n Иммунитет от лат immunilas освобождение избавление от

n Иммунитет (от лат immunilas освобождение, избавление от чего-либо) защита организма от генетически чужеродных веществ (антигенов) экзогенного или эндогенного происхождения с целью сохранения и поддержания гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, биологической индивидуальности и видовых различий. n Различают иммунитет врожденный (неспецифический) и приобретенный (адаптивный, специфический).

Виды иммунитета Естественный (видовой) – видовая невосприимчивость организмом широкого круга патогенов, в основе которой лежат неспецифические механизмы. n n Присущ всем особям того или иного вида. Передается по наследству. Является неспецифическим. Существует без внешнего воздействия, в результате реализации генома хозяина. Приобретенный (адаптивный) – форма иммунитета, которая приобретается в процессе индивидуального развития организма. n n Индивидуален. Не передается по наследству (только способность к его формированию). Строго специфичен (только против того агента, который вызвал формирование). Приобретается в результате воздействия факторов внешней среды.

ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЕСТЕСТВЕННЫЙ ИММУНИТЕТ НЕИММУННЫЕ:

1. n Естественные барьеры: Кожа (р. Н, бактерицидные свойства) и слизистые оболочки, мерцательный эпителий бронхов, секрет сальных и потовых желез, пищеварительные ферменты, система цитохрома P 450 в печени и др. 2. Нормальная микрофлора – конкуренция с патогенными микроорганизмами, выделение бактерицидных веществ. 3. Температурная реакция. 4. Выделительная реакция (потоотделение, кашель, чихание, понос, мочеотделение). 5. Белковое и витаминное обеспечение (полноценное питание).

ИММУННЫЕ

Гуморальные факторы

n n Бета-лизины – термостабильные белки сыворотки крови, выделяются тромбоцитами. Эффективны в отношении Г+-бактерий (спорообразующих и микрококков) за счет действия на ЦПМ. Лизоцим – лизосомальный фермент, способный расщеплять муреин Г+-бактерий. Присутствует в слезной жидкости, слюне, носовом секрете, мокроте. Синтезируется нейтрофилами и макрофагами. В сыворотке крови его мало (в 150 раз меньше, чем в слезной жидкости).

Система комплемента определенный набор протеаз, называемых компонентами комплемента. Белки этой системы обозначаются латинской буквой «С» (от англ. сотрlеmеnt) и номером. Большинство компонентов комплемента являются зимогенами, т. е. неактивными проферментами, активируемыми путем протеолиза. Продукты протеолиза обозначаются дополнительными строчными буквами. Белок С 3, присутствующий в плазме крови в концентрации 1 г/л, играет в работе системы комплемента центральную роль. - Существует три пути активации комплемента – классический, альтернативный и лектиновый.

Классический путь активации Является антителозависимым, т. е. для активации комплемента по классическому пути нужен комплекс “антиген-антитело” (Ig. G или Ig. M). Эти иммуноглобулины обладают высоким сродством к субкомпоненту С 1 q белка С 1. 1. Связывание С 1 q приводит к конформационным изменениям в С 1 и к активации субкомпонентов С 1 r и С 1 s, в результате чего происходит протеолиз сывороточного белка С 4 с образованием фрагментов С 4 а и С 4 b. 2. Более крупный фрагмент С 4 b связывается с компонентом комплемента С 2, который затем под действием С 1 s распадается на С 2 а и С 2 b. Фрагмент С 2 а остается связанным с С 4 b, образуя С 4 b. С 2 а (С 3 - конвертаза классического пути). 3. Эта конвертаза катализирует протеолиз С 3 с образованием С 3 а и чрезвычайно активного фрагмента С 3 b, который участвует в формировании С 4 b. С 2 а. С 3 b (С 5 -конвертазы классического пути), конечного продукта классического пути активации комплемента. n

Альтернативный путь активации комплемента n развивается при связывании С 3 b с поверхностью микроорганизма. n не участвуют С 1, С 2, С 4 компоненты комплемента. n участвуют Р (пропердин), факторы В и Д, ионы Са+, Мg+.

1. Благодаря взаимодействию с С 3 b, фактор D катализирует расщепление фактора В на Ва и Вb. Вместе с С 3 b фактор Вb образует комплекс С 3 b. Вb альтернативную С 3 конвертазу. 2. Связывание с пропердином (Р) стабилизирует этот комплекс. 3. Стабилизированный комплекс катализирует продолжение протеолиза С 3 (амплификация за счет вновь образующихся активированных фрагментов C 3 b). 4. Комплекс C 3 b. Bb связывает новые фрагменты C 3 b, в результате чего образуется C 3 b. Bb. С 3 b – C 5 конвертаза альтернативного пути активации комплемента.

Лектиновый путь активации комплемента n роль С 1 q играет маннозосвязывающий лектин, узнающий полисахариды поверхности микроба. n роль С 1 r и C 1 s играет ассоциированная протеиназа, активирующая компоненты С 4 и С 2.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ СТАДИИ ЛИЗИСА Две С 5 конвертазы являются конечными продуктами классического, альтернативного и лектинового путей активации комплемента. В обоих путях С 3 b служит участком связывания белка С 5, который в результате протеолиза распадается на С 5 а и С 5 b. Фрагмент С 5 b способен связывать белки С 6 и С 7. Образуется комплекс С 5 b. С 6 С 7. С ним связываются компоненты комплемента С 8 и С 9, образуя С 5 b. С 6 С 7 С 8 С 9, иначе называемый мембрано-атакующим комплексом. Он проделывает поры в мембране клетки.

Биологическая активность комплемента 1. Иммунное действие Направленный лизис бактерий путем образования клеточных пор. Усиление фагоцитоза. Удаление из организма иммунных комплексов. 2. Аллергическое и воспалительное действие С 5 а, СЗа, С 4 а (анафилатоксины) вызывают дегрануляцию базофилов и тучных клеток, сокращение гладких мышц, повышенную проницаемость сосудов, хемотаксис и активацию гранулоцитов.

Интерфероны - вырабатываются клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Блокируют репликацию вируса в клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы. ИНФ-α продуцируется мононуклеарными фагоцитами ("лейкоцитарный ИФН"), n ИНФ-β – продуцирется фибробластами ("фибробластный ИФН"). Оказывают противовирусное и противоопухолевое действие. n ИФН-γ ("иммунный ИФН") продуцируется Тлимфоцитами и NK. Стимулирует активность Т- и В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов, регулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность.

Клеточные факторы естественного иммунитета (фагоциты и натуральные киллеры)

Естественные (натуральные) киллеры (ЕК) n n n крупные лимфоциты с азурофильными гранулами (большие гранулярные лимфоциты) составляют от 5 до 20 % лимфоцитов крови идентифицируются как CD 16/CD 56 –клетки вызывают лизис вирусинфицированных и раковых клеток не требуют предварительной сенсибилизации.

Роль ЕК в противоопухолевой и противовирусной защите: Один натуральный киллер может уничтожить до 40 опухолевых клеток.

Механизмы цитотоксичности ЕСТЕСТВЕННЫХ КИЛЛЕРОВ: n n Прямая цитотоксичность - выделение гранул, содержащих перфорин (белок, проделывает поры в мембране) и гранзимов (протеиназы, запускают апоптоз в клетках). Антителозависимая клеточная цитотоксичность – уничтожение клеток, предварительно покрытых антителами.

Фагоциты

Фагоцитоз (от греч. phagen - есть) – процесс захвата, умерщвления и переваривания микроорганизмов фагоцитами. Стадии: n Хемотаксис и миграция фагоцитов в очаг воспаления n Адгезия и захват объекта фагоцитом n Образование фагосомы, а затем – фаголизосомы n Умерщвление микроба (механизм внутриклеточной бактерицидности) n Переваривание компонентов микроба n Исход (завершенный или незавершенный фагоцитоз)

Фагоциты 1. Гранулоциты 2. Моноциты (макрофаги) n n Моноциты циркулируют в крови несколько часов, а затем уходят в органы, где превращаются в тканевые макрофаги (в печени – в клетки Купфера; в почках – мезангиальные клетки; в легких – альвеолярные макрофаги и др. ). Время жизни – несколько лет. Способны к антигенпрезентации. 3. Дендритные клетки. Профессиональные антигенпрезентирующие клетки, осуществляют связь между врожденным и приобретенным иммунитетом Принадлежат к миелоидному ряду Подвижны, присутствуют во всех органах К ним относятся клетки Лангерганса(кожа), интердигитальные клетки (лимфоузлы), ДК тимуса, слизистых.

Макрофаги, дендритные клетки Антигенпрезентирующие клетки

Распознавание антигена: 1. Факторы врождённого иммунитета распознают антиген в исходной, не обработанной форме ("паттерн“). 2. Лимфоциты распознают антиген только после предварительного процессинга и представления антигенпрезентирующей клеткой.

n Для распознавания фагоциты должны иметь специфические рецепторы к паттернам. Молекулы патогенов Cp. G (ДНК бактерий) ЛПС Клеточные рецепторы Toll-подобные рецепторы 9 (TLR-9) Рецепторы мусорщики, СD 14, TLR-4 Липопротеиды TLR-2 Пептидогликаны TLR-2, CD 14 Маннан Манназный рецептор

Toll- подобные рецепторы (TLR) – тип рецепторов иммунокомпетентных клеток, участвующих в процессах связывания определенных структур микроорганизмов и цитокинов. n Идентифицировано 11 членов семейства TLR. n В распознавании определенных структур TLR помогает молекула CD 14. n

Презентация антигена - процесс представления процессированного антигена в комплексе с молекулами ГКГ антигенспецифическим клонам регуляторных и эффекторных Тлимфоцитов. К АПК относятся: дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты.

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ, МНС) n n В 1950 -х гг. при изучении причин отторжения трансплантата были открыты особые структуры на поверхности клеток, названные HLA (human leucocyte antigens). Гены, кодирующие образование этих антигенов, расположены на коротком плече 6 хромосомы. Эта область названа главным комплексом гистосовместимости (ГКГ, МНС). В литературе HLA также называются молекулами ГКГ или МНС. Описаны МНС I, II и III типов.

Основная роль ГКГ Обеспечивает совместимость по антигенам HLA Играет роль в судьбе трансплантата, генетическом контроле иммунного ответа, межклеточных взаимодействиях Регулирует процессы эмбриогенеза Участвует в контроле вирусной инфекции при развитии адаптивного иммунитета

ГКГ I типа: n имеются на всех ядросодержащих клетках n состоят из трансмембранной α-цепи и β 2 -микроглобулина. n гены расположены в локусах А, В и С. n участвуют в процессах распознавания антигена лимфоцитами (представляют CD 8+-лимфоцитам “процессированный” антиген)

ГКГ II типа: n имеются только на некоторых иммунных клетках n состоят из 2 трансмембранных цепей (αи β). n гены расположены в локусах DP, DQ, DR. n участвуют в процессах распознавания антигена лимфоцитами (представляют CD 4+- лимфоцитам “процессированный” антиген)

ГКГ I типа ГКГ II типа

ГКГ III типа Гены расположены в области между генами ГКГ I и II типов n кодируют 3 компонента комплемента — С 2, С 4 и фактор B, и не связаны с молекулами I и II типов. n

Дефицит ингибитора С 1 – хронические ангионевротические отеки

Спондилоартрит – последствие воспалительных заболеваний кишечника или мочеполовой системы, сопряжен с наличием HLA-B 27

Синдром Бехчета – этиология неизвестна, сопряжен с наличием HLA-B 52

Синдром Шегрена – возникает после вирусной инфекции, страдают, в-основном, женщины. Сопряжен с HLA DR 3, DQ 1, DQ 2.

Псориаз – генетическая предрасположенность (HLA-DR 7, Cw 6, B 13)

ФАКТОРЫ НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ (ФНО) 1. 2. Имеется два вида ФНО. Относятся к воспалительным цитокинам. Рецепторы к ФНО присутствуют на большинстве типов клеток. ФНО-альфа (кахексин). Продуцируется многими клетками, включая моноциты, Т- и В-лимфоциты. Стимулирует местное воспаление, синдром септического шока, вызывает лихорадку, повреждает клетки, в том числе и опухлевые. В больших концентрациях приводит к кахексии. ФНО-бета (лимфотоксин). Секретируется Т- и Влимфоцитами. Также является медиатором воспаления, но основная функция – индукция апоптоза у клетокмишеней. 52

РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ n n n Трансформирующий ростовой фактор-β (TGF-β – transforming growth factor- β) –иммуносупрессор, подавляет иммунный ответ, когда теряется его необходимость (например при ликвидации инфекции). Основная функция – подавление роста и активности Т-лимфоцитов, макрофагов, В-лимфоцитов, нейтрофилов, ЕК. Продуцируется многими типами клеток, включая В- и Т-лимфоцитами, моноцитами. 53

КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ (КСФ) n n n Цитокины кровотворения. Стимулируют процесс образования колоний миелоидных и моноцитарных клеток в костном мозге. Продуцируются стромальными клетками кроветворных и лимфоидных органов, моноцитами, Ти В-лимфоцитами. Различают три типа КСФ, усиливающих рост, дифференцировку и активацию: ü Гранулоцитов (КСФ-Г) ü Моноцитов (КСФ-М) ü Гранулоцитов и моноцитов (КСМ-ГМ) 54

ХЕМОКИНЫ n n Являются пептидами (их более 50) и контролируют миграцию и активацию клеток иммунной системы. Привлекают в очаг воспаления лимфоциты и лейкоциты из крови. Для хемокинов на клетках имеются специальные рецепторы. Играют существенную роль при аллергии, инфекции, аутоиммунных болезнях, воспалении, опухолевом росте. 55

56

МОЛЕКУЛЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ n n n Одним из важнейших свойств клеток иммунной системы является их способность к миграции. Это свойство реализуется прямым контактом и взаимодействием клеток между собой с помощью рецепторов, получивших общее название – АДГЕЗИНЫ. Адгезины постоянно присутствуют на мембране клеток или формируются на ней в процессе иммунного ответа. Основой их реагирования является прилипание за счет сил физико-химических взаимодействий. Все адгезины играют ключевую роль в проникновении клеток иммунной системы в ткани. 57

Выделяют следующие основные группы адгезинов: Ø Некоторые представители суперсемейства иммуноглобулинов Ø Селектины Ø Интегрины Ø Муцины Ø Кадгерины Ø Хемотаксины Ø И др. 58

Суперсемейство иммуноглобулинов n n n Включает молекулы белков у которых есть хотя бы один консервативный иммуноглобулиновый домен, состоящий из 70 -100 аминокислот. Т. е. они имеют сходство с молекулой Ig. Суперсемейство включает более 70 молекул (молекулы МНС I и II классов, Т-клеточный рецептор, комплекс CD 3, корецепторы СD 4 и СD 8), Адгезинами являются молекулы ICAM-1, ICAM-2, LFA-3, VCAM-1 и др. Молекулы ICAM (intercellular adhesion molecules) широко представлены на лейкоцитах и эндотелии сосудов и эпителии. Участвуют в воспалении и миграции лейкоцитов через стенки сосудов 59

Селектины n n Рецепторы поверхности лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, взаимодействующие с муциноподобными молекулами эндотелия сосудов. Выделяют Е-селектин (на клетках эндотелия), Рселектин (на тромбоцитах), L-селектин (на лейкоцитах) Обеспечивают начальный этап миграции клеток через эпителий – «роллинг-эффект» (эффект качения). Участвуют в остановке клеток для их миграции через эндотелий сосудов. 60

Интегрины n n Обеспечивают взаимодействие клеток с межклеточным веществом, связывают цитоскелет клеток с компонентами межклеточного матрикса. Имеются на поверхности Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, нейтрофилов, компонентах внеклеточного матрикса. Представлены двумя мембранными аминокислотными цепями Обеспечивают адгезию ИКК крови к эндотелию сосудов, друг к другу, к внеклеточному матриксу и их миграцию в ткани. 61

МУЦИНЫ (муцин-подобные адрессины) n Являются высокомолекулярными гликопротеинами, содержащие во внеклеточной части многочисленные углеводные цепочки, ковалентно связанные с центральным протеином. n Основным лигандом для муцинов являются селектины. n Муцины присутствуют на мембранах клеток эндотелия сосудов и др. клетках 62

КАДГЕРИНЫ n n n Кальцийзависимые адгезивные молекулы. Внеклеточные домены этих белков связывают ионы кальция. Участвуют в структурной организации тканей, обеспечивают их целостность. На иммунокомпетентных клетках не обнаружены. 63

Хемотаксины • Группа молекул адгезии, обеспечивающая направленное движение ИКК согласно градиенту концентрации; • Участвуют в развитии клеточной фазы воспаления; • Способны связываться с элементами матрикса и рецепторами на поверхности клетки; • Вызывают активацию и изменение структуры цитоскелета клеток; 64

РОЛЬ АДГЕЗИНОВ В РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ n n n Первый этап – под влиянием цитокинов на поверхности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы селектинов, которые тормозят движение лейкоцита, приближают его к эндотелию и он начинает «катиться» по его поверхности. Второй этап – прикрепление. По мере приближения к очагу воспаления под влиянием хемокинов лейкоциты прилипают к эндотелию (распластываются). Третий этап – трансмиграция. С помощью интегринов лейкоциты проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань (воспалительный очаг). 65

СХЕМА МИГРАЦИИ КЛЕТОК эндотелий Просвет сосуда I этап III этап Очаг воспаления 66

ЦИТОКИНЫ – большая группа гликопротеинов с низкой молекулярной массой (до 15 к. Да), которые продуцируются ИКК и выполняют регуляторные и эффекторные функции. обуславливают межклеточные взаимодействия в иммунной системе; модулируют процессинг и презентацию антигена; определяют тип и интенсивность иммунного ответа, характер воспаления; регулируют биосинтез белков острой фазы воспаления и процесс кроветворения; обеспечивают взаимосвязь между иммунной, нервной и эндокринной системами.

Механизмы действия цитокинов Ø Ø Интракринный механизм — действие цитокинов внутри клетки-продуцента. Аутокринный механизм — действие секретируемого цитокина на саму секретирующую клетку Паракринный механизм — действие цитокинов на близкорасположенные клетки и ткани. Эндокринный механизм — действие цитокинов на расстоянии 68

По преобладающим свойствам различают цитокины: Регуляторы воспаления: ФНОа, ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 12; Ø Регуляторы активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов: ИЛ 4, ИЛ 13, ИЛ 2 Ø Регуляторы иммунного воспаления: ИЛ 5, ИЛ 9, ИЛ 10, ИЛ 12 Ø Факторы роста и дифференцировки: ИЛ 3, ИЛ 7, ИЛ 11 Ø 69

Группы цитокинов: Интерлейкины ( более 20). Колониестимулирующие, ростовые, дифференцировочные факторы. Интерфероны. Факторы некроза опухоли. Хемокины – стимулируют направленное движение клеток воспаления. ВАЖНО! Один и тот же цитокин может выполнять множество функций и оказывать воздействие на разные типы клеток.