимость анализа прибыли - это метод экономической оценки эффективности лечения, при котором его стоимость и эффективность оценивают только в денежном эквиваленте, когда стоимость затрат спивпоставляеться с прибылью. 4. Оценка экономической эффективности затрат. Этот метод является наиболее и распространенным в экономической оценке эффективности лечения. Но он не лишен ряда недостатков, особенно когда используется несколько критериев эффективности медицинского вмешательства, например, увеличение продолжительности жизни и улучшение его качества за счет проявлений заболевания.
Ø Ø Ø В настоящее время активно разрабатывают новые методы диагностики и лечения различных внутренних заболеваний. их обязательно следует сравнивать с «золотым стандартом» , который отличается высокой точностью. Клинические испытания новых лекарственных средств начались еще в конце 40 -х годов прошлого века. За это время проведено более 500000 таких испытаний. Однако многие из этих методов терапии, описанных в журнальных статьях, остались неэффективными и не применяются. Существует 3 категории первичных исследований: 1) экспериментальные исследования на животных; 2) клинические испытания (clinical trial), при которых фармацевтические хирургические, лучевые методы лечения проводятся по специальной методике и протоколом в группах наблюдения; 3) исследование (survey), которые проводятся на небольших группах пациентов.
Вторичными исследованиями считают литературные обзоры, "металл анализы нескольких рандомизированных исследований, клинические рекомендации, экономический анализ, описаны методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний. Важным условием оценки объективности результатов исследования является применение «слепого» метода, когда больной не должен знать какое лечение он получает. Если известно, то такая организация клинического испытания называется «простым слепым испытанием» (single-blind trial). Идеалом таких исследований считается «двойное слепое; испытания» (double-blind trial). В этом случае ни врач, ни больной не знают, какой препарат был назначен пациенту. Об этом знают только организаторы клинического испытания. В Украине проводятся преимущественно открытые исследования, уменьшает их значимость. Ø Следует критически и требовательно относиться к фирмам, которые предлагают и новые препараты и требуют от них публикации, в которых описана эффективность и побочные реакции препаратов. Ø
Ø Для повышения эрудиции и углубление знаний врача широко применяют Интернет в медицине. Но врачу для работы в интернете и нужно знать сайты. Он должен уметь делать определенный медицинский поиск с использованием ключевых слов. Среди сайтов, которые обеспечивают доступ баз данных, лидером считается Pub. Med MEDLINE. В нем поиск осуществляется по словам, которые встречаются в названиях статей, в литературе, по фамилиям авторов, названиям журналов. Электронная библиографическая база данных на сайте MEDLINE организована и поддерживается Национальной медицинской библиотекой США. Платный доступ ко многим ресурсам, включая журналы, учебники и руководства, можно получить на сайте MD Consult.
Ø Ø Для этого доказательная медицина создала единую методологию научного поиска, куда входят: 1) этап доклинических исследований через использование международных стандартов GLP - доброкачественной лабораторной практики; 2) этап клинических исследований через использование международных стандартов GCP - доброкачественной клинической практики; 3) этап планирования и проведения клинических исследований, обработка и анализ их результатов через использование международных стандартов GSP - доброкачественной статистической практики.
Ø В доказательной медицине в первую очередь следует полагаться на результаты рандомизированных плацебо-контролируемых двойных клинических испытаний, на клинические рекомендации и государственные стандарты лечения, систематические обзоры, мета-анализы и алгоритмы фармакотерапии. Компьютер в повседневной работе врачей должен стать таким же обязательным атрибутом, как фонендоскоп, тонометр и т. д. . Доказательная медицина позволяет создавать научно обоснованные индивидуальные программы высокоэффективного, безопасного и экономически выгодного лечения больного и предупреждать полипрагмазию (вредное направление фармакотерапии). Одним из основных постулатов доказательной медицины являются: минимальным количеством препаратов достичь максимального эффекта. Назначать нужно достаточное количество препаратов и не ни больше.
Доказательная медицина позволяет создавать индивидуальные программные терапии заболеваний любом уровне оказания медицинской помощи, даже национальных стандартов качества. Известно, что пациенты стремятся получить лучшую медицинскую помощь при минимальных затратах. Ø Итак, доказательная медицина включает зарубежный опыт диагностики и лечения внутренних заболеваний в экономически развитых странах. Доказательную медицину знают не только медицинские работники и пациенты, но и чиновники всех уровней. Поэтому возрастает ответственность за планирование и проведение реформ в области медицины. Большую роль в этом отогреют достижения науки (прежде всего доказательной медицины), пропаганда здорового образа жизни, первичная и вторичная профилактика заболеваний. Ø
Фармацевтический рынок Украины перенасыщен препаратами генериками, которые производят по лицензии фирмыразработчика данного препарата (бренд или оригинальный препарат), которую в 2 и более раз дешевле. Для больного материально это хорошо, но эффективность большинства генериков не изучена. Поэтому необходимо генерики проверять с определением: 1) химической эквивалентности (одинаковое количество и биодоступность активного ингредиента оригинального препарата) 2) биоэквивалентности - параметры абсорбции должны находиться в пределах 80 -125%. Если эти требования не выполнены, то об эффективности генерика следует говорить очень осторожно. Ø Доказательную медицину в Украине уже начали внедрять в практику. Ø
Для улучшения внедрений доказательной медицины в Украине необходимо: Ø - создать государственный фармакологический центр МЗ Украины и его филиалы в высших медицинских заведениях; Ø - организовать украинское отделение Кокрановского сообщества и электронную библиотеку при нем; Ø - реформировать систему здравоохранения с учетом достижений доказательной медицины; Ø - создавать клинические рекомендации, проводить написания систематических обзоров и метаанализов на основе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований; Ø - наладить издательство руководств, монографий, справочников и учебных пособий по доказательной медицины; Ø - немедленно ввести и активно внедрять доказательную медицину и клиническую эпидемиологию в учебный процесс медвузов страны;
Ø Ø Ø Ø Ø - регулярно проводить курсы и научно-практические конференции по доказательной медицины; - повышать профессиональный уровень врачей и ученых из доказательной медицины; - умело сочетать достижения доказательной медицины с опытом высококлассных врачей и старших коллег; - своевременно информировать о работе международного Регламента научных исследований в медицине - Good Clinical Practice (GCP) - надлежащая клиническая практика; - создать «Международный журнал» с доказательной медицины; - каждый год выпускать справочник по доказательной медицины; - создать алгоритмы фармакотерапии, куда входят: а) основные (базовые) б) по специальным показаниям и в) дополнительные препараты; - на государственном уровне провести лучшее финансирование медицины. следует отметить, что в Великобритании доказательную медицину практические врачи признали в 80%, в Швеции - 50%. Согласно ВОЗ рациональная фармакотерапия должна отвечать высоким критериям: быть эффективной, безопасной, доступной и приемлемой.
Ø Концепции доказательной медицины распространяются по трем основным направлениям: Ø 1) Разработка клинических рекомендаций, описывающих действия специалистов-медиков в определенной клинической ситуации. При принятии клинического решения специалисты должны опираться на эти рекомендации с учетом индивидуальных особенностей больного. Составителями рекомендаций выступают профессиональные врачебные ассоциации или правительственные организации, образующие экспертные группы. При внедрении в практику клинические рекомендации могут обеспечить, помимо всего прочего, колоссальный экономический эффект прежде всего за счет отказа от дорогостоящих малоинформативных диагностических методов и лекарственных средств, не обладающих доказательной клинической ценностью.
2) Формирование базы данных систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований. Данное направление развивается в рамках Кокрановского сообщества (Cochrane Collaboration). Это международное содружество ученых, выявляющих, систематизирующих и обобщающих результаты всех когда-либо опубликованных рандомизированных контролируемых исследований. С помощью метаанализа ученые суммируют данные, полученные в ходе различных исследований по одной проблеме. В результате такого синтеза информации удается объективно, на основе статистических выкладок, оценить степень полезности различных лечебных, диагностических и профилактических вмешательств. Ø Кокрановская электронная библиотека находится на Ø компакт-диске и сайте в Интернете , доступна русская версия. Систематические обзоры публикуются в ежегодном справочнике Clinical Evidence, русский перевод которого – «Доказательная медицина. Ежегодный справочник» (перевод пятого английского выпуска) – вышел в 2002 г. Также на русском языке в Интернете представлены электронные ресурсы доказательной медицины издательства «Медиа Сфера» .
Ø 3) Издание специализированных обучающих и справочных бумажных и электронных журналов, руководств, книг и Интернет-ресурсов. Первым таким изданием стал журнал «ASP Journal Club» Американской коллегии врачей (1991). С 1996 г. стало выходить дочернее издание – журнал «Evidence-Based Medicine» . В середине 90 -х годов прошлого столетия в России начал издаваться «Международный журнал медицинской практики» , который стал первым серьезным источником информации по доказательной медицине на русском языке. Наиболее детальное и строгое руководство по доказательной медицине в мире — «Кокрановское руководство по подготовке систематических обзоров» .
Ø БЛАГОДАРЮ Ø ЗА Ø ВНИМАНИЕ!
Ø Ø Ø Література Амосова E. H. Клиническая кардиология. Киев: Здоров'я: 20 С 2: 992. Внутрішні хвороби / За ред. Л. В. Глушко. Івано-Франківськ: Медакадемія 2004; 1. 400. Вибрані питання внутрішніх хвороб. За ред. В. І. Вдовиченка. Львів 2002: 264. Доказова медицина та огляд міжнародних консенсусів в лікуванні хвороб органів кровообігу /За ред. В. М. Москаленко. Київ 2003: 211. Середюк Н. М. Діагностика та лікування невідкладних станів і загострень терапевтичних захворювань. Вінниця: Нова книга 2003: 496. Шулудко Б. И. , Макаренко С. В. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней. СПб: Эмби-СПб. 2004: 800 с. Внутрішні хвороби. / за ред. . Л. В. Глушка. Івано-Франківськ: Медакадемія 2004; 1: 400. Чучалин А. Г. Хронические обструктивные болезни легких. М. : ЗАО изд-во Бином 1999: 512. Нефрология // Под ред. Н. Е. Тареевой: Руководство для врачей в 2 томах. М. : Медицина 1995; 1: 496. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е. Л. Насонова. М. : ГЭОТАР-Медиа 2006; 288. Насонова В. А. , Остапенко М. Г. Клиническая ревматология: Руководство. М. : Медицина 1989: 592.
Скачать презентацию НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ Лекция
Lektsia_1_dokazova_meditsina.ppt