НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ кафедра фармакологии ФАРМАКОКОРРЕКТОР Ы БОЛИ Наркозные препараты Анальгетики наркотические и ненаркотические Местноанестезирующие Зав. кафедрой фармакологии, д. м. н. , проф. С. Ю. Штрыголь
Боль – негативное психоэмоциональное ощущение, реализующееся системной болевой чувствительностью и высшими отделами мозга, сигнализирующее о повреждающих воздействиях экзогенных факторов или о развитии патологических процессов в организме
Фармакологическая регуляция боли Боль – «цепной пес здоровья» Сигнальное и патогенное значение боли (вплоть до болевого шока) Боль - острая и хроническая - травматическая, воспалительная - ишемическая (в том числе ангинозная), спастическая (колики) - зубная, головная, невралгическая, суставная, висцеральная - фантомная
Боль – универсальная ответная реакция организма на повреждение, воспаление, ишемию, холод и др. патологические процессы. Это важный защитный механизм, сигнал «неблагополучия» в организме, самое частое проявление патологии Боль, болезнь, больной – имеют общий корень и ассоциируются с нарушением здоровья
Практически все 12 000 заболеваний, представленных в МКБ-10, сопровождаются болевым синдромом разной степени выраженности. Болевые рецепторы-ноцицепторы составляют от 25 до 45% всех рецепторных образований. Плотность рецепторов варьирует от 40 до 30 000 на 1 кв. см. Самая большая плотность в тканях зуба, в роговице – 15 000 – 30 000 на кв. cм. Путь к открытию обезболивающих препаратов был труден и долог. Издавна использовали такие способы анальгезии как алкоголь, опий, индийская конопля.
Подходы к лечению болевого синдрома В зависимости от происхождения и вида боли применяются различные препараты • • На ЦНС Наркотические анальгетики Наркозные средства (азота закись, кетамин) Трициклические антидепрессанты Клонидин Дифенин, карбамазепин Дифенгидрамин (димедрол) Баклофен На ЦНС + периферическое действие - Ненаркотические анальгетики • На периферическом уровне - Местные анестетики - Вяжущие средства В том числе на висцеральные органы - Спазмолитики - М-холиноблокаторы - Противоишемические средства
Фармакологические корректоры боли Наркозные Механизм действия Наркотические анальгетики Ненаркотические анальгетики Местноанестезирующие ЦНС (ОР) ЦНС, ПНС ( ЦОГ ПГ) ( афферентной иннервации) слабую боль жаропонижающий противовоспалительный местноанестезирующий Слабая боль Воспалительные заболевания Лихорадка Все виды местной анестезии (последовательно) Фармакодинамика (эффекты) Наркозный (I-IV стадий) Показания Наркоз сильную боль центры: кашлевой, дыхательный, рвотный Сильная боль
Наркоз (общая анестезия) греч. narkē – сон, оцепенение Обратимый функциональный паралич ЦНС, сопровождающаяся отсутствием сознания, угнетением всех видов чувствительности (прежде всего болевой), подавлением рефлексов, снижением тонуса скелетной мускулатуры Механизм – функциональная дезинтеграция ЦНС; в первую очередь угнетается кора больших полушарий Показание – выполнение хирургических вмешательств, болезненных манипуляций
Первая демонстрация эфирного наркоза, 1846 В. Г. Мортон (в центре) демонстрирует коллегам наркозное действие эфира на человека
Средства для наркоза Для ингаляционного наркоза • Летучие жидкости - эфир для наркоза - фторотан - метоксифлуран • Газообразные вещества - азота закись - циклопропан Для неингаляционного наркоза • Короткого действия (до 10 -15 мин) - пропанидид - кетамин • Средней длительности действия (до 30 мин) - тиопентал-натрия - гексенал • Длительного действия (до 1 часа и более) - натрия оксибутират
Виды наркоза • Комбинированный – сочетание двух-трех наркозных препаратов, вводимых разными путями • Смешанный – сочетание препаратов, вводимых одним путем Цель – снизить дозы (концентрации) наркозных препаратов, уменьшить отрицательное влияние на жизненно важные функции при достаточной глубине наркоза • Вводный наркоз – применение препарата, обеспечивающего быстрое усыпление без выраженной стадии возбуждения (обычно барбитураты внутривенно)
Стадии наркоза • • Анальгезии Возбуждения Хирургического наркоза Пробуждения (выход из наркоза) Широта наркозного действия – диапазон между концентрациями (дозами), вызывающими хирургическую стадию наркоза и передозировку, т. е. опасное для жизни глубокое угнетение ЦНС и переход хирургической стадии в агональную
Премедикация • Медикаментозная подготовка к наркозу • Цель – уменьшить расход наркозных препаратов, заблокировать опасные рефлексы (например, остановку сердца вследствие повышения тонуса блуждающего нерва) • Компоненты: - седативные или снотворные средства - М-холиноблокаторы - нейролептики - наркотические анальгетики - блокаторы Н 1 -гистаминовых рецепторов 1 -го поколения
Наркотические анальгетики (НА) • НА – болеутоляющие препараты, оказывающие сильный ангальгезирующий эффект за счет возбуждения опиоидных (опиатных) рецепторов (ОР) в ЦНС и вызывающие при повторных введениях пристрастие (зависимость)
Papaver somniferum L. (мак снотворный) Морфин Источник морфина – исторически первого НА (Сертюрнер, 1806)
Ноцицептивная система: система - Ноцицепторы (от лат. noceo - повреждаю) - Медиаторы боли (альгогены): ацетилхолин, субстанция Р, простагландины, катехоламины, серотонин, гистамин - Центры болевой чувствительности в ЦНС Антиноцицептивная система: система - Опиатные рецепторы (ОР) и их лиганды (ligo - связываю). - Эндогенные лиганды ОР (энкефалины и эндорфины) связываются с ОР и выброс в синапсе альгогенов. - Опиатные рецепторы: (мю), (каппа), (сигма), (дельта), (эпсилон). -рецепторы обеспечивают анальгезию, седативный эффект, угнетение дыхательного центра, эйфорию и лекарственную зависимость, брадикардию, миоз, снижение моторики желудочнокишечного тракта. - Нисходящие антиноцицептивные пути, оказывающий тормозное влияние на проводящие ноцицептивные пути спинного мозга Механизм действия НА Взаимодействие НА с ОР (возбуждение) ноцицептивной системы и антиноцицептивной системы; уменьшается выделение альгогенов нарушение передачи болевых импульсов. НА – агонисты ОР
Механизм болеутоляющего действия наркотических анальгетиков: угнетение ноцицептивной и активация антиноцицептивной систем ЦНС 6 Кора больших полушарий • Рецепторный механизм – возбуждение опиатных рецепторов • Локализация действия: 1 – снижение высвобождения медиаторов в задних рогах спинного мозга при переключении с первичных афферентов на II нейрон 2 – постсинаптическое торможение нейронов задних рогов 3, 4 – активация антиноцицептивной системы среднего и продолговатого мозга, ее нисходящих тормозных влияний на проведение болевых импульсов в задних рогах 5 – угнетение передачи болевых импульсов в таламусе (нарушение процессов суммации) – уровень III нейрона путей болевой чувствительности 6 – нарушение эмоционально 1 реакции на боль (IV нейрон путей болевой чувствительности, кора больших полушарий головного мозга)
Классификация НА Природные и полусинтетические* Морфин Кодеин Омнопон Этилморфина г/х* Синтетические Фентанил Бупренорфин Буторфанол Пиритрамид Тримеперидин Пентазоцин Трамадол Производные пиперидинфенантрена (морфин, кодеин), смесь фенантреновых и изохинолиновых алкалоидов (омнопон – спазмолитическое действие) Фармакологическое «лицо» НА Анальгезия Длительность действия (ч) дыхания Пристрастие эталон 6 ++ ++ Фентанил в 200 раз > М 0, 5 ++ ++ Бупренорфин в 20 -30 раз > М 6 Буторфанол в 3 -5 раз > М 6 + Пиритрамид в 2 раза > М 6 + Тримеперидин =М 4 + + Кодеин М 6 + Пентазоцин М 5 Трамадол М 9 - Препарат Морфин (М)
Фармакологические эффекты морфина Морфин угнетает центры: 1. болевой чувствительности 2. рвотный 3. кашлевой 4. дыхательный Морфин возбуждает центры: 5. глазодвигательного нерва (сужение зрачка) 6. блуждающего нерва (брадикардия, спазм сфинктеров ЖКТ и мочевого пузыря) 7. нейроны спинного мозга
Фармакологическая характеристика НА Фармакодинамика (эффекты) Показания к применению Анальгезирующий Сильная боль: травмы, инфаркт миокарда, ожоги, злокачественные новообразования, острые воспалительные процессы, колики, профилактика травматического шока, премедикация, нейролептанальгезия Противокашлевой Кашель при пневмотораксе, легочном кровотечении; упорный сильный сухой кашель Противорвотный Сильная рвота центрального генеза дыхательного центра Острый отек легких блуждающего нерва Рентгенологическое исследование ЖКТ глазодвигательного нерва (миоз) Диагностика при отравлении морфином Побочные действия Противопоказания Зависимость - наркомания Хронические боли Угнетение дыхательного центра Беременность, детский возраст до двух лет, черепно-мозговые травмы
Особенности применения наркотических анальгетиков Показания • • Травмы Шок ОИМ Отек легких Премедикация Нейролептанальгезия Сухой кашель Запущенные стадии злокачественных опухолей Противопоказания • • • Угнетение дыхания «Острый живот» ЧМТ Возраст (до 2 лет – абсолютно, до 14 лет относительно) Беременность Бронхиальная астма Судорожный синдром Эпилепсия Лихорадка Гипофункция щитовидной железы Отравление стимуляторами ЦНС
Острое отравление наркотическими анальгетиками Симптомы • Угнетение дыхания (периодическое, по типу Чейн-Стокса) • Миоз • Анальгезия • Тонус мышц повышен, возможны судороги • Оживлены сухожильные рефлексы • Гипотермия • Снижение АД, брадикардия Лечение • Обеспечить дыхание (ИВЛ, налоксон) • Промывание желудка при любом пути введения природных и полусинтетических препаратов (с танином, КMn. O 4) • Активированный уголь, солевое слабительное, форсированной диурез • Атропин, кофеин, кордиамин, тиамин • Согревание Налоксон – антагонист (блокатор) опиоидных рецепторов антагонист наркотических анальгетиков
Коленный рефлекс Раздражение рецепторов сухожилия Афферентные импульсы Активизация спинальных мотонейронов Сокращение четырехглавной мышцы бедра
Ненаркотические анальгетики (ННА) • Синтетические препараты, обладающие болеутоляющим, жаропонижающим, противовоспалительным действием Отличия от наркотических анальгетиков • Не вызывают эйфорию • Не вызывают привыкания, пристрастия • Не угнетают дыхание и кашель • Снижают только повышенную температуру (за счет усиления теплоотдачи) • Механизмы не только центральные, но и периферические • Не влияют на эмоциональный компонент восприятия боли • Не влияют на опиоидные рецепторы • Угнетают синтез простагландинов (ингибируют ЦОГ циклооксигеназу) ННА НПВС АА
Классификация НПВС Производные: Салициловой кислоты Ацетилсалициловая кислота (АСК) Ацетилсалицилат лизина Оксикамы Мелоксикам Пироксикам Фенилпропионовой и фенилуксусной кислоты Кетопрофен Диклофенак натрия Ибупрофен Коксибы Целекоксиб Рофекоксиб Пиразолона и индолуксусной* кислоты Фенилбутазон Индометацин* Комбинированные и другие* препараты Реопирин Нимесулид* Сиган Фармакологическое «лицо» НПВС+АА Противовоспалительное действие Диклофенак (Д) >Пироксикам (П) Индометацин (И) > Мелоксикам (М) > Кетопрофен (К) > Фенилбутазон (Ф) = Ибупрофен (Иб) > Ацетилсалициловая кислота (АСК) Анальгезирующее действие Д > И > Метамизол натрия (МН) > П > Иб > Парацетамол (Па) > К АСК Ф Жаропонижающее действие Д > П > Иб > Па > АСК = Ф Ульцерогенное действие И > АСК > Ф > П > Д > Иб
НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ (ННА): нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и анальгетики-антипиретики (АА) Синтез простагландинов (ПГ) осуществляется с участием ЦОГ (циклооксигеназы): ЦОГ-1 – «физиологическая» (цитопротекторное действие в ЖКТ и почках) и в очаге воспаления – ЦОГ-2 – «воспалительная» . ПГ – медиаторы и модуляторы воспаления, боли, лихорадки: расширяются сосуды (гиперемия), проницаемость сосудов (образуется отек), сенсибилизируются ноцицепторы к альгогенам, пирогенное действие на центр терморегуляции. Механизм действия ННА - Центральный: блокируют ЦОГ синтеза ПГ сенсибилизации ноцицепторов к альгогенам нарушение проведения болевых импульсов. - Периферический: отека сдавливания рецепторов. - Жаропонижающее: пирогенное действие ПГ на центр терморегуляции, теплоотдача.
Механизм анальгезирующего действия ННА Повреждение тканей Клеточная мембрана Фосфолипиды Арахидоновая кислота Фосфолипаза А 2 ННА Циклооксигеназа-2 Простагландины Повышение болевой чувствительности Брадикинин, гистамин и другие альгогены Повышение проницаемости и расширение сосудов Боль - стимулирующее действие Отек растяжние капсул органов - угнетающее действие ННА
Фармакологическая характеристика АА Фармакодинамика (эффекты) Показания к применению Анальгезирующий Боли, не угрожающие жизни Жаропонижающий Лихорадка Классификация АА С центральным компонентом действия Парацетамол Кеторолак Периферического действия (монопрепараты* и комбинированные) Спазмоанальгетики Метамизол натрия* Баралгетас Пенталгин Седалгин Спазмалгон Цитрамон Темпалгин
Фармакологическое «лицо» АА Препарат Анальгезирующий Жаропонижающий Противовоспалительный ++ (эталон) + + ++ - Кеторолак +++ - Темпалгин +++ + - Транквилизирующий Баралгетас +++ - - Спазмолитический Спазмалгон ++ + Спазмолитический Седалгин Пенталгин +++ + - 1 2 3 4 Цитрамон +++ + 1 аспирин 2 кофеин 3 парацетамол Метамизол натрия Парацетамол Другие особенности Малая широта ТД аспирин кофеин кодеин фенобарбитал
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) По данным ВОЗ около 20 населения планеты регулярно принимают НПВС. Механизм действия НПВС - ингибируют ЦОГ-1, ЦОГ-2 уменьшается синтез ПГ и других медиаторов воспаления. - НПВС также энергообеспечение в очаге воспаления, подкорковые болевые центры, пирогенное влияние ПГ на центр терморегуляции, теплоотдачу. - Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (АСК, диклофенак натрия, индометацин, фенилбутазон и др. ). - Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид). - Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб).
Современная циклооксигеназная концепция Повреждение клетки Фосфолипиды мембраны Фосфолипаза А 2 Арахидоновая кислота ЦОГ-1 Конститутивная (физиологическая) - ЦОГ-2 Неселективные НПВС - Индуцируемая (воспалительная) - Селективные НПВС Простагландины Желудок Почки PGE 2/PGL 2 Желудочная Почечный протекция кровоток Эндотелий Тромбоциты Места воспаления TXA 2 PGE 2 Медиаторы воспаления PGI 2 Гемостаз Физиологические эффекты Воспаление
Фармакологическая характеристика НПВС Фармакодинамика (эффекты) Показания к применению Противовоспалительный Коллагенозы (ревматизм, артриты, остеохондроз и др. ) Анальгезирующий Боли: головная, суставная, мышечная, зубная, невралгии, ушибы и др. Жаропонижающий Гипертермия Антиагрегантный Профилактика тромбозов, тромбофлебит, нарушение мозгового кровообращения, ИБС, атеросклероз Побочные эффекты Противопоказания Ульцерогенный эффект ЯБ, гастриты Аллергические реакции БА, аллергический бронхит Кровотечения
Показания к применению ненаркотических анальгетиков • • Артриты, остеохондроз Миозиты, невриты Головная, зубная боль Лихорадка (снижать нужно фебрильную температуру) • Склонность к тромбозам – ИБС, церебральная ишемия, тромбофлебит (ацетилсалициловая кислота в малых дозах)
Побочные эффекты ненаркотических анальгетиков • Кровотечения • Раздражающее и ульцерогенное действие (мало выражено у избирательных ингибиторов ЦОГ-2); антагонист – мизопростол (сайтотек) • Отеки, повышение АД • Гепатотоксичность (особено парацетамол) • Лейкопения (особенно пиразолоны) • Сонливость, психические нарушения (индометацин) • Синдром Рейе (ацетилсалициловая кислота – нельзя при респираторных вирусных заболеваниях у детей до 14 лет!)
Противопоказания к применению ненаркотических анальгетиков • Все заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью; кровотечения любой локализации • Болезни ЖКТ – гастрит, язвенная болезнь, недостаточность функции печени • Тяжелая артериальная гипертензия • Бронхиальная астма • Беременность, кормление грудью
Местные анестетики греч. an – отрицание, aesthesis - чувствительность • Средства, вызывающие временную местную потерю чувствительности – болевой и других видов • Избирательно и обратимо блокируют передачу возбуждения в нервных окончаниях и проводниках при непосредственном контакте с ними
Механизм действия МА Блокада натриевых каналов в мембранах нервных окончаний и проводников → нарушение деполяризации мембраны → препятствие проведению импульсов → снижение чувствительности вплоть до полной ее потери
Механизм действия МА До применения МА Возбуждение распространяется по нерву После применения МА Проведение возбуждения блокировано Na+ Na+ + - - - Na+ Na+ + + - - + - - - + + + - - - + + - Na+ Na+ + МА МА - + + - - - + + МА МА + + Na+ Na+
Классификация и номенклатура МА По применению • Для поверхностной анестезии кокаин, дикаин, анестезин, пиромекаин • Для инфильтрационной и проводниковой анестезии прокаин (новокаин), ультракаин, бупивакаин, тримекаин • Для всех видов анестезии, включая спинномозговую лидокаин По химическому строению • Сложные эфиры ПАБК прокаин (новокаин), анестезин, дикаин • Замещенные амиды ацетанилида лидокаин, ультракаин, бупивакаин, тримекаин
Фармакология XXI века может обеспечить контроль над всеми видами боли Сегодня на вооружении врача и провизора более 200 лекарств, способных предотвратить, ослабить, устранить боль. Нерешенные вопросы: • • Разработка идеального анальгетика: Повышение безопасности; Преодоление привыкания и пристрастия.
Спасибо за внимание
Скачать презентацию НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ кафедра фармакологии ФАРМАКОКОРРЕКТОР Ы БОЛИ
lektsia-bol.ppt